Mirare alle modifiche post-traduzionali per migliorare le terapie combinatorie nel cancro al seno: il ruolo della fucosilazione, parte 2

3. La fucosilazione come bersaglio drogabile: dagli studi preclinici alla traduzione clinica

3.1. Inibitori specifici della fucosilazione

È stato dimostrato che il silenziamento dell'RNAi di FUT8 riduce la core-fucosilazione delle cellule tumorali e ne inibisce funzionalmente la migrazione e l'invasione in vitro [10,18], nonché la capacità di crescita del tumore in vivo [18]. Per fornire ai pazienti protocolli di trattamento fattibili, le strategie di ingegneria genetica non possono essere tradotte direttamente nelle cliniche ed è necessario un farmaco a portata di mano.

Il fucosio è un composto polisaccaridico molto speciale e la sua struttura molecolare contiene un gran numero di gruppi solfato. Il fucosio centrale è la struttura più stabile e complessa tra i fucosi. Ha molte importanti funzioni biologiche, la più importante delle quali è la sua influenza sul sistema immunitario.

Il ruolo del nucleo fucosio nel sistema immunitario si ottiene principalmente attraverso la via di segnalazione dell'interferone (IFN). L'interferone è un'importante molecola di segnale biologico, che può attivare il sistema immunitario innato e il sistema immunitario adattativo, svolgendo così effetti antivirus, antitumorali e altri. Il nucleo fucosio può migliorare le capacità antibatteriche e antivirali del sistema immunitario attraverso la via di segnalazione dell'interferone, migliorando così l'immunità umana.

Oltre a migliorare l'immunità, il nucleo fucosio può anche migliorare la resistenza del corpo attraverso altri meccanismi. Ad esempio, può abbassare la glicemia, abbassare i lipidi nel sangue e ridurre l'incidenza delle malattie cardiovascolari. Allo stesso tempo, il nucleo fucosio ha anche varie attività biologiche come l'antinfiammatorio e l'antiossidante, che possono aiutare il corpo a resistere all'invasione di varie malattie.

Nella vita quotidiana, puoi migliorare l'immunità del tuo corpo mangiando alcuni alimenti contenenti fucosio. Ad esempio, alghe, alghe, alghe, ecc. Sono tutti alimenti ricchi di fucosio, che possono aiutare il corpo a ottenere abbastanza fucosio per migliorare l'immunità.

In breve, il nucleo fucosio è una sostanza biologicamente attiva molto importante, che svolge un ruolo importante nel migliorare l'immunità umana. Dovremmo aumentare l'assunzione di fucosio da parte del corpo attraverso adeguati aggiustamenti dietetici, per aiutare il corpo a migliorare l'immunità e prevenire e curare varie malattie. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità perché Cistanche ha anche effetti antivirus e antitumorali, che possono rafforzare la capacità del sistema immunitario di combattere e migliorare l'immunità del corpo.

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Attualmente è la strategia più promettente per ridurre la fucosilazione nel cancro per sviluppare analoghi del fucosio ad azione orale che competono con il fucosio fisiologico nel Golgi e fagocitano il macchinario della fucosiltransferasi [56]. In questo contesto, il 2-fluoro-fucosio (2FF), un derivato del fucosio fluorurato permeabile alle cellule, è stato testato sia in modelli preclinici sia in pazienti umani come trattamento per una varietà di tipi di cancro dopo , somministrazione intraperitoneale (IP) o endovenosa (IV) (Tabella 1).

