Il ruolo dell'immunità nella patogenesi dell'infezione da SARS-CoV-2 e nella protezione generata dai vaccini COVID-19 in diversi gruppi di età Parte 2

3. Risposta immunitaria ai diversi tipi di vaccini nei bambini

Ad oggi, sono state sollevate preoccupazioni limitate nei confronti dei vaccini COVID-19 comunemente usati (Pfizer-BioNTech, Moderna e COVAVAX) nei bambini, tenendo conto del fatto che la risposta immunitaria nei bambini è più forte che negli adulti (vedere la Sezione 3.2) [44,63,64]. Ciò si riflette durante la vaccinazione con più dolore e gonfiore nel sito di iniezione per alcuni giorni e possibile febbre di grado da lieve a moderato.

Tutte le fasce d'età, dai neonati di un giorno fino ai 15-bambini di un anno, sono suscettibili all'infezione da COVID-19. La malattia sembra essere meno grave nei bambini che negli adulti a causa della buona competenza del sistema immunitario nei bambini. È stato riferito che il 21% dei bambini mostra evidenti manifestazioni cliniche di COVID-19 rispetto al 69% degli adulti. Inoltre, è stato riscontrato che i bambini di età inferiore ai 15 anni sono meno infettivi degli adulti poiché hanno comunemente una carica virale inferiore. I bambini hanno anche frequenti infezioni virali del tratto respiratorio, anche con altri coronavirus, e diversi tipi di vaccinazioni come il BCG possono indurre un'immunità innata allenata (vedi sotto, Sezione 4.1) [5,68]. Il BCG fornisce una protezione incrociata contro altri agenti patogeni (diversi dal Mycobacterium tuberculosis) come l'infezione da SARS-CoV-2 [68]. Il BCG ha proprietà immunomodulatorie che possono indurre la risposta immunitaria cellulare e l'attivazione di componenti del sistema immunitario innato, come monociti, macrofagi e cellule NK [5,68].

Esiste una stretta relazione tra la risposta immunitaria e l'immunità di un bambino. La risposta immunitaria si riferisce alla risposta di difesa del sistema immunitario nei bambini a infezioni, stimoli o sostanze estranee, spesso manifestate come risposte infiammatorie, produzione di anticorpi, ecc. L'immunità si riferisce alla capacità del sistema immunitario nei bambini di resistere a vari microrganismi patogeni e corpi estranei, compresa l'immunità cellulare e l'immunità umorale. La risposta immunitaria dei bambini può essere migliorata con vari mezzi come esposizioni multiple a microrganismi patogeni, vaccinazione, ecc., per migliorare l'immunità. Un sistema immunitario maturo può affrontare efficacemente vari microrganismi patogeni e prevenire l'insorgenza di malattie.

Pertanto, guidando adeguatamente i bambini a rafforzare la loro risposta immunitaria, possono migliorare la loro immunità e ridurre l'incidenza delle malattie infettive. Tuttavia, una risposta immunitaria iperattiva può anche avere effetti negativi sulla salute di un bambino. Risposte infiammatorie eccessive possono portare a danni ai tessuti e disfunzione d'organo, influenzando la crescita e lo sviluppo dei bambini. Pertanto, quando si guidano i bambini a rafforzare la loro risposta immunitaria, dovrebbe essere effettuato un controllo efficace in base alla situazione specifica e il rapporto tra risposta immunitaria e immunità dovrebbe essere ragionevolmente bilanciato. Da questo punto di vista, anche noi adulti dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità del nostro corpo.

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3.1. Risposta immunitaria ai vaccini COVID-19

I vaccini COVID-19 innescano risposte immunologiche. I vettori adenovirali basati su mRNA o i virus inattivati ​​possono produrre una risposta innata e adattativa coordinata, riducendo in modo specifico il danno causato da una vera infezione da SARS-CoV-2 [69,70].

La risposta immunitaria innata è la prima linea di difesa contro SARS-CoV-2. Gli APC, inclusi monociti, macrofagi e cellule dendritiche (DC), possono riconoscere i PAMP generati da SARS-CoV-2 tramite i loro recettori di riconoscimento del pattern (PRR), inclusi TLR3 e -7. Ciò aumenta l'attività delle vie di segnalazione intracellulare, portando alla produzione di interferoni di tipo I e III (IFN) che, a loro volta, incoraggiano le cellule immunitarie innate a produrre citochine e chemochine proinfiammatorie. Ciò causa il reclutamento e l'attivazione di neutrofili, più APC e altre cellule immunitarie innate, come le cellule natural killer (NK) [71]. In tutti i casi, l'identificazione della proteina spike stimola il sistema immunitario innato e le vie dell'interferone, dimostrando proprietà antivirali e determinando un aumento delle cellule T citolitiche e degli anticorpi contro SARS-CoV-2 [72].

Durante la vaccinazione anti-COVID-19, la risposta immunitaria adattativa viene attivata in seguito all'assorbimento virale e all'elaborazione dell'antigene da parte delle APC. Queste cellule trasmettono l'antigene virale alle cellule B, che poi si differenziano in plasmacellule che producono anticorpi. Gli anticorpi neutralizzanti (nAbs) si legano a diverse proteine ​​virali, inclusa la proteina spike (S), e ne neutralizzano l'efficacia. Altri effetti antivirali mediati da anticorpi includono citotossicità cellulare dipendente da anticorpi, fagocitosi cellulare dipendente da anticorpi e attivazione del complemento dipendente da anticorpi [71-73].

I linfociti citotossici CD8 più T (cellule killer) distruggono le cellule infettate viralmente generando granzimi e perforina ed esprimendo il ligando Fas (FasL). Tutti questi metodi migliorano la rimozione delle particelle virali mediante morte cellulare. Anche le popolazioni di cellule CD4 plus T sono coinvolte nella risposta immunitaria SARS-CoV-2. I linfociti T helper follicolari (TFH) e i linfociti Th2 CD4 plus T assistono entrambi i linfociti B nella generazione di anticorpi specifici. Inoltre, i linfociti Th1 e Th17 CD4 plus T contribuiscono alla risposta infiammatoria e all'eliminazione virale. Nell'infezione o nella vaccinazione da SARS-CoV-2, le cellule T regolatorie CD4 plus regolano il sistema immunitario attraverso la produzione di citochine antinfiammatorie e la soppressione cellulare mediata dal contatto [71].

Quando il virus omologo entra in un corpo inoculato in condizioni fisiologiche, viene neutralizzato o eliminato dagli anticorpi neutralizzanti indotti dal vaccino (Abs) e/o da particolari cellule T. I vaccini inducono prevalentemente anticorpi non neutralizzanti o bassi titoli di anticorpi neutralizzanti e/o risposte di cellule T helper di tipo 2 (cellule Th2) nel contesto del potenziamento della malattia associata al vaccino. Quando questi individui immunizzati sono esposti a virus di sierotipo omotipico o eterotipico, gli anticorpi riconoscono istantaneamente i patogeni e causano la malattia dipendente da anticorpi (Figura 2). I complessi virus-anticorpo che si legano al recettore Fc (FcR) sulle cellule, come le cellule dendritiche e i monociti, entrando successivamente nell'internalizzazione tramite un ADE, possono attivare tre vie. Dopo l'infezione iniziale, il virus può indurre una risposta immunologica maligna, con conseguente rilascio di citochine proinfiammatorie (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, e TNF-), (Figure 1 e 2) [12,69].

In secondo luogo, la creazione di complessi può attivare il complemento classico, portando ad un aumento delle reazioni infiammatorie. In terzo luogo, questo potenziamento della malattia associato al vaccino può anche comportare una risposta immunitaria influenzata da Th2- che si traduce nella formazione di determinati isotipi di anticorpi. Inoltre, le cellule Th2 secernono il chemiotattico eosinofilo, causando l'infiltrazione di eosinofili e la sintesi di citochine proinfiammatorie nei polmoni. Tutti e tre questi percorsi contribuiscono allo sviluppo del danno polmonare acuto o della sindrome da distress respiratorio acuto. Vale la pena ricordare che le cellule natural killer (NK) e i linfociti T citotossici CD8 plus sono scarsamente stimolati nelle risposte immunitarie distorte dalle cellule Th2- [74].

3.2. Sicurezza dei vaccini anti-COVID-19 dall'infanzia all'adolescenza

Per comprendere l'efficacia e la sicurezza dei diversi vaccini anti-COVID-19, i loro effetti e l'immunità protettiva prodotta sono classificati in base al tipo di vaccino [69-72].

