Mirare all'infiammazione che promuove il cancro: le terapie antinfiammatorie sono diventate maggiorenni? Parte 2

Meccanismi di terapia antinfiammatoria

Soppressione delle vie oncogeniche

Targeting delle vie intrinseche delle cellule tumorali.—La segnalazione COX2-PGE2 può conferire direttamente alle cellule epiteliali tratti protumorigenici, facilitando così lo sviluppo del cancro guidato dall'infiammazione (FIG. 2). COX2 può attivare le vie AKT, mTOR e NF-κB per supportare la proliferazione delle cellule tumorali direttamente o tramite segnalazione PGE2. Coerentemente, l'aspirina e gli inibitori selettivi della COX2 hanno effetti pro-apoptotici e antiproliferativi sulle cellule tumorali con sovraespressione di COX2-145. Inoltre, la PGE2 silenzia i geni soppressori del tumore rafforzando la loro metilazione del promotore attraverso una via EP4-DNA metiltransferasi146.

Di conseguenza, il trattamento combinato con celecoxib e decitabina mitiga efficacemente lo sviluppo del tumore intestinale nei topi ApcMin/plus146. Inoltre, la sovraespressione epatica di COX2 induce lo sviluppo spontaneo di HCC nei topi riducendo l'espressione della metilcitosina diossigenasi TET1 (una DNA demetilasi), con conseguente aumento della metilazione del DNA, silenziamento epigenetico dei geni oncosoppressori e attivazione di percorsi oncogenici, che possono essere invertiti mediante trattamento con celecoxib40. Il trattamento con FANS può anche neutralizzare una risposta infiammatoria associata alla senescenza che promuove la crescita e l'invasività delle cellule intestinali carenti di p53- e quindi previene la carcinogenesi colorettale147.

La formazione e la crescita delle cellule tumorali sono in parte correlate allo squilibrio del sistema immunitario del corpo. Pertanto, migliorare l'immunità del sistema immunitario del corpo può prevenire e curare i tumori. Il metodo di trattamento mirato alle cellule tumorali consiste nell'utilizzare farmaci o vaccini mirati a determinate molecole per agire direttamente sulle cellule tumorali, inibirne la crescita e la diffusione e allo stesso tempo far sì che il sistema immunitario dell'ospite risponda e migliori la propria immunità. Pertanto, il targeting delle cellule tumorali e il miglioramento dell'immunità del corpo possono completarsi a vicenda per ottenere migliori effetti terapeutici. Allo stesso tempo, dobbiamo prestare attenzione alla nostra immunità nella nostra vita quotidiana. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità. La cenere di carne contiene una varietà di componenti biologicamente attivi, come polisaccaridi, due funghi, Huang Li, ecc. Questi componenti possono stimolare varie cellule del sistema immunitario e aumentare la loro attività immunitaria.

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Sorprendentemente, la PGE2 promuove anche la rigenerazione del colon nei modelli preclinici di colite attraverso l'attivazione feedforward del regolatore trascrizionale YAP1, che può innescare la tumorigenesi; di conseguenza, la somministrazione del FANS indometacina o di un antagonista EP4 esacerba la colite ma può prevenire la tumorigenesi del colon nei topi148.

Attraverso l'inibizione competitiva dell'HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante della velocità della via del mevalonato, le statine possono attivare le vie AMPK e p38 MAPK o sopprimere la fosforilazione di MYC per indurre l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi149-151. Allo stesso modo, la metformina migliora la sensibilità all'insulina attraverso l'attivazione indiretta dell'AMPK, che inibisce l'attività del complesso mTOR 1 (mTORC1), portando così all'arresto della crescita cellulare e determinando un ampio effetto chemiopreventivo del cancro152. La metformina può anche sopprimere l'espressione della ciclina D1 così come le risposte infiammatorie associate all'attivazione delle cellule staminali152-154.

Coerentemente con il legame tra diabete e cancro, l'iperglicemia compromette la fosforilazione e la stabilizzazione mediate da AMPK di TET2, portando alla demetilazione globale del DNA e all'inibizione della crescita del tumore nei topi; gli effetti antitumorali della metformina potrebbero anche dipendere dalla riprogrammazione di un epigenoma favorevole al cancro attraverso l'attivazione di questa via AMPK-TET2155. Allo stesso modo, è stato dimostrato che la metformina integra la segnalazione metabolica ed epigenetica tramite un asse AMPK-SETD2-EZH2, sopprimendo così le metastasi del cancro alla prostata156.

Curiosamente, la metformina compromette la crescita del tumore solo se somministrata durante i periodi di ipoglicemia indotta dal digiuno nei topi157. Meccanicamente, l'inibizione di CIP2A da parte della metformina insieme alla sovraregolazione dell'isoforma B56δ della subunità PP2A B in condizioni di glucosio basso attiva la segnalazione GSK3, che porta a livelli ridotti della proteina pro-sopravvivenza MCL1 e, in definitiva, alla morte delle cellule tumorali157 (FIG. 2) .