3.2. Uso 2FF in vari tipi di cancro

A nostra conoscenza, Okeley et al. sono stati i primi a testare il 2FF in vivo e hanno dimostrato l'efficacia di diversi composti nel migliorare l'attività ADCC degli anticorpi monoclonali (MAb) e nell'indurre la neutrofilia reversibile e hanno anche dimostrato che il farmaco aveva un effetto antitumorale diretto nei modelli di linfoma e cancro del colon-retto [58 ]. Hanno ottenuto dati sistematici sulla tollerabilità e biodisponibilità per i programmi di somministrazione orale (acqua potabile o sonda gastrica), IP e IV, aprendo la strada a studi futuri [58]. La 2FF è stata valutata nel contesto del carcinoma epatocellulare, dove l'aumento dei livelli di core-fucosilazione è già associato a esiti peggiori [11]. Come risultato della dimostrazione di una significativa inibizione della proliferazione cellulare HepG2 e della migrazione cellulare mediata dall'integrina in vitro, Zhou et al. hanno scoperto che, dopo aver inoculato cellule HepG2 pretrattate con 2FF e poi iniettate con iniezioni di farmaci intratumorali, il volume del tumore si è ridotto costantemente nei modelli di HCC sottocutaneo [11].

In linea con questi risultati, Pieri et al. ha esaminato il ruolo della core-fucosilazione nel sottogruppo mesenchimale del glioblastoma (GBM), quello associato a prognosi peggiore e resistenza alla chemioradioterapia [18]. Negli xenotrapianti ortotopici di GBM umano, il 2FF somministrato per via intratumorale tramite pompe per microinfusione ha comportato una riduzione significativa del volume del tumore e un aumento della sopravvivenza. Inoltre, il profilo glicoproteomico delle cellule GBM derivate dal paziente ha rivelato alti livelli di proteine ​​​​core-fucosilate correlate all'adesione alla matrice extracellulare e vie di segnalazione mediate dall'integrina, mediatori fondamentali dell'aggressività tumorale, che sono disattivate dal trattamento 2FF [18].

Oltre a testare il 2FF come monoterapia, anche gli approcci combinatori con immunoterapie sono apparsi promettenti. Sulla base della scoperta che la core-fucosilazione è necessaria per una corretta espressione di PD1 e l'interazione ligando-recettore, Okada et al. ha messo a punto i meccanismi regolatori post-traduzionali di PD1 per ottimizzare la risposta immunitaria antitumorale [61]. In particolare, 2FF ha attenuato l'espressione di PD1 nelle cellule T e rafforzato il loro attacco antitumorale contro il melanoma, supportando ulteriormente il suo uso in combinazione con pembrolizumab [61].

3.3. Concentrati sull'uso di 2FF nel cancro al seno

È stato dimostrato che due modelli di carcinoma mammario transgenico geneticamente distinti beneficiano dell'inibizione terapeutica della fucosilazione tramite 2FF-il TgMMTV-neu (HER2 più B luminale) e il C3(1)-Tag (simile al basale) [63]. Rispetto a quelle isolate da topi non trattati, le IgG isolate da topi trattati hanno mostrato una maggiore lisi delle cellule tumorali, suggerendo una maggiore funzione dell'ADCC e reattogenicità specifica del tumore. Inoltre, il trattamento con 2FF a due dosi diverse in un ambiente sperimentale profilattico antitumorale ha ritardato la formazione del tumore, prevenendo lo sviluppo del cancro nel 33% dei modelli TgMMTV-neu e nel 26% dei modelli C3(1)-Tag, e ha migliorato la reattogenicità degli splenociti dopo l'esposizione al tumore- lisato. Inoltre, le citochine pro-infiammatorie (come l'interleuchina-6, IL-6; IL12-p40; e il fattore stimolante le colonie di granulociti, G-CSF) erano elevate in tutto il corpo. È importante sottolineare che l'effetto antitumorale del 2FF è stato notevolmente ridotto in seguito alla deplezione delle cellule T CD4, suggerendo un ruolo attivo del sistema immunitario nella mediazione dell'attività antitumorale sull'inibizione della fucosilazione [63].