3.2.1. Vaccini vivi attenuati

I vaccini vivi attenuati sono preparati dall'intero virus SARS-CoV-2 e hanno la capacità di stimolare il sistema immunitario inducendo i TLR. La generazione di versioni indebolite del vaccino può stimolare i TLR dell'immunità innata, come TLR3, TLR7/8 e TLR9. Questa attivazione può colmare il divario tra quest'ultimo tipo di immunità adattativa immunitaria, che coinvolge le cellule B, le cellule T helper CD4 e le cellule T citotossiche CD8 [11,69]. I vaccini intranasali anti-COVID-19 possono rappresentare un'opzione per questo scopo. L'immunità generata dalle mucose può proteggere il tratto respiratorio superiore dall'infezione da SARS-CoV-2. La Codagenix Company con il Serum Institute of India ha prodotto un virus SARSCoV-2 modificato (vivo attenuato) come vaccino intranasale (COVI-VAC) che è in fase di sperimentazione clinica (Tabella 2) [69,70].

3.2.2. Vaccini inattivati

I vaccini inattivati ​​sono semplici da produrre dall'intero virus SARS-CoV-2, esprimono epitopi antigenici dipendenti dalla conformazione e possono essere combinati con adiuvanti per aumentare la loro immunogenicità. Questi vaccini producono una risposta immunitaria meno potente rispetto all'altro tipo di vaccino e sono necessarie dosi di richiamo/aggiuntive perché non producono un'immunità di lunga durata; quindi, la reinfezione è possibile. Poiché l'intero virus viene presentato al sistema immunitario, le risposte immunitarie possono prendere di mira non solo la proteina spike ma anche altri epitopi virali. L'efficacia e la sicurezza di questi vaccini sono state dimostrate in laboratorio [50,69]. I vaccini inattivati ​​più comuni nell'uso clinico sono Sinovac (Coronavac), Sinopharm (BIBP e WIBP), Covaxin e Valneva SE (Tabella 2) [69-74].

3.2.3. Vaccini a DNA

I vaccini a DNA migliorano le risposte immunitarie umorali e cellulari e sono stabili e facilmente preparabili in grandi quantità. Un vaccino a DNA applicato di recente è ZyCoV, che ha dimostrato di produrre un'efficacia del vaccino del 66,6% [75].

3.2.4. Vaccini a RNA

Sia i vaccini di Pfizer/BioNTech che quelli di Moderna utilizzano la tecnologia mRNA per trasmettere il codice genetico del virus SARS-CoV-2 all'organismo senza alterare le cellule dell'organismo. Ciò è in contrasto con le vaccinazioni basate sul DNA, che possono provocare anomalie genomiche dell'ospite. I vaccini a base di mRNA sono un modo efficiente e sicuro per indurre robuste risposte immunitarie che possono assomigliare a una vera infezione da SARS-CoV-2. Vicino al sito di iniezione, le cellule presentanti l'antigene (macrofagi e cellule dendritiche) assorbono un vaccino a mRNA somministrato. All'interno di queste cellule, l'mRNA utilizza i ribosomi della cellula ospite per produrre la proteina spike SARS-CoV-2, che viene successivamente espressa sulla superficie della cellula, inducendo risposte immunitarie umorali e cellulari [76,77].

3.2.5. Vaccini a subunità

I vaccini a subunità non contengono componenti vivi di particelle virali. Sono sicuri con meno effetti collaterali rispetto ad altri vaccini. Nella preparazione di questi vaccini vengono utilizzate proteine ​​virali o frammenti proteici del virus SARSCoV-2, in particolare la proteina S [69,78]. Questi vaccini hanno una debole immunogenicità, sono sicuri e hanno pochi effetti collaterali. Gli adiuvanti (solfato di alluminio "allume" da solo o allume con CpG) vengono mescolati con essi per potenziare la risposta immunitaria contro di essi [69].

3.2.6. Vaccini vettoriali

I vaccini vettoriali possono infettare direttamente le cellule presentanti l'antigene (APC). Questi vaccini sono fisicamente e geneticamente stabili. Questi vaccini sono considerati vaccini vivi attenuati che possono integrarsi nel genoma dell'ospite e, pertanto, sono state sollevate preoccupazioni riguardo al possibile sviluppo del cancro [77]. Producono una solida risposta immunitaria contro il virus SARS-CoV-2 e non sono raccomandati per l'uso nei neonati o nei bambini e non sono nemmeno usati nelle persone in gravidanza o con deficienza immunitaria.

Nove tipi di vettori virali sono stati utilizzati per la preparazione di diversi vaccini, inclusi cinque vettori non replicanti e quattro vettori replicanti. Il primo gruppo, utilizzato nella preparazione dei vaccini COVID-19, comprende AZD 12232 (Oxford/AstraZeneca), GNJ-7836735 (Johnson & Johnson), Ad5-nCoV (CanSino Biologics della Cina), e Ad5 e Ad26 (vaccini Sputnik e Sputnik Light del Gamaleya Research Institute of Russia) [69,70]. Quest'ultimo gruppo comprende diversi vettori adenovirus (Adv), il virus vaccinico modificato Ankara (MVA), il vettore del virus parainfluenzale (PIV) e il lentivirus (LV). Questi vettori replicanti sono progettati mediante l'eliminazione della loro capacità di replicazione mediante rimozione del gene. Tuttavia, nessuno di questi vettori è stato applicato per la preparazione di vaccini COVID-19, poiché inducono una risposta immunitaria robusta e persistente e la generazione di particelle virali mutate [78]. La loro efficacia deriva dalla loro capacità di infettare le cellule, che consente loro di provocare risposte immunologiche significative. Tuttavia, potrebbe esserci un'immunità preesistente al vettore e solo un piccolo numero di antigeni CoV può essere esposto al sistema immunitario dell'ospite. L'integrazione nel genoma dell'ospite può causare il cancro e la riqualificazione dell'immunità al vettore è uno svantaggio [69].

3.3. Diversi meccanismi immunologici dopo la vaccinazione COVID-19

La tabella 2 riassume i diversi meccanismi della risposta immunitaria contro i diversi tipi di vaccini comuni distribuiti a livello globale. Vengono mostrati quattro meccanismi: contro mRNA, vaccini vettorizzati, vaccini inattivati, vaccini a subunità proteica e vaccini vivi attenuati. Tutti i tipi di vaccini generano meccanismi protettivi contro SARS-CoV-2, ma questi sono di grandezza ed efficacia variabili [72,73,79].

3.4. Vaccinazione dei bambini di età compresa tra 5 e 15 anni

La FDA negli Stati Uniti ha concesso l'approvazione di emergenza (EUA) per tre vaccini da utilizzare nei bambini: due vaccini a mRNA (Pfizer/BioNTech e Moderna) e un vettore, il vaccino Ad26 (Johnson & Johnson). Il 10 maggio 2021, la FDA ha approvato il vaccino Pfizer/BioNTech per l'uso negli adolescenti di età compresa tra 12 e 15 anni e il 29 ottobre 2021 è stato approvato per i bambini di età compresa tra 5 e 11 anni [2]. Per i bambini di età compresa tra 5 e 11 anni, i vaccini Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) e Moderna (mRNA 1273) vengono somministrati in due dosi, a distanza di tre settimane, a dosi inferiori (10 µg) rispetto a quelle utilizzate per i bambini più grandi (30 µg) [3,80,81]. Questo protocollo di vaccinazione protegge circa il 91% di questi bambini [3,81]. La vaccinazione in questa fascia di età potrebbe non produrre una forte risposta immunitaria e, pertanto, il CDC raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva 28 giorni dopo la seconda dose del vaccino [3,81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 anni). Questa vaccinazione è protettiva al 100% in questo gruppo di bambini. In India, anche il vaccino inattivato adiuvato Covaxin e il vaccino ZyCoV (nuovo DNA) sono stati approvati per l'uso nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni [3,75,80,81].

Inoltre, le autorità cinesi hanno approvato l'uso di due vaccini inattivati ​​(Sinovac-CoronaVac e BBIBp-CorV) per bambini di età inferiore ai tre anni [81]. I vaccini inattivati ​​sono più adatti ai bambini molto piccoli poiché il loro sistema immunitario è ancora in fase di evoluzione verso la maturità (vedi sopra). Sono in corso diversi studi sui vaccini COVID-19 per bambini di appena sei mesi di età, ma i risultati convalidati non sono ancora stati pubblicati [81].

Tra tutti i sottotipi di vaccini, i vaccini a base di mRNA sono i più efficaci, perché sono più sicuri, possono suscitare una maggiore risposta immunitaria e possono imitare l'infezione naturale [69-73,76,79]. I vaccini a mRNA hanno lo svantaggio di necessitare di particolari condizioni di conservazione e spedizione. Poiché le vaccinazioni inattive contengono l'intera cellula virale, i loro effetti collaterali sono gravi e per mantenere l'immunità è necessaria una dose di richiamo (Tabella 2) [4,69,71].