Targeting dei fattori estrinseci delle cellule tumorali.

I primi studi sull'HCC indotto da dietilnitrosamina nei topi hanno dimostrato che l'IL-1 rilasciato dagli epatociti necrotici agisce come un interruttore infiammatorio che supporta la proliferazione cellulare compensatoria e lo sviluppo dell'HCC, che potrebbe essere contrastato utilizzando l'antagonista dell'IL-1R anakinra158. IL-6 è uno degli orchestratori centrali dell'interfaccia infiammazione-cancro, che migliora direttamente le capacità proliferative e metastatiche delle cellule tumorali159. I modelli murini avevano rivelato il potenziale terapeutico dei farmaci che prendono di mira l'IL-6 o il suo recettore ma, in modo piuttosto deludente, tocilizumab, canakinumab e siltuximab avevano un'attività terapeutica limitata nei pazienti con cachessia tumorale109.

Un nuovo membro della famiglia IL-6, il fattore inibitorio della leucemia (LIF), è stato identificato come un fattore paracrino pro-tumorale chiave secreto dalle cellule stellate pancreatiche attivate; Il blocco LIF mediante un anticorpo monoclonale ha limitato la progressione del PDAC nei topi e ha aumentato le risposte alla chemioterapia convertendo le cellule tumorali in uno stato meno aggressivo e più sensibile ai farmaci9. Nei tumori della prostata umani e murini, IL-23 prodotto dalle MDSC può aumentare l'attività del recettore degli androgeni (AR) nelle cellule tumorali, promuovendo così un fenotipo resistente alla castrazione10. Di conseguenza, un anticorpo anti-IL-23 ha invertito la resistenza alla terapia di privazione degli androgeni in un modello murino di cancro alla prostata10.

L'attivatore del recettore della segnalazione del fattore nucleare κB (RANK) regola l'osteoclastogenesi e il riassorbimento osseo ed è stato esaminato come bersaglio terapeutico in pazienti con metastasi ossee di cancro al seno o alla prostata11. È interessante notare che le cellule T regolatorie produttrici di ligando RANK (RANKL) promuovono anche la diffusione di cellule di carcinoma mammario che esprimono RANK al polmone nei modelli murini160. Di conseguenza, la somministrazione di una proteina di fusione RANK-Fc antagonista riduce sostanzialmente le metastasi polmonari in questi modelli160. La linfopoietina stromale timica derivata da cellule mieloidi promuove la sopravvivenza delle cellule tumorali attraverso l'induzione della molecola antiapoptotica BCL-2 e un anticorpo neutralizzante contro la linfopoietina stromale timica inibisce la crescita sia dei tumori primari che delle metastasi polmonari nei topi161.

CXCR4 è un recettore per chemochine comunemente espresso da più tipi di cellule tumorali; il suo ligando, CXCL12, è un componente del TME infiammatorio e può migliorare la sopravvivenza e la migrazione delle cellule tumorali. La somministrazione sistemica dell'antagonista CXCR4 plerixafor (AMD3100) inibisce la crescita di xenotrapianti di glioblastoma e medulloblastoma intracranico nei topi riducendo l'attivazione delle vie di segnalazione ERK e AKT162. Allo stesso modo, l'inibizione di CXCR4 con motixafortide (BL-8040) limita la crescita dei neuroblastomi murini tramite i microRNA soppressori del tumore miR-15a e miR-16-1, che silenziano BCL-2 e espressione ciclina D1163. È noto che anche integrine, lectine e neureguline contribuiscono alla TME infiammatoria e potrebbero quindi rivelarsi utili bersagli terapeutici164-166 se le loro capacità oncogeniche possono essere inibite utilizzando i corrispondenti antagonisti.

La vitamina D3 dietetica e il suo analogo calcitriolo regolano più geni legandosi al recettore nucleare della vitamina D (VDR), un membro della superfamiglia del recettore steroide-tiroide-retinoide dei fattori di trascrizione attivati ​​dal ligando. Teoricamente, la vitamina D e il calcitriolo potrebbero sopprimere l'infiammazione, la proliferazione delle cellule tumorali, l'invasione e le metastasi; tali effetti antitumorali sono stati convalidati in modelli di xenotrapianto di topo ma, sfortunatamente, non sono stati dimostrati in modo coerente negli esseri umani125.

Distruzione dello stroma che sostiene il tumore

Mirare ai messaggeri infiammatori.

Alcuni fattori solubili fungono da inviati facendo la spola tra il tumore e il suo stroma, costituendo così importanti bersagli per i trattamenti antinfiammatori (FIG. 3). Nel suddetto modello di HCC indotto da dietilnitrosamina, l'eccessiva produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) da parte delle cellule stromali infiammatorie provoca danni ossidativi al DNA, morte degli epatociti e proliferazione cellulare compensatoria167. Di conseguenza, la somministrazione orale dell'antiossidante chimico butilidrossianisolo o della vitamina E diminuisce la produzione di ROS e previene l'HCC167 indotto dalla dietilnitrosammina.