Il ruolo della fucosilazione nella modulazione dell'immunità antitumorale e nella combinazione di approcci terapeutici è stato anche caratterizzato in un modello preclinico TNBC, utilizzando principalmente cellule 4T1 [65]. In questo lavoro, Huang et al. ha confermato per la prima volta che l'eccessiva glicosilazione della proteina del punto di controllo immunosoppressivo B7-H3, presente sulle cellule tumorali e/o presentanti l'antigene, conserva un valore prognostico negativo nei pazienti con TNBC. La N-glicosilazione di B7-H3 nei motivi Asn-X-Ser/Thr (dove X è qualsiasi aminoacido eccetto la prolina) porta a una maggiore stabilizzazione ed espressione di membrana. È stato dimostrato che l'enzima chiave coinvolto in questa fase di glicosilazione è FUT8, che si correla positivamente con l'espressione dell'mRNA di B7-H3, ma non con la trascrizione e correla anche con una prognosi peggiore nei pazienti con TNBC. Come risultato del punteggio dell'espressione immunoistochimica (IHC) di FUT8 in base all'intensità della membrana e alla percentuale di cellule positive, i pazienti sono stati divisi quasi equamente in gruppi bassi e alti, indicando che l'espressione di FUT8 nei pazienti con TNBC è presumibilmente eterogenea.

Dal punto di vista funzionale, la fucosilazione del core B7-H3 ha portato a un coinvolgimento ridotto del sistema immunitario, come evidenziato da esperimenti in vitro e in vivo. Entrambi i tumori B7-H3 wild-type e B7-H3-4NQ sono cresciuti in modo simile nei topi SCID, ma il primo ha mostrato una cinetica più rapida nei topi BALB/c singenici e immunocompetenti. I tumori wild-type B7-H3 presentavano anche una ridotta infiltrazione di linfociti T, sia CTL che CD4, nonché di cellule NK. Per corroborare ulteriormente questi risultati, il trattamento dei tumori wild-type B7-H3 nei topi singenici sia con l'inibitore core-fucosilazione 2FF che con mAb anti-PDL1 ha determinato una ridotta cinetica di crescita del tumore, una riduzione del B7-H3 espressione sulle cellule tumorali e nell'aumentata infiltrazione di IFN più cellule NK così come di IFN più linfociti T CD8 o CD4 [65].

Nel complesso, questi studi forniscono la prova che la core-fucosilazione svolge un ruolo significativo nella biologia del tumore, nell'invasività, nella semina metastatica e nelle interazioni tumore-immunità. La ricerca supporta l'uso di inibitori della fucosilazione, incluso il 2FF, in varie situazioni cliniche, incluso il cancro al seno, da soli o in combinazione con terapie immunostimolanti.

3.4. Primo studio clinico basato su 2FF

I suddetti dati preclinici hanno richiesto la sperimentazione clinica di 2FF in uno studio clinico Firstin-Human, First-in-Class, di fase 1 in pazienti con tumori solidi avanzati, da solo o in combinazione con pembrolizumab (NCT02952989) [66]. Sono stati arruolati in totale 46 pazienti, la maggior parte (33/46) nel braccio in monoterapia con aumento della dose parte A. È stato dimostrato un profilo farmacocinetico proporzionale alla dose, con inibizione target della fucosilazione, con l'identificazione della dose massima tollerata (MTD) di 10 g al giorno. Secondo i criteri RECIST v1.1, 10 pazienti (36%) hanno raggiunto una malattia stabile dopo 10 cicli tra i 28 pazienti valutati per la risposta nella parte A, di cui un paziente con carcinoma mammario triplo negativo ha mostrato una riduzione della malattia del 51% e una parziale risposta (PR) basata sui criteri RECIST immuno-correlati. Mentre nausea, affaticamento e diarrea erano le tossicità più comuni (47%) nella parte A e nella parte C, gli eventi tromboembolici (gradi 2-5) sono stati rilevati nel 16% (5/32) e nel 14% (1/7) dei pazienti, nonostante la concomitante terapia anticoagulante profilattica, che ha portato alla conclusione anticipata dello studio [66]. Come risultato di questa esperienza, l'inibitore orale della fucosilazione 2FF è risultato avere una promettente attività antitumorale, che potrebbe essere sfruttata in futuro come monoterapia o in combinazione con altre terapie in clinica. Tuttavia, è necessaria una selezione più raffinata di pazienti, una profilassi farmacologica tromboembolica alternativa e/o inibitori di seconda generazione.