3.5. Vaccinazione per bambini di età inferiore ai cinque anni

Nei giovani, il sistema immunitario sta subendo un processo di sviluppo mentre la vaccinazione fornisce protezione, ed entrambi possono verificarsi contemporaneamente [4]. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato l'uso di emergenza dei vaccini Moderna e Pfizer/BioNTech COVID-19 per la prevenzione del COVID-19 nei bambini di età inferiore ai sei mesi il 17 giugno 2{{ 12}}22 [82]. Inoltre, il 3 agosto 2022, la Therapeutic Goods Administration of Australia (TGA) ha iniziato a valutare una richiesta di Pfizer Australia Pty Ltd. per aumentare l'uso del suo vaccino COVID-19 (COMIRNATY) a un ciclo di tre dosi per bambini di età compresa tra sei mesi e meno di cinque anni [83]. Per i bambini più piccoli verrà valutata una dose di vaccino inferiore (3 µg in 0,2 ml). Questo è rispetto a una dose di 10 µg per i bambini di 5–11-anni e di 30 µg per quelli di età pari o superiore a 12 anni (vedere sopra, Sezione 3.4). Inoltre, il 19 luglio 2022, la TGA ha concesso l'approvazione provvisoria per l'uso di una dose pediatrica del vaccino Moderna COVID-19 (SPIKEVAX) nei bambini di età compresa tra sei mesi e meno di sei anni.

I bambini sotto i cinque anni sono molto meno vulnerabili al coronavirus rispetto agli adulti, ma non sono invulnerabili alle sue gravi conseguenze. Negli Stati Uniti, più di 460 bambini di età inferiore ai cinque anni sono morti a causa del COVID-19 [2]. Questi bambini sono morti a un tasso più elevato rispetto ai bambini di età compresa tra 5 e 11 anni. Pertanto, è difficile prendere decisioni in merito alla somministrazione di vaccini COVID-19 a questo gruppo di bambini. È frustrante riferire di bambini che sono morti a causa di COVID-19 perché non erano stati vaccinati o avevano avuto complicazioni dalla vaccinazione [2,81,84].

Il rilevamento di nuove varianti con maggiore trasmissibilità e ridotta sensibilità ai vaccini e una ridotta capacità di prevenire l'infezione ha portato a concentrarsi sui gruppi vaccinati in cui la risposta immunitaria può essere compromessa [85].

La vaccinazione di questi bambini potrebbe ridurre la diffusione della malattia e aiutare a proteggere altri individui vulnerabili. Alla luce dell'emergere delle varianti delta e omicron, la protezione dell'immunità di gregge sembra avere un valore limitato. Sembra che il virus rimarrà con l'umanità e il miglior metodo pratico di protezione è la vaccinazione [85]. Attualmente il vaccino può essere raccomandato per i bambini di età inferiore ai cinque anni, sia perché ne è autorizzato l'uso, sia perché i dati disponibili mostrano livelli accettabili di sicurezza ed efficacia. È rassicurante che gli esiti gravi siano rari nei bambini, ma si verificano. Tuttavia, i dati globali disponibili mostrano che esistono rischi associati alla vaccinazione nei bambini di età compresa tra 5 e 18 anni, ma su scala molto limitata. Allo stesso modo, i dati sui bambini di età inferiore ai cinque anni seguono lo stesso schema, quindi si raccomanda che tutti i bambini siano vaccinati a meno che non vi siano controindicazioni [85,86].

3.6. Virologia di SARS-CoV-2 e immunità generata contro i componenti virali

L'estremità 30 del genoma virale codifica per le proteine ​​strutturali dell'involucro (E), della membrana (M), della punta (S) e del nucleocapside (N) di SARS-CoV-2 [87]. La proteina S promuove il legame di SARS-CoV-2 ad ACE2 sulla cellula ospite, facilitando l'ingresso virale e la patogenesi. Considerata un fattore chiave di virulenza, la proteina E svolge un ruolo nella secrezione di fattori infiammatori. La proteina N è responsabile della trascrizione dell'mRNA e della replicazione dell'RNA e produce il nucleocapside. La proteina M svolge un ruolo importante nell'assemblaggio virale. A causa del suo vasto genoma, il virus è meno dipendente dall'ospite durante la replicazione e può riprodursi indipendentemente dal genoma dell'ospite. Inoltre, il gene RNA-dipendente della RNA polimerasi (RdRp) consente al virus di riprodurre il suo genoma nel citoplasma dell'ospite. Il SARS-CoV-2 entra nella cellula per endocitosi dopo essersi legato al suo recettore, rilascia l'RNA virale nel citosol e sfrutta il meccanismo di replicazione della cellula. Nell'ultima fase, il reticolo endoplasmatico e il corpo di Golgi combinano le proteine ​​virali e il genoma dell'RNA in virioni, che vengono poi espulsi dalla cellula attraverso gli esosomi [69,87]

3.6.1. Ruolo dell'espressione del recettore ACE durante l'infezione e la vaccinazione da COVID-19

Circa l'80 percento di tutte le cellule umane che esprimono ACE2- sono cellule alveolari di tipo II, mentre il resto è distribuito tra la mucosa nasale, il tratto respiratorio superiore, l'endotelio, il cuore, i reni e le cellule intestinali [13,14,88– 90]. Per avere successo contro le infezioni virali sistemiche non respiratorie, il vaccino deve proteggere il ricevente dalla diffusione sistemica del virus inducendo la produzione di IgG. L'espressione del recettore di ingresso SARS-CoV-2 ACE2 aumenta dall'infanzia fino all'età adulta e quindi diminuisce con l'età [91]. È presente nella maggior parte dei tessuti; tuttavia, la sua espressione è massima nei pneumociti di tipo 2 [92]. Ha una funzione protettiva e la relazione esatta tra ACE2 e la gravità della malattia COVID-19 non è nota. Gli adulti con comorbilità, come ipertensione e diabete, hanno una ridotta attività di ACE2 [92]. Studi su animali hanno dimostrato che ACE2 protegge dai danni polmonari causati da SARS-CoV-2 [91]. L'affinità per ACE2 può influenzare la gravità di una malattia. Si ipotizza che, nei bambini, ACE2 abbia un'affinità ridotta per SARS-CoV-2, inibendo quindi l'ingresso virale nelle cellule ospiti [91].

3.6.2. Classi di anticorpi prodotti in risposta ai vaccini COVID-19

La variazione delle risposte immunitarie individuali all'infezione da COVID-19 dimostra che l'uso di un'unica strategia immunologica durante la progettazione di un vaccino non è adeguato per ottenere una protezione duratura per tutte le persone [93,94]. I vaccini devono riprodurre in modo rapido e affidabile risposte immunitarie specifiche che inducono la clearance virale.

Il tratto respiratorio inferiore è principalmente protetto da IgG, mentre il tratto respiratorio superiore è protetto principalmente da IgA secretorie. L'infezione naturale da virus respiratori provoca sia una risposta immunitaria sistemica che una risposta immunologica della mucosa, che sono, rispettivamente, mediate da IgG e IgA [95,96]. La vaccinazione somministrata per via intramuscolare o intradermica induce un sostanziale aumento delle IgG nel sangue ma non nelle IgA della mucosa. La vaccinazione somministrata per via intranasale può effettivamente indurre risposte anticorpali della mucosa, conferendo quindi immunità sterilizzante al tratto respiratorio superiore. Tuttavia, le risposte immunitarie sistemiche a questo tipo di vaccinazione sono spesso deboli. Attualmente, la maggior parte dei candidati al vaccino SARS-CoV-2 nell'ambito della ricerca clinica viene somministrata per via intramuscolare e si concentra sulla risposta a IgM, IgG o immunoglobuline totali nel sangue [95,96].

3.6.3. Mutazioni virali e immunizzazione infantile

Diversi nuovi ceppi di COVID-19 sono emersi in varie regioni del mondo da dicembre 2020 [97–99]. I nuovi ceppi sono più contagiosi e virulenti e possono causare un aumento della morbilità e della mortalità. Al momento, non ci sono prove che i giovani siano suscettibili alle nuove variazioni. C'è una seria preoccupazione che i cambiamenti nella glicoproteina spike possano rendere gli anticorpi indotti dal vaccino inefficaci o sub-neutralizzanti [100]. Si ritiene ancora che gli attuali vaccini COVID-19 siano efficaci contro la variante N501Y, ma la loro efficacia potrebbe essere ridotta rispetto ad altre nuove varianti preoccupanti [99,100]. È stato dimostrato che il vaccino Pfizer/BioNTech COVID-19 riduce la probabilità di infezione con la versione omicron di SARS-CoV-2 del 31% nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni e del 59% negli adolescenti di 12 anni –15 anni [101]. Inoltre, è stato riportato che il vaccino protegge gli adolescenti dall'infezione con la variante delta dell'87%. Queste varianti hanno mostrato un pattern proliferativo prima che i giovani avessero accesso ai vaccini [99-101].