Allo stesso modo, l'idrossianisolo butilato attenua la produzione di TNF e IL-1 indotta da ROS da parte delle cellule di Kupffer e può prevenire lesioni colangiocellulari pre-maligne in modelli murini di colangiocarcinoma intraepatico168. Inoltre, l'antiossidante N-acetilcisteina previene la morte delle cellule T indotta da ROS in seguito a steatosi epatica e ritarda lo sviluppo di HCC nei topi169 (FIG. 3a).

IL-17 è implicato nella patogenesi sia della steatoepatite non alcolica (NASH) che della steatoepatite alcolica, compresi i collegamenti con l'infiammazione del fegato, la fibrogenesi e la carcinogenesi. Nei topi, il targeting per IL-17 o il suo induttore a monte IL-23 ha marcatamente soppresso lo sviluppo di HCC associato alla NASH o alla steatoepatite alcolica170,171. Curiosamente, è stato scoperto che l'IL-17 derivato da cellule CD4 più T attenua l'efficacia antitumorale degli agenti chemioterapici nei topi e questo effetto potrebbe essere evitato bloccando la via dell'IL-1 IL-1R172 ( FIGURA 3b).

Il componente 3 del complemento (C3) è sovraregolato nelle cellule metastatiche leptomeningee umane e di topo e può attivare la segnalazione del recettore C3a (C3aR) nell'epitelio del plesso coroideo, che a sua volta può alterare la composizione del liquido cerebrospinale in un modo che promuove la crescita del tumore173. Di conseguenza, un antagonista C3aR è efficace nel ridurre le metastasi leptomeningee del carcinoma mammario e polmonare nei topi173 (FIG. 3c).

Il glicosaminoglicano ialuronano (HA), un componente importante della matrice extracellulare, è abbondante nel microambiente delle malattie infiammatorie croniche così come in diversi tumori maligni. In un modello murino geneticamente modificato (GEMM) di PDAC, l'HA è stato identificato come un modificatore cruciale della funzione vascolare del tumore e della deplezione enzimatica dell'HA utilizzando la ialuronidasi PH20 ricombinante umana PEGilata (PEGPH20) che ha sostanzialmente migliorato la somministrazione del farmaco e l'efficacia terapeutica con una ridotta crescita del tumore174 ( figura 3d). Sfortunatamente, tuttavia, è stato riscontrato che l'aggiunta di PEGPH20 alla chemioterapia standard aumenta la tossicità del farmaco e quindi riduce la durata del trattamento nei pazienti con questa malattia175.

Mirare alle cellule infiammatorie.

I macrofagi sono gli orchestratori dominanti dei segnali infiammatori che promuovono il cancro e un'abbondanza di TAM è associata a tumori di alto grado e una prognosi infausta176. La citochina CSF1 ha ruoli importanti nella regolazione del reclutamento e della funzione dei macrofagi attraverso la segnalazione CSF1R (FIG. 3e).

L'inibizione del CSF1R può esaurire in modo specifico i TAM e sopprimere la progressione del glioma177 e le metastasi cerebrali del cancro del polmone178 nei modelli murini. È stata osservata una maggiore espressione di CSF1 in pazienti con tumori alla prostata trattati con radioterapia o terapia di deprivazione androgenica; nei modelli murini, questa sovraregolazione di CSF1 culmina nella resistenza al trattamento acquisita, che può essere invertita attraverso l'inibizione di CSF1R179,180. In un modello diverso, l'inibizione del CSF1R non influenza la crescita o la metastasi del tumore mammario, ma piuttosto sensibilizza i tumori alla chemioterapia181. Le chemochine ei recettori delle chemochine sono stati implicati nell'infiltrazione tumorale da parte dei macrofagi. Di conseguenza, gli anticorpi che prendono di mira CCL2 o CCL5 impediscono la crescita e la diffusione del tumore in più modelli preclinici176.

In un modello murino con eccessiva attivazione del complemento, la somministrazione di un antagonista del recettore chemiotattico dell'anafilatossina C5a (C5aR) componente del complemento attenua l'infiammazione mediata dai macrofagi e la tumorigenesi182. Il recettore 109A (GPR109A) accoppiato a proteine ​​G ha effetti antinfiammatori sui macrofagi del colon e sulle cellule dendritiche (DC) ed è essenziale per l'induzione dell'espressione di IL-18 nell'epitelio del colon; gli agonisti GPR109A niacina (vitamina B3) e butirrato sopprimono efficacemente i tumori intestinali indotti da infiammazione e ApcMin/plus nei topi183.