4. Interazione della fucosilazione con il sistema immunitario e le vie ormonali

4.1. Macrofagi

I macrofagi svolgono ruoli chiave in molteplici processi immunologici e correlati al cancro, come l'assorbimento e la presentazione dell'antigene, l'angiogenesi, la semina metastatica e la resistenza alla chemioterapia [67,68]. Modulano il microambiente integrando più segnali e la loro modulazione varia dalla polarizzazione infiammatoria, M1-, a quella immunomodulante, M2- [69].

Le cellule sinoviali dei pazienti con artrite reumatoide (AR) esprimono fucosilazione terminale ma non fucosilazione centrale e questa espressione si correla positivamente con il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF). In vitro, l'inibizione della fucosilazione terminale da parte del 2-deossi-D-galattosio (2-Dgal), bloccando gli enzimi FUT1/2, ha portato alla soppressione della differenziazione M1 e della polarizzazione da M1 a M2. In vivo, 2-D-gal ha ridotto drasticamente l'insorgenza dell'artrite indotta da collagene II [70]. I macrofagi Fut8 KO hanno anche mostrato un'espressione alterata dell'asse CD14 e del recettore Toll-like (TLR) 2 e 4 in un modello sperimentale di stimolazione del lipopolisaccaride (LPS). Di conseguenza, i topi trapiantati con midollo osseo ematopoietico Fut8 KO hanno mostrato una maggiore resistenza all'infiammazione [71]. Inoltre, i macrofagi rappresentano una delle più grandi popolazioni di leucociti in vari microambienti tumorali e sono stati descritti per mostrare modelli di glicosilazione insoliti, che a loro volta sono stati proposti come potenziali bersagli terapeutici [72-75].

4.2. Linfociti T e B

La glicosilazione è un modulatore riconosciuto delle funzioni dei linfociti, dall'autoimmunità all'attivazione cellulare e all'omeostasi [76]. La O-fucosilazione regola lo sviluppo delle cellule T e la specifica del destino linfoide/mieloide nei progenitori ematopoietici attraverso la segnalazione di Notch [77]. I topi Fx KO mostrano un'espansione della mielopoiesi e una contrazione della linfopoiesi [78]. La O-fucosilazione di Notch1/2 da parte della proteina O-fucosiltransferasi 1 (PO-FUT1) promuove lo sviluppo delle cellule B e dei timociti mentre inverte il burst mieloproliferativo nei topi knockout Pofut1 [79].

Inoltre, la fucosilazione ex vivo dei linfociti T citotossici (CTL), pur non influenzando la specificità del bersaglio, ha dimostrato di migliorare l'homing e l'uccisione delle cellule tumorali [80]. È interessante notare che, mentre è stato proposto che l'ampia inibizione della fucosilazione tramite 2-FluoroFucose (2FF) abbia un impatto positivo sull'impegno e sulla regolazione del recettore delle cellule T (TCR) [81], la core-fucosilazione della catena pesante del recettore delle cellule B (BCR) è necessario per il corretto sviluppo delle cellule B e la transizione dallo stadio pro-B. Inoltre, i topi Fut8 KO mostrano una ridotta produzione di immunoglobuline (Ig) (IgG, IgA, IgM) [82,83]. Inoltre, la produzione di IgG è migliorata dopo il riconoscimento del fucosio da parte del DC-SIGN sulle cellule dendritiche (DC), facilitando la differenziazione delle cellule T follicular helper (TFH) [84]

Infine, la core-fucosilazione influenza i co-recettori immunologicamente rilevanti, influenzando così il ciclo immunitario del cancro. Il recettore della morte programmata 1 (PD-1) è effettivamente regolato da modificazioni post-traduzionali, come la core-fucosilazione, e il suo blocco in un modello preclinico di melanoma che utilizza 2FF ha dimostrato di migliorare la cellula T- guidato l'immunità antitumorale riducendo l'espressione della membrana PD -1 [61].