Al contrario, i sieri di partecipanti di età superiore a 80 anni hanno dimostrato di avere un'efficacia di neutralizzazione inferiore contro B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta) e P.1. (Gamma) di preoccupazione (VOC) rispetto al virus wild-type e hanno maggiori probabilità di mancare di neutralizzazione contro VOC dopo la dose iniziale [102]. Indipendentemente dall'età, la neutralizzazione dei COV è evidente dopo la seconda dose. Dopo il primo trattamento, i responder più anziani (il cui sangue mostra un'azione neutralizzante) hanno una maggiore concentrazione di cellule B di memoria specifiche del picco SARS-CoV-2 rispetto ai non responder. La produzione di interferone e interleuchina-2 da parte delle cellule T specifiche per SARS-CoV-2 è ridotta negli individui più anziani ed entrambe le citochine sono prodotte principalmente dalle cellule T CD4. Di conseguenza, gli anziani sono una popolazione ad alto rischio e sono necessari ulteriori metodi per migliorare le risposte vaccinali in questa popolazione [102,103], in particolare se i COV sono diffusi.

3.7. Sicurezza dei vaccini COVID-19 per neonati e bambini

Sono state sollevate preoccupazioni sull'uso dei vaccini COVID-19 nei bambini, considerando che la risposta immunitaria nei bambini è più forte che negli adulti [101-104]. I benefici diretti per la salute della vaccinazione di bambini e adolescenti sono inferiori a quelli degli adulti perché ci sono stati meno casi gravi e decessi nel primo gruppo rispetto al secondo gruppo. Tuttavia, vale la pena menzionare il rischio di sviluppo di miocardite. Sebbene raro, questo può verificarsi dopo la seconda dose dei vaccini Pfizer/BioNTech (BNT162b2 o mRNA-1273) negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni [105-108]. Il modello della FDA prevede anche che i benefici del vaccino supereranno i suoi rischi nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni [80,107].

3.7.1. Esitazione dei genitori verso la vaccinazione dei propri figli

L'immunizzazione dei bambini contro il COVID-19 è un argomento di interesse pubblico e controverso e nei paesi in cui sono disponibili i vaccini COVID-19 sono in uso varie strategie di vaccinazione. Rispetto all'immunizzazione COVID-19 negli adulti, il vaccino mRNA BNT162b2 ha dimostrato di avere un'efficacia superiore nei bambini e negli adolescenti di 5–{15- anni [109]. Recenti studi sull'immunogenicità e la sicurezza dei vaccini a mRNA sono stati intrapresi in queste fasce di età. Gli studi hanno anche dimostrato l'immunogenicità e la sicurezza del vaccino CoronaVac inattivato nei bambini di età compresa tra 3 e 11 anni [110]. Gli studi sui primati neonati non umani che utilizzano vaccinazioni mRNA hanno rivelato risposte anticorpali e delle cellule T robuste e durature [111]. I vaccini a mRNA e COVID-19 inattivati ​​sono stati autorizzati per l'uso di emergenza nei bambini piccoli e negli adolescenti più grandi da organismi di regolamentazione in numerosi paesi e sono stati introdotti in altri sulla base di questi studi.

La decisione di proporre e somministrare vaccini COVID-19 ad adolescenti e bambini più piccoli si basa in genere su valutazioni del rapporto rischio-beneficio [112-115]. Nel soppesare la necessità della vaccinazione nei bambini, è essenziale tenere presente che la maggior parte dei bambini rimane asintomatica, il 6% è ricoverato in ospedale con il 13% di quelli ricoverati che soddisfano i criteri per malattia grave con un tasso di mortalità dell'1% e altri soffrono di sintomi prolungati (lungo COVID) e potrebbero trarre beneficio dalla vaccinazione [116]. Nel complesso, i vantaggi sono maggiori per i bambini vulnerabili che sono a rischio di sviluppare una forma grave di COVID-19, nonché per la protezione dell'intera comunità.

Sebbene i bambini non siano una popolazione ad alto rischio per la trasmissione di SARS-CoV-2, la vaccinazione ridurrebbe al minimo il rischio di infezione e malattia per i loro contatti. Se quei contatti sono suscettibili e rispondono male all'immunizzazione a causa dell'immunosoppressione, ciò sarebbe piuttosto vantaggioso. È stato proposto di richiedere ai bambini di sottoporsi al vaccino COVID-19 per ottenere un'elevata copertura vaccinale e l'immunità di gregge [117-119]. Tuttavia, dato che l'esitazione dei genitori nei confronti della vaccinazione dei bambini continua ad essere elevata in molte nazioni, la possibilità di ottenere l'immunità di gregge, in particolare per i ceppi preoccupanti, sta diventando più remota, e negli ultimi anni le ragioni per imporre la vaccinazione dei bambini sono diventate più deboli. .

Un ulteriore vantaggio dell'immunizzazione COVID-19 per i giovani è che consentirebbe di allentare i meccanismi di controllo, portando a un aumento delle interazioni sociali senza paura. [113]. Pertanto, si possono riconoscere diversi vantaggi dell'immunizzazione COVID-19 per i giovani sani, anche se meno evidenti rispetto a quelli per gli adulti. Anche se gli studi clinici hanno dimostrato la sicurezza dell'mRNA e dei vaccini COVID-19 inattivati, sono necessari ulteriori dati sulla sicurezza. È probabile che l'immunizzazione dei bambini contro COVID-19 venga promossa maggiormente nel prossimo futuro, dato il crescente riconoscimento dei benefici e della sicurezza della vaccinazione sia tra gli adulti che tra i bambini.

3.7.2. Meccanismi degli effetti avversi della vaccinazione negli adulti e nei bambini

Per chiarire la questione degli effetti avversi della vaccinazione, come possono verificarsi negli adulti, si possono discutere diversi meccanismi. Queste possibilità, sebbene rare e limitate, meritano di essere menzionate e sono anche prese in considerazione nelle valutazioni attuali e future. Questi effetti hanno una portata variabile e possono verificarsi dal primo giorno di vaccinazione a settimane o addirittura mesi dopo. Questi effetti avversi, che sono principalmente attribuiti a reazioni immunologiche, si osservano sia negli adulti che nei bambini [120].

Negli adulti, questi includono la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) proporzionale alla tempesta di citochine; ampia interazione tra proteine ​​virali S e recettori ACE2 ampiamente espressi; interazione tra proteine ​​virali S e piastrine e/o cellule endoteliali, che porta a coagulazione, sanguinamento ed effetti neurologici; sindrome da attivazione dei mastociti (MCAS); e linfoadenopatia generalizzata. Al contrario, i meccanismi più importanti per gli effetti avversi nei bambini sono comunemente classificati come iperinfiammazione, ipercoagulazione, allergico e neurologico. Questi effetti mostrano relazioni con malattie del sangue, malattie neurodegenerative e malattie autoimmuni [120].

I meccanismi associati a questi effetti negli adulti e nei bambini possono essere attribuiti alle seguenti interazioni. La proteina S utilizzata nelle vaccinazioni ha il potenziale per essere tossica e patogena per il corpo, danneggiare l'endotelio vascolare, sopprimere l'espressione del recettore ACE ed elevare i livelli di angiotensina II [121]. Ciò aumenta la disfunzione delle cellule vascolari indotta dal coronavirus [122], suscita cambiamenti funzionali nei periciti vascolari cardiaci, stimola la fosforilazione/attivazione di ERK1/2 attraverso il recettore CD147, si lega ai fosfolipidi neurali e causa la loro destabilizzazione meccanica e permeabilizzazione e attraversa il sangue-cervello barriera nei topi [123]. Sulla base della scoperta che gli anticorpi proteici anti-SARS-CoV-2 reagiscono in modo incrociato con 28 dei 55 diversi antigeni tissutali umani, è stato suggerito che le proteine ​​spike del SARS-CoV-2 possano anche indurre una reazione proinfiammatoria risposta nelle cellule endoteliali cerebrali e peggiorare l'autoimmunità in individui che hanno già malattie autoimmuni [124].