I neutrofili spesso si accumulano sia nei tumori primari che nelle nicchie pre-metastatiche in risposta a diversi ambienti infiammatori184. Inoltre, l'anticorpo anti-Ly6G che riduce i neutrofili previene efficacemente la disseminazione delle cellule tumorali in organi distanti nei topi185 (FIG. 3e). Le molecole proinfiammatorie, come la scatola del gruppo ad alta mobilità 1 (HMGB1), IL-1, IL-17 e G-CSF, aiutano a modellare i fenotipi che promuovono il tumore dei neutrofili; pertanto, la neutralizzazione o l'inibizione di questi fattori è efficace nel ridurre le metastasi nei modelli preclinici186,187. Inoltre, l'inibizione farmacologica dell'enzima arachidonato 5-lipossigenasi che genera i leucotrieni o i segnali associati alla trappola extracellulare dei neutrofili (questi ultimi utilizzando anticorpi antiCCDC25) interferiscono con le funzioni pro-metastatiche dei neutrofili in molti contesti188-190.

I fibroblasti sono in genere la componente stromale più abbondante all'interno dei tumori solidi e queste cellule possono attivarsi durante l'infiammazione dei tessuti e la fibrogenesi. In quanto tali, i fibroblasti associati al cancro (CAF) sono integralmente coinvolti nell'infiammazione che promuove il cancro. Le terapie mirate al CAF, inclusi gli anticorpi neutralizzanti la proteina di attivazione dei fibroblasti, gli antagonisti della via CXCL12-CXCR4, l'acido tutto trans retinoico, il ligando VDR calcipotriolo e l'agente immunomodulatore e antinfiammatorio acido ursodesossicolico, hanno dimostrato attività antitumorali in modelli preclinici191,192 (FIG. 3e)

Si ipotizza che le piastrine promuovano la disseminazione delle cellule tumorali. Ad esempio, l'accumulo di piastrine e l'angiogenesi tumorale sono marcatamente inibiti utilizzando anticorpi antipiastrinici o antiIL-6, che migliorano l'efficacia terapeutica del paclitaxel in un modello murino di carcinoma ovarico193. Inoltre, la soppressione dell'attivazione e dell'aggregazione piastrinica mediante aspirina e clopidogrel può abrogare l'infiammazione e la carcinogenesi associate a HBV o NASH194,195 (FIG. 3e).

Promozione dell'immunità antitumorale

Utilizzo di farmaci antinfiammatori convenzionali.

Prove crescenti da studi preclinici indicano che i farmaci antinfiammatori convenzionali esercitano funzioni immunomodulatorie (FIG. 3f, g). In particolare, l'inibizione della COX si sinergizza con l'inibizione del PD-1 nell'eradicazione dei tumori del topo68,196. Meccanicamente, la PGE2 derivata dal tumore compromette il reclutamento cellulo-mediato natural killer delle DC convenzionali di tipo 1, culminando così nell'evasione immunitaria del tumore, che potrebbe essere invertita dal trattamento con aspirina o celecoxib68,196 (FIG. 3g). Coerentemente con le sue proprietà immunosoppressive, la PGE2 prodotta dalle cellule stellate epatiche senescenti compromette direttamente la funzione delle cellule T nei topi con HCC indotto da una dieta ricca di grassi197. Di conseguenza, un antagonista EP4 ripristina l'immunità antitumorale e attenua lo sviluppo di HCC in questo modello197. PGE2 è stato anche implicato nella polarizzazione M2 dei macrofagi198.

La metformina innesca l'attivazione dell'AMPK e di conseguenza silenzia il fattore inducibile dall'ipossia, che è un fattore di trascrizione cruciale nell'indurre l'espressione di CD39 e CD73 sulle MDSC; CD39 e CD73 mediano la produzione del fattore immunosoppressivo adenosina; pertanto, la soppressione dell'espressione di queste proteine ​​da parte della metformina ha rinvigorito l'attività antitumorale delle cellule T CD8 plus in pazienti con carcinoma ovarico199 (FIG. 3g). È interessante notare che l'attivazione di AMPK indotta da metformina può causare direttamente la fosforilazione di PD-L1, che si traduce in glicosilazione anomala, accumulo del reticolo endoplasmatico e degradazione proteica associata al reticolo endoplasmatico, manifestando così un potenziale meccanismo per l'aumento dell'attività delle cellule T e, quindi, l'efficacia dell'immunoterapia200 (FIG. .3f). Inoltre, è stata osservata una maggiore infiltrazione di cellule T CD8 plus e di altre cellule immunitarie nella TME in pazienti con ESCC trattati con metformina a basso dosaggio201.