4.3. Anticorpi

Anche se gli anticorpi presentano strutture altamente conservate, con catene pesanti e leggere variabili che conferiscono specificità, è stato dimostrato che le modifiche post-traduzionali hanno un impatto significativo sulle loro funzioni effettrici, con la fucosilazione che è la più studiata [85-87]. I glicani Fc afucosilati mostrano un'elevata affinità per i glicani FcgRIIIa, aumentando la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) [88,89], e questa proprietà è già sfruttata nell'ingegneria farmaceutica, come con Amivantamab, un anticorpo bispecifico [90,91]. In vivo, l'esposizione a 2FF è stata collegata alla produzione di IgG fucosilata e ha mostrato un effetto antitumorale sia nei modelli singenici che xenotrapianti [58]. Individui di diverse regioni geografiche hanno diversi profili di glicosilazione delle Ig [92]; al contrario, i vaccini a vettore virale possono produrre profili di glicosilazione di IgG antigene-specifici simili che sono influenzati da stimoli infiammatori dopo il priming delle cellule B [93].

Ci sono anche prove che indicano che la fucosilazione delle Ig svolge un ruolo nelle malattie infettive, con livelli ridotti riscontrati nei controllori d'élite dell'HIV [94] e un legame tra la dengue e la gravità del COVID-19 [95,96]. È interessante notare che le Ig anti-SARS-CoV2 fucosilate hanno aumentato l'infiammazione attivando i macrofagi e prodotto condizioni protrombotiche [97,98].

4.4. Percorsi ormonali

Sia gli uomini che le donne hanno dimostrato che gli estrogeni regolano la composizione glicomica delle IgG. Infatti, le donne in post-menopausa mostrano un aumento dei glicoformi IgG pro-infiammatori privi di galattosio terminale. Tali IgG galattosilate mostrano una migliore fissazione del complemento tramite percorsi di lectina e ADCC. È interessante notare che anche l'aromatizzazione del testosterone ha dimostrato di causare tali eventi correlati all'estradiolo negli uomini [99].

Inoltre, è stato scoperto che la perimenopausa è associata a una diminuzione dei glicani galattosilati e ad un aumento della fucosilazione del nucleo di IgG studiando i cambiamenti del glicome di IgG. Oltre a promuovere l'infiammazione di basso grado a causa di una perdita di galattosilazione, l'aumento della fucosilazione del nucleo è stato anche collegato a effettori Ig meno efficienti [100].

Nel complesso, questi dati mostrano la vasta interazione tra i sistemi immunitario/ormonale e la fucosilazione proteica, evidenziando un ruolo rilevante di tali modifiche post-traduzionali sui processi fisiologici rilevanti in condizioni sane e malate e suggerendo possibili nuovi biomarcatori da studiare nonché vulnerabilità terapeutiche da affrontare.

5. Discussione

I tumori solidi utilizzano molteplici meccanismi complessi per facilitare la crescita cellulare, adattarsi ad ambienti ostili, eludere il riconoscimento immunitario e sviluppare resistenza a vari approcci terapeutici. Molte di queste caratteristiche sono condivise tra diversi tumori maligni e sono state caratterizzate a fondo, portando infine all'identificazione di nuovi approcci terapeutici su misura [101]. I tumori solidi spesso sviluppano un microambiente tumorale ipossico, in gran parte immunosoppressivo (TME), che alla fine rappresenta un ostacolo insormontabile alle terapie antitumorali, comprese le terapie cellulari [102,103]. Inoltre, è stato dimostrato che i tumori maligni dirottano le modificazioni post-traduzionali, come la glicosilazione e la fucosilazione, per bloccare le comunicazioni cellula-cellula [104,105].