Inoltre, sia nell'immunizzazione intradermica che intranasale, lo strato di nanoparticelle lipidiche (LNP) che racchiude l'mRNA dell'inoculante è altamente infiammatorio [125]. Si ritiene che anche il polietilenglicole (PEG), un ingrediente del vaccino, sia un fattore nelle reazioni anafilattiche al vaccino Pfizer/BioNTech mRNA COVID-19 [126]. A causa dell'esposizione a prodotti comuni contenenti PEG, gli esseri umani sono suscettibili allo sviluppo di anticorpi anti-PEG, che potrebbero portare ad un aumento delle reazioni allergiche dopo la successiva vaccinazione [127]. Inoltre, le indagini sulla tiroidite subacuta post-inoculazione e sull'iperattività tiroidea post-inoculazione hanno suggerito che i componenti del guscio LNP possono portare alla sindrome autoimmune/infiammatoria causata da adiuvanti (ASIA), come dimostrato da studi sull'iperattività tiroidea post-inoculazione [128 ] e tiroidite subacuta post-inoculazione [129]. È stato dimostrato che ChaAdOx1 (il candidato vaccino adenovirus ricombinante di AstraZeneca contro SARS-CoV-2) stimola le cellule cerebrali a creare proteine ​​spike COVID-19, che possono innescare una risposta immunitaria contro le cellule cerebrali o indotta da proteine ​​spike trombosi. Questo può aiutare a spiegare gli strani casi di trombosi del seno venoso cerebrale (CVST) fatale collegata ai vaccini COVID-19 basati su vettori virali [130,131].

In conclusione, tutti i meccanismi sopra menzionati sono stati derivati ​​da studi di ricerca e i dati clinici raccolti non negano l'uso mondiale dei vaccini anti-SARS-CoV-2, poiché sono rari e di scarsa preoccupazione. I vantaggi della vaccinazione sono di gran lunga superiori agli effetti avversi su scala limitata.

4. Risposta immunitaria all'infezione da SARS-CoV-2

4.1. COVID-19-Immunità generata dai neonati agli adolescenti

La maggior parte dei bambini con COVID-19 presenta sintomi minimi o addirittura assenti, ma alcuni possono presentare sintomi gravi o prolungati (COVID lungo), nel qual caso la vaccinazione può essere utile [116]. È importante notare che i bambini di età compresa tra 10 e 14 anni sono meno suscettibili all'infezione da SARS-CoV-2 rispetto agli adulti [3,5,101-104]. Per ottenere un'elevata copertura vaccinale nell'adolescenza e rafforzare l'immunità di gregge, è stata recentemente suggerita la vaccinazione COVID-19 dei bambini, a partire dai cinque mesi di età [82,83,117-119].

La linea di difesa iniziale contro l'infezione primaria da SARS-CoV-2 nei bambini è l'immunità innata [132]. Mentre le reazioni opposte si verificano nella malattia lieve, la risposta all'interferone (IFN) è ridotta nei casi gravi con un'elevata risposta infiammatoria [133]. È stato dimostrato che i bambini con malattia COVID-19 pediatrica sia grave che lieve hanno alti livelli di citochine infiammatorie [134-137]. Questa conclusione potrebbe essere collegata al potenziale contributo dell'immunità innata addestrata precedentemente acquisita dai bambini [138,139]. Caratteristiche simili che coinvolgono l'attivazione di diverse cellule, come monociti e cellule dendritiche (DC), nonché brevi riduzioni delle concentrazioni di linfociti, monociti, DC e cellule NK, sono state osservate dopo l'insorgenza di COVID{{9} } sia nei bambini che negli adulti [138,140]. Rispetto al COVID-19 dell'adulto, l'attivazione dei neutrofili è inferiore nei casi di COVID-19 pediatrici, il che può ridurre il danno tissutale e l'infiammazione [141]. Le alte percentuali di linfociti circolanti nei giovani sani, al contrario, possono consentire loro di regolare meglio la malattia [142]. Il sistema immunitario innato svolge un ruolo importante nella regolazione precoce della replicazione di SARS-CoV-2 durante l'infezione primaria [132].

Una ridotta risposta iniziale all'interferone (IFN), seguita da un'infiammazione incontrollata e persistente, è caratteristica della malattia grave [133]. La domanda chiave è se i bambini hanno una risposta immunitaria innata più robusta, che può inibire in modo più efficace la replicazione virale, o se montano una risposta infiammatoria meno intensa che si traduce in sintomi minori e più lievi. In generale, i livelli di citochine sono più bassi nei bambini [134] e le citochine infiammatorie sono presenti a livelli più bassi nei bambini con sindrome da distress respiratorio acuto rispetto agli adulti (Tabella 3) [143].

In precedenza si diceva che i bambini con COVID-19 presentassero indicatori clinici di infiammazione non rilevabili o modesti [144-147]. Studi successivi su bambini e adulti ospedalizzati, tuttavia, hanno trovato livelli di citochine sistemiche comparabili o superiori [148]. Inoltre, sia i bambini con malattia lieve [138] che quelli con casi gravi di COVID pediatrico-19 [135–137] hanno mostrato livelli significativi di citochine infiammatorie. Inoltre, è stato dimostrato che i bambini, al contrario degli adulti, hanno una risposta immunitaria innata nasale più robusta, inclusi livelli più elevati di IFN- e IFN-. Secondo questa ricerca, i bambini possono mostrare risposte antivirali più forti nella fase iniziale a livello della mucosa [148]. La difesa dei bambini contro le malattie correlate al COVID-19-può essere aiutata da una risposta IFN forte ed efficace [149]. Questa situazione può anche essere influenzata da una potenziale funzione dell'immunità innata addestrata nella prevenzione dell'infezione da SARS-CoV-2 nei bambini causata da vaccinazioni precedenti o infezioni frequenti [139].

Le analisi delle cellule immunitarie del sangue periferico nelle prime fasi dei sintomi nei bambini e negli adulti hanno rivelato caratteristiche simili, tra cui l'attivazione di monociti e cellule dendritiche (DC) e un numero momentaneamente inferiore di linfociti, monociti, DC e cellule NK [138,140]. I neutrofili sembrano essere meno attivi nei casi giovanili di COVID-19 rispetto ai casi adulti, il che può ridurre il danno tissutale e l'infiammazione [48]. Inoltre, i bambini hanno più linfociti circolanti rispetto agli adulti, il che può aiutare nella gestione della malattia [142]. Nei bambini, queste cellule possono essere reclutate nel sito di infezione prima e in numero maggiore rispetto agli adulti. (Tabella 4).

È ormai ben noto che i bambini possono attivare una robusta risposta anticorpale neutralizzante al SARS-CoV-2 [150–153]. Rapporti iniziali di piccoli studi di coorte pediatrici hanno mostrato una minore attività di neutralizzazione del siero rispetto agli adulti [148,154], nonché una ridotta risposta anticorpale alla proteina spike [154]. Inoltre, è stato notato che, indipendentemente dalla gravità della malattia, i bambini hanno livelli più bassi di anticorpi SARS-CoV-2, con una percentuale sostanzialmente più alta di questi anticorpi che prendono di mira le proteine ​​virali non strutturali [155]. In bambini e adulti con COVID lieve-19, ulteriori indagini hanno rivelato un profilo anticorpale funzionale comparabile, tra cui fagociti e IgG che attivano il complemento [151,156]. Inoltre, rispetto agli adulti, i bambini mostrano un inizio più rapido della risposta anticorpale al dominio legante il recettore (RBD) e un'emergenza più rapida della firma trascrittomica delle cellule B del sangue periferico. Le risposte più rapide delle cellule B dei bambini al SARS-CoV-2 potrebbero aiutarli a contenere meglio il virus e a ridurre i sintomi. I livelli di anticorpi neutralizzanti e di cellule B che secernono anticorpi nei bambini mostrano una relazione inversa con la carica virale sette giorni dopo l'insorgenza dei sintomi (Figura 3) [157].

Inoltre, risposte anticorpali più prolungate e livelli di mutazioni somatiche nelle cellule B della memoria sono collegati a un recupero più rapido dal COVID sintomatico-19 negli adulti [158]. I bambini hanno livelli più bassi di IgG anti-SARS-CoV-2 sei mesi dopo l'infezione rispetto ai loro genitori infetti allo stesso tempo [159]. A seguito di un'infezione moderata o asintomatica, diversi studi su bambini e adolescenti hanno rivelato risposte anticorpali robuste e durature al SARS-CoV-2 [160]. In termini di immunità cellulo-mediata, solo un piccolo numero di articoli ha descritto livelli ridotti o comparabili di cellule T specifiche per SARS-CoV-2-nei bambini (Tabella 5) [36,63,71,148,161].