La modulazione del metabolismo del colesterolo può anche potenziare la segnalazione del recettore delle cellule T e prevenire l'esaurimento delle cellule T. In particolare, l'interruzione dell'esterificazione del colesterolo utilizzando l'inibitore dell'acil-CoA colesterolo aciltransferasi 1 avasimibe potenzia l'effetto antitumorale dell'inibizione del PD-1 nei modelli preclinici202,203. Inoltre, gli agenti antipiastrinici convenzionali possono migliorare la terapia basata sulle cellule T nei modelli murini in cui le piastrine limitano l'immunità antitumorale mediata dalle cellule T attraverso un asse predominante delle ripetizioni della glicoproteina A (GARP) –TGF204 (FIG. 3g).

Utilizzo di agenti mirati.

Agenti antinfiammatori mirati potrebbero anche sfruttare il sistema immunitario dell'ospite per combattere il cancro e molti di questi agenti dipendono dalla manipolazione della plasticità delle cellule mieloidi (FIG. 3). L'inibizione del CSF1R esaurisce o riprogramma direttamente i TAM immunosoppressivi e di conseguenza migliora le risposte immunitarie antitumorali in molti modelli preclinici205-208. I TAM possono anche avere un ruolo importante nella terapia del cancro basata su anticorpi attraverso la fagocitosi cellulare dipendente da anticorpi. Sorprendentemente, durante la fagocitosi del DNA tumorale, i TAM impartiscono l'immunosoppressione attraverso la sovraregolazione dell'espressione di PD-L1 e indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO), che dipende dall'attivazione dell'inflammasoma e dalla produzione di IL-1; pertanto, il trattamento con un anticorpo anti-IL-1 migliora sostanzialmente l'efficacia della terapia anti-HER2 nei topi immunocompetenti portatori di cellule tumorali mammarie HER2 plus209.

In un altro modello di carcinoma mammario210, la deficienza genetica dell'espressione di IL-1 aumenta il rapporto DC intratumorale rispetto ai macrofagi e gli anticorpi anti-IL-1 sinergizzano con il trattamento anti-PD-1 nell'eliminazione del tumore. In risposta alla stimolazione infiammatoria o alla chemioattrazione, le cellule mieloidi CD11b più Gr1 più frequentemente si infiltrano nei siti tumorali ed esercitano un effetto immunosoppressivo in vari modelli murini; l'esaurimento o la segregazione farmacologica di queste cellule (tipicamente denominate MDSC) dai tumori utilizzando rispettivamente un anticorpo anti-Gr1 o un antagonista CXCR1/2, ha ripristinato l'immunità antitumorale211-214. In particolare, la sovraespressione di IL-1 ha portato alla mobilizzazione e all'attivazione delle MDSC nella fase iniziale della carcinogenesi gastrica e, pertanto, la terapia anti-IL-1 potrebbe prevenire lo sviluppo del cancro stimolando il ricambio dell'ambiente immunosoppressivo del neoplastico tessuti215 .

Sorprendentemente, gli studi che utilizzano campioni di CRC umano hanno rivelato che le DC infiammatorie possono indurre le cellule δT (δT17) che producono IL-17- in modo IL-23-dipendente216. Oltre a IL-17, queste cellule δT17 secernono anche TNF, IL-8 e GM-CSF, che possono attrarre le MDSC e sostenere la loro attività immunosoppressiva, che è reversibile con IL-23 neutralizzazione216 (FIG. 3g). Inoltre, in un GEMM di carcinoma polmonare infiammatorio, il co-blocco di IL-23 e CCL9 ha abrogato l'esclusione immunitaria indotta da MYC e la progressione del tumore217.

L'asse C5a-C5aR contribuisce agli effetti immunosoppressivi delle cellule mieloidi. Ad esempio, il C5a generato localmente nella TME può reclutare MDSC e promuovere la loro produzione di ROS e specie reattive dell'azoto, che ostacolano l'attività antitumorale delle cellule T CD8 plus. In fase preclinica, l'inibizione farmacologica o l'ablazione genetica di C5aR compromette la crescita del tumore attraverso l'aumento dell'abbondanza e della citotossicità delle cellule T CD8+218. Inoltre, l'antagonista C5aR PMX-53 migliora l'efficacia antitumorale dell'immunoterapia o della chemioterapia in vari modelli murini219,220. È in corso uno studio di fase I dell'anticorpo monoclonale C5aR1 IPH5401 in combinazione con l'anticorpo anti-PD-L1 durvalumab in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato221 (STELLAR-001; NCT03665129). Le proteine ​​del punto di controllo della fagocitosi, come il CD47, sono ulteriori nuovi bersagli per l'immunoterapia del cancro222 e potrebbero fornire maggiori opportunità per combinazioni con agenti antinfiammatori.

Oltre alle cellule mieloidi, i CAF, i linfociti B, i linfociti δT, le cellule linfoidi innate di tipo 1 (ILC1) e i linfociti T invarianti associati alla mucosa possono anche ridurre le risposte immunitarie antitumorali in determinate condizioni infiammatorie191,223-227 Tuttavia, anti- mancano strategie infiammatorie per colpire questi tipi di cellule, con la possibile eccezione dei CAF. Ad esempio, l'inibizione di CXCR4 può rendere i tumori sensibili all'immunoterapia superando il TME fibrotico e immunosoppressivo in entrambi i modelli HCC e PDAC228,229.