C'è un numero crescente di prove che la fucosilazione svolge un ruolo nella regolazione del sistema immunitario e ormonale in condizioni fisiologiche, ma rimangono molte domande, soprattutto quando si tratta di ampi studi prospettici sulla popolazione. Inoltre, la fucosilazione è stata anche identificata in modo convincente come una caratteristica correlata al cancro che consente l'invasività del tumore, l'aggressività, l'angiogenesi e l'evasione immunitaria in diverse neoplasie solide [6]. Campioni clinici di pazienti con carcinoma mammario hanno anche rivelato PTM core-fucosio esagerati in seguito alla progressione della malattia e alla diffusione metastatica. Inoltre, l'inibizione farmacologica della fucosilazione in diversi modelli preclinici di carcinoma mammario ha mostrato una significativa attività antitumorale, anche legata alle risposte immunitarie [10,18,56,58]. In linea con questo, è stato anche documentato il sinergismo tra l'inibitore della fucosilazione 2FF con i bloccanti del checkpoint immunitario anti-PD1, istruendo per ipotetiche strategie di trattamento combinatorio [61].

Ad oggi, le proteine ​​​​fucosilate sono state in gran parte inesplorate come biomarcatore prognostico o predittivo. Mentre nei pazienti con carcinoma epatocellulare, è stato dimostrato che il livello di alfa-fetoproteina fucosilata, piuttosto che totale, è associato in modo più specifico alla progressione del cancro [21], attualmente non esiste alcun biomarcatore specifico per il cancro al seno. Considerando ciò, lo studio di biomarcatori fucosilati peculiari sarebbe di grande valore clinico, specialmente in aree di necessità clinica insoddisfatta, come nel processo decisionale clinico adiuvante.

È stato suggerito che la fucosilazione e, in particolare, la core-fucosilazione sia un nuovo segno distintivo del cancro che può influenzare le comunicazioni cellula-cellula, favorire lo sviluppo di TME deragliate e, infine, influenzare la resistenza alla chemioterapia. Anche se la maggior parte dei regolatori molecolari della core-fucosilazione correlata al cancro sono ancora in gran parte sconosciuti, così come la maggior parte delle loro implicazioni funzionali, nei prossimi anni è urgentemente necessaria una ricerca preclinica più sostenuta per guidare ulteriori test clinici raffinati in futuro .

Contributi dell'autore:

Concettualizzazione: GA e VP; Metodologia: GA, VP e CC; Supervisione: CC, NF, GF, FMP e GC; Scrittura: GA e VP; Immagini e tabella: GA e VP; Revisione critica e revisione: tutti gli autori. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Questa ricerca non ha ricevuto alcuna sovvenzione specifica da parte di enti finanziatori del settore pubblico, commerciale o no-profit.

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:

Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato:

Non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:

Nessun nuovo dato è stato creato o analizzato in questo studio. La condivisione dei dati non si applica a questo articolo.

Conflitto di interessi:

GC riporta i seguenti onorari per l'impegno del relatore: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD; Onorari per la fornitura di consulenza: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Onorari per la partecipazione all'Advisory Board: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Onorari per impegno di scrittura: Novartis, BMS; Onorari per la partecipazione a Ellipsis Scientific Affairs Group; Finanziamento della ricerca istituzionale per lo svolgimento di studi clinici di fase I e II: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivation, MedImmune. Tutti gli interessi in competizione erano al di fuori del lavoro presentato. CC comunica le spese personali per consulenze, ruoli di consulenza e ufficio dei relatori di Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead e Pfizer.

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