In conclusione, il grado e la gravità dell'infezione da COVID-19 in un individuo possono dipendere dallo sviluppo di una risposta IFN antivirale di tipo I subito dopo l'infezione. Negli individui con grave infezione da COVID-19, è stato anche scoperto che il numero di autoanticorpi contro l'IFN-I aumenta proporzionalmente con l'età. Pertanto, si consiglia di trattare i bambini con APS-1 che sono stati esposti a SARS-CoV-2 rimuovendo gli autoanticorpi neutralizzanti anti-IFN-I mediante plasmaferesi. Gravi problemi di COVID-19 derivano da risposte precoci di IFN-I e/o IFN-III che non riescono a limitare la replica di SARS-CoV-2. L'insorgenza della polmonite COVID-19 grave nei bambini e nei giovani è causata da alterazioni genetiche nel gene IFN di tipo I. Inoltre, le differenze tra la composizione delle cellule immunitarie tissutali di bambini e adulti e l'espressione genica antivirale di base nelle cellule epiteliali dimostrano che le risposte antivirali dei bambini sono molto più potenti.

4.2. Informazioni cliniche relative a COVID-19 nei bambini

Secondo ricerche precedenti, gli adulti, in particolare gli anziani, hanno maggiori probabilità di contrarre SARS-CoV-2. Chiunque, anche i neonati, può contrarre questa malattia [162,163]. I bambini con COVID-19 hanno in media 6,7 ​​anni (intervallo: da 1 giorno a 15 anni), secondo i rapporti [164]. L'infezione da SARS-CoV-2 è meno comune nei bambini di età compresa tra 10 e 14 anni [12]. I bambini sembrano avvertire i sintomi del COVID-19 in modo più subdolo rispetto agli adulti. Anche se il 69% degli adulti infetti ha indicazioni cliniche, solo il 21% circa dei bambini presenta sintomi evidenti [165].

I segni più comuni di un'infezione delle vie respiratorie superiori nei bambini sono febbre e tosse. La febbre può variare da bassa a grave. Disturbi respiratori, mal di gola, naso che cola o ostruito, debolezza, mialgia e mal di testa sono altri segni e sintomi clinici. Inoltre, sono stati segnalati problemi gastrointestinali, come diarrea, vomito e nausea [166-168]. A causa della minore carica virale, i bambini sono anche meno contagiosi; tuttavia, una volta raggiunta l'età di 15 anni, la loro contagiosità si avvicina a quella degli adulti.

I bambini sono meno suscettibili al COVID-19 a causa della frequenza con cui contraggono infezioni virali del tratto respiratorio e della loro possibile recente esposizione a uno degli altri principali ceppi di coronavirus. La protezione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE2) nei bambini con alti livelli di COVID-19 può causare malattie meno gravi [91,92]. Il COVID-19 grave può comparire nei bambini con condizioni croniche sottostanti, come deficit immunologici, neoplasie ematologiche o oncologiche e asma, a causa della persistenza dell'infiammazione sistemica [77,169].

La caratteristica del COVID grave-19 è l'iperreattività del sistema immunitario. Durante la risposta immunitaria iniziale alle infezioni virali, viene generato l'interferone di tipo I (IFN). L'IFN promuove la disgregazione dell'RNA intracellulare e l'eliminazione del virus, promuove la riparazione dei tessuti e avvia una risposta immunitaria adattativa prolungata. Si presume che il ritardo nel rilascio di IFN di tipo I sia la causa principale del deterioramento del controllo virale e dell'episodio di iperinfiammazione nei casi gravi di COVID-19 [170-172]. Inoltre, si può vedere che le persone con malattie gravi creano citochine in modo irregolare e incontrollato, il che aggrava i loro sintomi e la loro condizione. L'infiammazione indotta dalla tempesta di citochine che compromette la barriera vascolare polmonare e alveolare provoca ispessimento interstiziale alveolare, perdite vascolari, fibrosi polmonare e morte [170-172].

4.3. Immunopatologia COVID-19 grave nei bambini e negli adulti

4.3.1. Funzione dell'immunità innata

Negli adulti con COVID grave-19, il sistema immunitario innato è iperattivo ma inefficace e il sistema immunitario adattativo è soppresso [173]. Ciò può portare al fallimento di molti organi, a gravi danni polmonari immuno-mediati e alla produzione incontrollata di citochine proinfiammatorie (Figure 1 e 2) [173]. Elevate concentrazioni di neutrofili e monociti circolanti sono presenti nei casi adulti gravi di COVID-19. Le citochine infiammatorie vengono rilasciate dai monociti classici (CD14 plus CD16 plus ) e intermedi (CD14 plus CD16 plus ) nei casi gravi di COVID-19 [173]. Queste cellule innate attivate sono estremamente rare nei pazienti con malattia lieve o nei pazienti asintomatici. I monociti non classici (CD14-CD16 plus), che hanno proprietà antinfiammatorie e svolgono un ruolo nel mantenimento dell'integrità dell'endotelio, sono meno prevalenti nei casi adulti gravi di COVID-19 [173,174].

Le trappole extracellulari dei neutrofili (NETS), create dai neutrofili attivi, "intrappolano" cellule e batteri infetti. Questi NETS possono anche alimentare la cascata della coagulazione. Pertanto, la microangiopatia e la trombosi osservate nell'infezione da COVID-19 sono state collegate a NETS [174]. I bambini con PIMS-TS vanno incontro a morte delle cellule endoteliali e microtrombosi, specialmente nelle lesioni cutanee [175]. L'eziologia microvascolare e trombotica alla base della sindrome multisistemica infiammatoria pediatrica, che è temporalmente associata a SARS-CoV-2 e COVID adulto grave-19, può essere paragonabile.

In COVID-19, la concentrazione di cellule NK si riduce continuamente, ma questo è più evidente negli individui con malattia grave [173]. Secondo uno studio [176], i pazienti COVID-19 nelle unità di terapia intensiva (ICU) avevano meno cellule NK produttrici di perforina rispetto ai pazienti non in terapia intensiva. Nella malattia grave, le cellule NK non sono solo meno funzionali ma anche meno numerose. Tuttavia, la conta delle cellule NK è preservata nei casi pediatrici di COVID-19. Diminuzioni simili nelle cellule NK e nei monociti non classici sono state riscontrate nei bambini con PIMS-TS [177].

Dopo le tipiche infezioni e/o vaccinazioni infantili, le cellule immunitarie innate vengono riprogrammate funzionalmente, consentendo lo sviluppo di cellule di memoria simili al sistema immunitario adattativo, e questo porta a un'immunità allenata nei bambini [178-180]. Gli APC, come i DC, sono soppressi dal SARS-CoV-2, che impedisce indirettamente l'attivazione e il funzionamento delle cellule T [174]. Le DC producono interferone (IFN) I e III, che sono potenti citochine antivirali importanti nelle fasi iniziali delle infezioni virali. La soppressione dell'IFN, il meccanismo difensivo antivirale più efficace dell'ospite, consente al SARS-CoV-2 di aggirare il sistema immunitario [177].

4.3.2. Il ruolo dell'immunità adattativa

I Componenti Cellulari

La linfopenia e un elevato rapporto neutrofili-linfociti si osservano nei casi gravi di COVID-19 negli adulti, ma sono rari nei bambini [181,182]. Gli adulti hanno livelli ridotti di linfociti T CD4 plus e CD8 plus naïve e di memoria [183]. Tuttavia, mentre questi sono intatti nel COVID pediatrico-19, i livelli di linfociti nel PIMS-TS sono ridotti [177,180].

I pazienti adulti con COVID-19 hanno un numero anormalmente elevato di linfociti T CD8 più [183]. Inoltre, quelli con malattia intermedia mostrano una risposta delle cellule T specifica SARS-CoV-2- più elevata rispetto a quelli con malattia grave. Ciò dimostra come l'immunità adattativa intatta sia collegata a un migliore controllo e recupero della malattia [174,183].

Le cellule T di individui con COVID grave-19 hanno livelli più elevati di espressione di affaticamento cellulare e indicatori inibitori della morte cellulare programmata, come PD-1, LAG-3, immunoglobulina delle cellule T e dominio-mucina contenente-3 (TIM3) [174,182]. L'esaurimento delle cellule T è collegato a prestazioni inferiori degli effettori, il che implica che la risposta umorale influisce sia sugli aspetti funzionali che quantitativi dell'immunità cellulare [174,183,183].