Il TNF può innescare direttamente la morte indotta dall'attivazione delle cellule T, mentre il TGF ostacola la funzione delle cellule immunitarie citotossiche (FIG. 3g). Quindi, bersagliare una di queste citochine utilizzando rispettivamente etanercept o alisertib, potenzia gli effetti antitumorali degli ICI108,116. Le vie oncogeniche impartiscono anche segnali infiammatori non convenzionali per sopprimere direttamente i linfociti citotossici. Ad esempio, la perdita dei soppressori tumorali APC nelle cellule tumorali intestinali o di PTEN nelle cellule di melanoma li induce a secernere la proteina 2 correlata a Dickkopf (DKK2), che impedisce l'attivazione del trasduttore di segnale e dell'attivatore della trascrizione 5 (STAT5) all'interno delle cellule immunitarie tramite legame alla proteina 5 correlata al recettore LDL (LRP5)230. Di conseguenza, un anticorpo anti-DKK2 riattiva le cellule natural killer infiltranti il ​​tumore e le cellule T CD8 plus e potenzia le risposte all'inibizione del PD-1 nei modelli murini di questi tumori230.

Mitigare gli irAE.

Gli agenti antinfiammatori svolgono anche ruoli indispensabili nell'attenuazione degli irAE. Come discusso, l'uso giudizioso di un anticorpo anti-IL-6R può attenuare la CRS indotta da cellule T CAR, che altrimenti potrebbe limitare il valore terapeutico di questa innovativa immunoterapia231. L'antagonismo IL-1R tramite anakinra o l'ingegneria delle cellule CAR T è anche in grado di annullare la mortalità correlata alla CRS nei modelli murini231. Allo stesso modo, l'uso profilattico di antagonisti del TNF può migliorare la colite immuno-correlata associata alla doppia inibizione antiCTLA4 e anti-PD-1 in un modello murino di cancro del colon108. Di importanza, queste terapie antinfiammatorie possono migliorare ulteriormente l'efficacia dell'immunoterapia e prolungare la sopravvivenza nei modelli preclinici, che sono caratteristiche desiderabili per l'uso clinico.

Pericoli protumorali degli antinfiammatori

L'aumento delle prove cliniche e precliniche supporta l'ampia attività terapeutica della metformina in un'ampia gamma di tipi di cancro. Tuttavia, è stato dimostrato che il melanoma con mutazione BRAF riesce a sfuggire allo stress di inibizione della crescita imposto dalla metformina232. La fosfatasi a doppia specificità DUSP6 regola negativamente l'attività di ERK a valle del BRAF oncogenico e l'iperattivazione di AMPK da parte della metformina determina il targeting di DUSP6 per la degradazione e quindi potenzia l'espressione guidata da ERK di VEGFA, che aggira gli effetti inibitori di metformina e AMPK su mTORC1 segnalazione; pertanto, la metformina stimola in modo controproducente l'angiogenesi e accelera la crescita tumorale232.

Gli inibitori di mTOR (il componente chinasi di mTORC1) sono stati a lungo considerati potenziali trattamenti contro il cancro. Come farmaco immunosoppressivo, tuttavia, è stato scoperto che l'inibitore mTOR rapamicina attiva il fattore pro-tumorigenico STAT3 in un modello murino di HCC steatosico. Meccanicisticamente, la perdita specifica dell'epatocita dell'attività di mTORC1 ha promosso l'epatocarcinogenesi attraverso l'iperattivazione dell'AKT a causa dell'interruzione di un ciclo di feedback negativo233. Un altro potenziale pericolo associato all'uso di metformina riguarda i conseguenti aumenti dei livelli circolanti del fattore di crescita/differenziazione 15 (GDF15), che induce perdita di peso e si correla con cachessia e scarsi esiti di sopravvivenza nei pazienti con cancro234,235.

Con il trattamento con statine per PDAC, l'interruzione della biosintesi del colesterolo può indurre l'espressione dipendente dalla proteina legante l'elemento di risposta agli steroli (SREBP) del TGF e la transizione epiteliale-mesenchimale nelle cellule tumorali236, che potrebbe promuovere la progressione della malattia. I glucocorticoidi sono generalmente usati come agenti antinfiammatori e immunosoppressori per il trattamento di eventi avversi correlati alla chemioterapia o indotti dall'immunoterapia nei pazienti con cancro in stadio avanzato. I dati multi-omici da modelli di xenotrapianto derivati ​​​​dal paziente indicano che questi agenti possono attivare la segnalazione del recettore glucocorticoide in siti metastatici distanti, che a sua volta aumenta la colonizzazione metastatica e riduce la sopravvivenza del topo attraverso la sovraregolazione del recettore transmembrana della tirosina-proteina chinasi ROR1 (REF.237) . L'intravasazione delle cellule tumorali è un processo chiave coinvolto nella disseminazione metastatica a organi distanti. Di conseguenza, è stato dimostrato che l'anticoagulante warfarin aumenta la permeabilità vascolare nei tumori mammari, che è stata accompagnata da un aumento sostanziale del numero di cellule tumorali circolanti e di metastasi polmonari238.