La risposta umorale

I pazienti adulti COVID-19 sviluppano anticorpi neutralizzanti contro la glicoproteina spike (S), che sono presenti nella maggior parte dei soggetti convalescenti [174]. Questi pazienti hanno una conta plasmacellulare più elevata ma una conta complessiva delle cellule B inferiore [173]. I livelli di IgG e IgA sono brevemente aumentati negli adulti che sono asintomatici o solo lievemente malati [173]. Le persone con COVID grave-19 hanno livelli costantemente elevati di IgG e IgA. Concentrazioni più elevate di IgG e IgA, in particolare nei neutrofili che esprimono recettori Fc di superficie, possono anche mantenere l'attività cellulare innata, che può essere correlata con anticorpi neutralizzanti più forti [184,185]. Un aumento precoce dei livelli di IgM è stato notato in pazienti asintomatici, lievi e gravi [173]. È stato dimostrato che i casi pediatrici di COVID-19 presentano aumenti di IgM in fase iniziale, livelli di IgG persistenti e livelli di IgA in calo [173,174].

D'altra parte, gli immunocomplessi IgG e IgA SARS-CoV-2 attivano anche il sistema del complemento attraverso la MBL e le vie classiche come parte dell'immunità umorale. I complessi MAC (C5b-9) lisano le cellule dopo l'attivazione del complemento, promuovendo la fagocitosi e la formazione di NETS [174].

Al contrario, i bambini con PIM-TS mancano di IgM [184]. Un'ulteriore prova che PIMS-TS è una condizione clinica che si manifesta settimane dopo che l'infezione acuta è stata riscontrata in questi bambini ed è fornita dai risultati della SARS-CoV-2 PCR, che erano negativi [184]. I bambini con PIMS-TS sono più inclini all'attivazione dei monociti e all'attività iperinfiammatoria di lunga durata a causa dei loro alti livelli di IgG e della capacità di legame del recettore Fc di lunga durata [185].

4.3.3. Risposte anamnestiche a SARS-CoV-2

La progressione del COVID grave dell'adulto-19 è piuttosto graduale (vale a dire, 19 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi nei casi fatali) [186,187], a dimostrazione del fatto che il ruolo protettivo delle cellule B e T della memoria richiede giorni per svilupparsi [187 ]. Le risposte delle cellule T CD4 plus e CD8 plus di memoria specifiche del virus rimangono attive per un minimo di sei mesi, ma le risposte anticorpali specifiche del virus diminuiscono dopo tre mesi di infezione [188]. Inoltre, è stato dimostrato che le risposte delle cellule B di memoria al SARS-CoV-2 si formano tra 1,3 e 6,2 mesi dopo l'infezione, in corrispondenza della persistenza degli antigeni virali negli enterociti [189]. L'immunosenescenza può anche predisporre gli individui a una clearance virale inefficace, accelerando così il decorso del COVID-19.

Le risposte immunitarie che si formano rapidamente dopo la risoluzione dell'infezione non sono predittive della memoria a lungo termine dell'adulto [189]. Questo perché dal 28% al 50% delle persone non precedentemente esposte all'infezione da SARS-CoV-2 mostra cellule T cross-reattive che sono state probabilmente prodotte in risposta ad altri membri della famiglia dei coronavirus, come i comuni coronavirus del raffreddore HCoV -OC43, HCoV-HKU1 e HCoV-229E [190]. I bambini possono sviluppare anticorpi a protezione incrociata contro SARS-CoV-2 da coronavirus stagionali tipicamente infettivi (Figura 4) [174,178–180].

4.3.4. Tempesta di citochine

Negli adulti con COVID grave e potenzialmente letale-19, la risposta iperinfiammatoria (ossia tempesta di citochine) inizia nella seconda settimana di infezione. I pazienti possono soffrire di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza multiorgano e coagulazione intravascolare disseminata (DIC) a causa della presenza di livelli elevati di citochine proinfiammatorie circolanti [191,192]. Nell'ARDS, l'infiltrazione polmonare da parte di macrofagi e neutrofili avvia la tempesta di citochine [191,192]. Queste cellule dell'immunità innata generano potenti citochine infiammatorie, come IL-6, IL-12, IL-10 e TNF-. Altri studi hanno dimostrato livelli elevati di IL-1, IL-7, IL-8, IL-17 e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) [193,194]. I livelli elevati di IL-6, IL-10 e proteina C-reattiva (CRP) sono considerati indicatori prognostici [193,194]. Inoltre, linfopenia, ferritina elevata e livelli di D-dimero sono correlati alla gravità della malattia negli adulti con infezione da COVID-19 [192].

I profili delle citochine prodotte da bambini e adulti infetti da SARS-CoV-2 variano [177,184,190,194]. La maggior parte di essi è sostanzialmente inalterata nei casi gravi/PIMS-TS e vi sono casi moderati nei bambini rispetto ai loro livelli elevati negli adulti, nonostante la loro consistenza nei casi asintomatici (Tabella 6).

4.3.5. PIMS-TS nel COVID pediatrico grave-19

Nell'aprile 2020 sono stati identificati casi in bambini simili alla malattia di Kawasaki, un'infiammazione post-infettiva delle arterie di medio calibro, come le coronarie [196-199]. Rispetto agli anni precedenti, il verificarsi di questi casi è aumentato notevolmente. Le indagini immunologiche hanno indicato una condizione iperinfiammatoria, distinta sia dalla malattia di Kawasaki sia dalla tempesta di citochine osservata nel COVID grave e acuto-19 [200,201]. La condizione è attualmente indicata come sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini, MIS-C (e negli adulti, MIS-A dai Centri statunitensi per il controllo delle malattie (CDC) e dall'OMS, o sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica temporalmente associata a SARS-CoV{ {10}} (PIMS-TS) del Regno Unito Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH)). Si tratta di una condizione non comune che si sviluppa nei bambini e nei giovani adulti 1-2 mesi dopo un'infezione da SARS-CoV-2 ed è spesso asintomatica o paucisintomatica. Questa malattia assomiglia alla sindrome da shock tossico ed è trattata con corticosteroidi e immunoglobuline [202]. In alcuni casi vengono utilizzati immunomodulatori, come IL-1RA e anti-TNF. La sindrome è caratterizzata da autoanticorpi che prendono di mira diversi antigeni tissutali [200,203,204] in modo proteiforme [205].

Per spiegare la diffusa attivazione immunologica e la disregolazione, è stato dimostrato che una regione superantigenica nella proteina spike SARS-CoV-2 può legare, reticolare e attivare le cellule T con specifici recettori delle cellule T (TCR), risultando nella formazione delle catene [202,206-209]. Per indurre MIS-C, oltre all'infezione da SARS-CoV-2 possono essere necessari altri agenti patogeni con componenti del superantigene. Questi agenti patogeni sono probabilmente limitati a bambini e adolescenti. Questa teoria potrebbe spiegare perché il MIS-C è raro tra gli anziani. In alternativa, la risposta immunitaria iniziale suscitata da SARS-CoV-2 differisce tra bambini e adulti (vedi sopra, Sezione 1), generando quindi le condizioni necessarie per il successivo MIS-C mediato da superantigene proprio in questi individui per migliorare il sistema immunitario risposta. Ciò è ulteriormente rafforzato dal fatto che MIS-C si presenta più tardi rispetto ad altre malattie mediate da superantigeni.

Inoltre, MIS-C può richiedere lo sviluppo di una componente genetica [210], inclusa la presenza di geni HLA di classe I [209]. L'intestino, piuttosto che la mucosa delle vie aeree, è la fonte dei superantigeni nel MIS-C [211], il che fornisce un'altra spiegazione per lo sviluppo ritardato del MIS-C. Le possibili spiegazioni includono un'estesa diffusione virale nell'intestino dei bambini, potenzialmente oltre quella degli adulti, e il disturbo dell'integrità della barriera intestinale nei pazienti con MIS-C [211]. Ciò è corroborato dal fatto che la maggior parte dei bambini con MIS-C presenta sintomi intestinali e infiammazione dell'ileo terminale [212]. Nelle persone geneticamente predisposte, il virus SARS-CoV-2 può causare l'attivazione e l'infiammazione locale delle cellule T mediate da superantigeni, una perdita di integrità della barriera intestinale e il rilascio di superantigeni nel flusso sanguigno nei bambini più che negli adulti. Queste variabili possono spiegare le risposte iperinfiammatorie sistemiche osservate nei bambini e negli adolescenti con MIS-C. Due terzi dei bambini con grave malattia da COVID-19 sono affetti da PIMS-TS [212]. Quest'ultima sindrome è caratterizzata da un ampio spettro di sintomi clinici e da una gravità variabile della malattia, tra cui shock, insufficienza multiorgano, disfunzione ventricolare sinistra e anomalie dell'arteria coronaria [213]. A volte, la tempesta di citochine sottostante in PIMS-TS è indicata come sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) [184,213].