Agenti terapeutici specifici per le citochine o specifici per i recettori delle citochine sono stati testati in prove di concetto su molti tipi di cancro; tuttavia, i risultati paradossali sottolineano l'importanza di un'attenta applicazione clinica e di ulteriori interrogazioni sul loro meccanismo molecolare. Nonostante i benefici clinici riportati della terapia anti-IL-198, IL-1 è essenziale per l'immunosorveglianza del cancro in vari contesti (FIG. 4). In primo luogo, la morte cellulare immunogenica nei tumori consolidati è associata all'attivazione di DC con macchinari inflammasomiali intatti per secernere IL-1 , che innesca le risposte delle cellule T specifiche del tumore239. Al contrario, gli effetti antitumorali degli agenti chemioterapici vengono smorzati con la co-somministrazione di un anticorpo neutralizzante IL-1 -239.

In secondo luogo, l'asse IL-1 -STAT1-fattore regolatore dell'interferone 1 (IRF1) è fondamentale per la produzione di IL-9 e IL-21 da parte delle cellule T helper 9 (TH9), come dimostrato dalla downregulation dell'espressione di Irf1, Il9 e Il21 nelle cellule TH9 infiltranti il ​​tumore dopo il trattamento con un antagonista dell'IL-1R; questo percorso si è rivelato cruciale per le funzioni antitumorali delle cellule TH9 nei topi240. In terzo luogo, in un modello murino di CRC basato su Apc, la segnalazione IL-1R nelle cellule epiteliali e nelle cellule T ha effetti pro-tumorigenici, mentre la segnalazione IL-1R specifica per le cellule mieloidi contrasta la disbiosi che promuove il tumore e infiammazione241. In quarto luogo, nei modelli murini di carcinoma mammario, è stato dimostrato che una risposta infiammatoria mediata da IL-1 - sistemica previene la differenziazione cellulare che avvia la metastasi e la colonizzazione di tessuti distanti e l'inibizione della segnalazione di IL-1R a livello il sito del tumore primario porta alla progressione metastatica242.

In linea con questi risultati preclinici, è stato riscontrato che le pazienti con carcinoma mammario che esprimono alti livelli di IL-1 hanno esiti di sopravvivenza migliori rispetto a quelle con bassa espressione di IL-1242. Allo stesso modo, diversi effetti controintuitivi potrebbero spiegare i risultati clinici deludenti raggiunti fino ad oggi con agenti che prendono di mira CSF1R. Ad esempio, in un GEMM di glioblastoma, i macrofagi che persistono dopo l'inibizione del CSF1R producono il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1), che può guidare la recidiva del tumore attraverso l'attivazione di PI3K12. Sorprendentemente, l'inibizione di CSF1R può anche influenzare i CAF e, in particolare, fa sì che queste cellule esprimano la chemochina specifica per i granulociti CXCL1, che avvia un circuito inibitorio immunitario243.

Prove convincenti da analisi basate su singole cellule di CRC da topi indicano che l'antagonismo di CSF1R esaurisce le popolazioni di cellule mieloidi infiammatorie F4/80hi risparmiando quelle con proprietà pro-angiogeniche e immunosoppressive13. Nei modelli murini di carcinoma mammario, il trattamento con un antagonista CCL2 riduce l'abbondanza di TAM e metastasi trattenendo i monociti infiammatori nel midollo osseo, ma la cessazione di tale trattamento provoca un effetto di rimbalzo letale mediato da IL-6 e VEGF secrezione244 .

In teoria, le strategie di targeting per neutrofili potrebbero anche avere una scarsa efficacia antitumorale perché i neutrofili hanno attività immunostimolanti in determinati scenari245,246. Allo stesso modo, il sistema del complemento potrebbe migliorare le risposte cliniche a vari trattamenti contro il cancro, inclusi anticorpi monoclonali, vaccini e radioterapia, che ricordano i rischi associati alle terapie mirate al complemento221,247. L'esaurimento dei CAF potrebbe anche indurre l'evasione immunitaria, ad esempio, aumentando l'abbondanza di cellule T regolatorie nel TME di PDAC248.

Si ritiene che gli antiossidanti esercitino effetti antitumorali principalmente a causa dell'interferenza con la segnalazione redox pro-tumorigenica. Paradossalmente, in alcuni modelli preclinici, i trattamenti antiossidanti accelerano la progressione e la metastasi del tumore attraverso l'inattivazione dei soppressori tumorali o la riprogrammazione metabolica249-252, rispecchiando i risultati osservati in ambito clinico143.

Date le ampie intersezioni molecolari e la diafonia, l'adattabilità cellulare e la struttura specifica dell'organo, la terapia antinfiammatoria mirata a un singolo fattore immunomodulatore potrebbe portare all'evoluzione del tumore o al rimodellamento della TME. Insieme, i risultati paradossali discussi sopra dovrebbero richiedere particolare cautela nel tradurre le terapie antinfiammatorie in uso clinico.

Conclusioni

Ad oggi, molti farmaci e farmaci candidati sono stati utilizzati sia in fase preclinica che clinica per ridurre le condizioni infiammatorie che alimentano lo sviluppo e la progressione del cancro. Numerosi studi preclinici hanno fornito approfondimenti sui meccanismi alla base delle complesse interazioni tra cancro, infiammazione e immunità, che dovrebbero alla fine portare a terapie antitumorali più innovative che raggiungono la clinica. Considerando i progressi qui delineati, i ricercatori e gli oncologi che lavorano insieme dovrebbero essere in grado di sviluppare strategie di successo per inibire l'infiammazione correlata al cancro e di rendere tale approccio un pilastro della moderna terapia del cancro. Finora, le strategie antinfiammatorie si sono dimostrate piuttosto efficaci nella prevenzione del cancro e farmaci convenzionali come l'aspirina hanno portato a una riduzione molto maggiore della mortalità per cancro rispetto a terapie mirate nuove e molto più sofisticate. Data la nostra migliore comprensione della TME, degli strumenti di ricerca e dei modelli animali, siamo fiduciosi che, nel prossimo decennio, diverse terapie antinfiammatorie avanzeranno alla clinica e si dimostreranno efficaci nella prevenzione o nel trattamento del cancro.

I numerosi e diversi collegamenti tra cancro e infiammazione presentano tutti opportunità terapeutiche, specialmente quando il concetto di "infiammazione" viene ampliato per includere infezioni virali, batteriche e fungine. Tuttavia, rimangono numerosi ostacoli e incertezze in ogni fase della traduzione di un agente antinfiammatorio in uso clinico. In primo luogo, non è chiaro se le ridondanze infiammatorie identificate nei modelli preclinici siano mirabili e drogabili. In secondo luogo, l'eterogeneità e la plasticità della TME presentano problemi nel bersagliare una singola citochina o anche un singolo tipo di cellula. Anche gli effetti dei circuiti di feedback negativi interrotti e l'attivazione di percorsi compensativi sono difficili da prevedere. In terzo luogo, dato che i pazienti con cancro sono tipicamente assegnati a trattamenti convenzionali, esiste la necessità di identificare bersagli infiammatori più specifici responsabili della resistenza alla terapia o degli eventi avversi.

In quarto luogo, contrariamente ad altre terapie mirate, mancano biomarcatori clinicamente applicabili per la selezione di agenti antinfiammatori e la valutazione dei loro effetti antitumorali. In quinto luogo, restano da determinare gli effetti di fattori endogeni, come l'età e il microbiota del paziente, sull'entità delle risposte infiammatorie e sugli esiti dei trattamenti antinfiammatori253,254. In particolare, è stato dimostrato che la composizione del microbiota influisce sull'efficacia dell'immunoterapia, suggerendo che gli interventi microbici potrebbero potenzialmente essere sfruttati per migliorare la prevenzione o il trattamento del cancro255,256. Per necessità, la definizione di un paradigma terapeutico per i trattamenti antinfiammatori richiederebbe programmi farmaceutici ottimizzati, nonché modelli animali appropriati e progetti di sperimentazione clinica. Inoltre, analisi integrative ad alta risoluzione che utilizzano tecnologie multi-omiche, a cellula singola e/o spaziali dovrebbero fornire approfondimenti sulle risposte terapeutiche locali e sulle esatte conseguenze cellulari e molecolari dei trattamenti antinfiammatori. Infine, l'implementazione di regimi antinfiammatori personalizzati, multi-agente nell'era dell'immunoterapia è forse un'altra chiave per il trattamento del cancro.

Materiale supplementare

Fare riferimento alla versione Web su PubMed Central per materiale supplementare.

Ringraziamenti

Il lavoro degli autori è supportato da sovvenzioni del National Key Research and Development Program of China (2016YFC0905900 to BS), del State Key Program della National Natural Science Foundation (81930086 to BS; 81871970 e 81672801 to JH) e del US NIH (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 e Tower Cancer Research Grant a MK). Il lavoro di JH è anche supportato dal programma Hundred Talent della Sun Yat-sen University. Le cifre in questa revisione sono state redatte con l'assistenza del dottor Haiyan Zhang (Sun Yat-sen University Cancer Center).

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