Inoltre, è stato rivelato che i bambini con PIMS-TS hanno livelli più elevati di IL-6, IFN-, TNF- e CXCL10 (ligando del "motivo CXC" delle chemochine) rispetto ai bambini con COVID acuto-19 [186 ]. Gli adulti con infezione da COVID-19 presentano abbondanti quantità di chemochine CXCL10 (nota anche come proteina 10 indotta dall'interferone gamma), CXCL8 e CCL2 (ligando delle chemochine CC, noto anche come proteina chemoattrattante dei monociti-1) [ 194]. Altri studi, tuttavia, hanno dimostrato che i livelli di IL-6, IFN- e TNF nel COVID pediatrico-19 erano stabili e invariati [181]. Analogamente ai pazienti con COVID adulto grave-19, i pazienti con PIMS-TS hanno mostrato valori elevati di CRP, ferritina e D-dimero, indicando la natura infiammatoria della malattia di base [214]. Questi risultati rivelano che le risposte immunitarie e i livelli di biomarcatori delle persone con COVID-19 grave e PIMS-TS sono sostanzialmente comparabili. Il danno d'organo causato da questi disturbi è abbastanza unico. PIMS-TS non sembra essere una conseguenza diretta dell'infezione da SARS-CoV-2, ma piuttosto una conseguenza delle alterazioni immunologiche generate da SARS-CoV-2 nell'ospite [215]. I pazienti PIMS-TS sono arrivati ​​settimane dopo il picco della prima ondata di COVID-19 e la maggior parte dei bambini presentati era SARS-CoV-2 PCR-negativa e IgG-positiva [213,214]. Al contrario, i pazienti adulti COVID-19 possono rimanere positivi alla PCR man mano che la malattia avanza.

4.4. Prospettiva di allocazione energetica su COVID-19 nei bambini

Lo sviluppo fisico è una differenza fisiologica significativa tra bambini e adulti. Gli esseri umani nascono sottosviluppati e indifesi; pertanto, vi è una forte necessità evolutiva di incoraggiare la crescita precoce [216]. Di conseguenza, l'allocazione energetica bilancia la necessità tra le risposte immunitarie e lo sviluppo, favorendo quest'ultimo fino a quando l'agente patogeno rappresenta una grave minaccia per la vita e la forma fisica del bambino [216]. La tolleranza alle malattie è un meccanismo di difesa immunitaria che viene impiegato quando la risposta immunitaria a un agente patogeno è più dannosa dell'infezione stessa [216]. È probabile che la decisione di combattere o tollerare un particolare virus sia diversa in un giovane in via di sviluppo rispetto a un adulto. Si ipotizza che gli adolescenti siano più inclini all'adozione della tolleranza alla malattia per ridurre al minimo la risposta infiammatoria sistemica quando possibile. Il fabbisogno energetico dei bambini di età compresa tra 0 e 20 anni mostra un continuo calo, con i ragazzi che richiedono un po' più di energia rispetto alle ragazze. Tra tutti i processi del sistema immunitario, la risposta infiammatoria sistemica è la più costosa e spesso causa perdita di peso nei bambini durante episodi virali caratterizzati da febbre, dolore muscolare e altri sintomi di infiammazione sistemica. Durante l'infezione da SARS-CoV-2, le maggiori incidenze di COVID-19 asintomatico si osservano nei bambini con il maggior fabbisogno energetico [217].

L'infezione da COVID-19 moderata e asintomatica nei bambini è collegata alla sieroconversione, alla generazione di anticorpi neutralizzanti e cellule T specifiche, ma non all'infiammazione sistemica o all'attivazione delle cellule T astanti. Dato che le risposte mediate dalle cellule T sono cruciali per la clearance virale, è giusto presumere che una minore attivazione delle cellule T degli astanti e una risposta infiammatoria sistemica più lieve possano aumentare la possibilità di persistenza virale. Un recente rapporto ha indicato che i bambini asintomatici infetti da SARS-CoV-2 hanno risposte adattive simili delle cellule T e/o B ma risposte inferiori alle citochine [218].

Se i bambini e gli adolescenti hanno maggiori probabilità di selezionare la tolleranza alla malattia rispetto alla resistenza alla malattia a causa dell'allocazione di energia per la crescita, questo potrebbe spiegare perché MIS-C è più diffuso nei bambini e negli adolescenti. Durante l'infanzia, i ragazzi hanno un fabbisogno energetico leggermente maggiore rispetto alle ragazze, il che, secondo l'ipotesi di allocazione energetica qui descritta, dovrebbe tradursi in una maggiore predisposizione alla tolleranza alle malattie e a malattie lievi o asintomatiche più frequenti nei ragazzi [202,210].

5. Osservazioni immunologiche conclusive

L'infezione da SARS-CoV-2 nei bambini e negli anziani si manifesta in modo diverso, a seconda principalmente della risposta immunologica. Comprendere le caratteristiche particolari del sistema immunitario di bambini e adolescenti può aiutare nella progettazione di mezzi efficaci ed efficienti per il controllo, la prevenzione e la terapia delle malattie. Potrebbe anche essere possibile comprendere meglio altre malattie che coinvolgono il sistema immunitario, nonostante i loro sintomi variabili nella fascia di età. Poiché SARS-CoV-2 è un nuovo patogeno zoonotico, non esiste un'immunità preesistente; quindi, l'intera popolazione umana è suscettibile alle infezioni e allo sviluppo della malattia COVID-19. Tutti i bambini sono suscettibili all'infezione da SARS-CoV-2, ma la stragrande maggioranza dei casi pediatrici è lieve; la grave malattia da COVID-19 è rara nei bambini rispetto agli adulti [219]. La bassa espressione del recettore ACE2 nei bambini può contribuire alla loro relativa resistenza [13,14,88-92]. Tuttavia, il sistema immunitario innato dei bambini potrebbe essere la chiave per comprendere la resistenza e la vulnerabilità del SARS-CoV-2. Inoltre, le infezioni ripetute che si verificano durante i primi anni di vita contribuiscono alla formazione di cellule T e B della memoria che inibiscono la reinfezione o lo sviluppo della malattia da agenti patogeni comunemente riscontrati [220].

Nella maggior parte dei casi di COVID-19, la carica virale raggiunge il picco entro la prima settimana dall'infezione e i pazienti generano la loro principale risposta immunitaria tra i giorni 10 e 14, seguita dalla clearance del virus, che è mediata da anticorpi ad alta affinità e cellule T. La risposta delle cellule B naïve a ogni nuova infezione o vaccino avviene attraverso la reazione del centro germinale e richiede due settimane [221]. Il sistema immunitario dei bambini è attrezzato per rispondere a qualsiasi malattia, inclusa la SARS-CoV-2, sulla base di tre fattori. In primo luogo, gli anticorpi naturali svolgono un ruolo cruciale nelle prime fasi dell'infezione [222]. Questi anticorpi sono prevalentemente dell'isotipo IgM, prodotti indipendentemente dalla precedente esposizione all'antigene, e hanno un'ampia gamma di reattività e un'affinità variabile. Possono confinare l'infezione per le due settimane necessarie per produrre anticorpi ad alta affinità e cellule B di memoria (MBC), che eliminano il virus e prevengono la reinfezione [223]. Gli MBC commutati producono anticorpi ad alta affinità [223].

In secondo luogo, i giovani possono creare rapidamente anticorpi naturali con un'ampia reattività che non sono stati ancora selezionati e modificati dalla risposta immunitaria alle infezioni ambientali prevalenti. Ciò può essere ottenuto tramite la cooperazione di MBC CD27dim e CD27bright per produrre rispettivamente anticorpi antigene-specifici o anticorpi IgM (innati) [224].

In terzo luogo, nei neonati e nei bambini, la maggior parte degli MBC sono CD27 opachi, il che li rende altamente adattivi ai nuovi antigeni. Al contrario, negli anziani, la maggior parte degli MBC è CD27bright e non è in grado di adattarsi a nuovi antigeni. La secrezione di citochine è un'altra funzione delle cellule B. Le cellule B neonatali, le cellule B attivate e i plasmablasti IgA rilasciano la potente citochina antinfiammatoria IL-10 [225]. Di conseguenza, la risposta immunologica nei bambini può avere il duplice scopo di fornire protezione e ridurre il danno tissutale immuno-mediato, in particolare nei polmoni.

Contributi dell'autore:

Concettualizzazione, ZAA; scrittura: preparazione della bozza originale, ZAA; scrittura—Abstract e Sezione 1, SMA-B.; scrittura—Sezione 2, HA; scrittura—Sezione 3, NSA-S.; scrittura—Sezione 4, AAA; scrittura—Sezione 5, AZA; riferimenti, revisione e revisione, ZAA Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:

Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato:

Non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:

Non applicabile.

Conflitto di interessi:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

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