La presentazione clinica della febbre emorragica indotta da Puumala Hantavirus con sindrome renale è correlata alla concentrazione plasmatica di glucosio
Mar 22, 2022
Astratto:Puumala hantavirus (PUUV) provoca una febbre emorragica con arenalesindrome caratterizzata da trombocitopenia, aumento della perdita capillare e acutadanno renale(AKI). Poiché la glicosuria al ricovero in ospedale predice la gravità dell'infezione da PUUV, abbiamo esplorato come la concentrazione di glucosio plasmatico si associa alla gravità della malattia. I valori di glucosio plasmatico sono stati misurati durante le cure ospedaliere in 185 pazienti con infezione da PUUV. Sono stati divisi in due gruppi in base alla concentrazione massima di glucosio plasmatico: P-Gluc < 7,8="" mmol/l="" (n="134)" e="" p-gluc="" maggiore="" o="" uguale="" a="" 7,8="" mmol/l="" (n="51)" .="" i="" determinanti="" della="" gravità="" della="" malattia="" sono="" stati="" analizzati="" tra="" i="" gruppi.="" i="" pazienti="" con="" p-gluc="" maggiore="" o="" uguale="" a="" 7,8="" mmol/l="" avevano="" un="" ematocrito="" più="" elevato="" (0.46="" vs.="" 0.43;="" p="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" e="" una="" concentrazione="" plasmatica="" di="" albumina="" inferiore="" (24="" vs.="" 29="" g/l;="" p="">< 0,001)="" rispetto="" ai="" pazienti="" con="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" hanno="" presentato="" una="" maggiore="" prevalenza="" di="" infiltrazioni="" polmonari="" e="" versamento="" pleurico="" in="" una="" radiografia="" del="" torace,="" una="" maggiore="" prevalenza="" di="" shock="" e="" una="" maggiore="" variazione="" di="" peso="" durante="" il="" ricovero.="" i="" pazienti="" con="" p-gluc="" maggiore="" o="" uguale="" a="" 7,8="" mmol/l="" erano="" caratterizzati="" da="" una="" conta="" piastrinica="" inferiore="" (50="" vs.="" 66="" ×="" 109/l;="" p="0.001)," aki="" più="" grave="" (creatinina="" plasmatica="" 272="" vs.="" 151="" µmol/l;="" p="0.001)" e="" un="" trattamento="" ospedaliero="" più="" lungo="" (8="" vs.="" 6="" giorni;="" p="">< 0,001)="" rispetto="" ai="" pazienti="" con="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" il="" livello="" di="" glucosio="" plasmatico="" è="" associato="" alla="" gravità="" della="" perdita="" capillare,="" trombocitopenia,="" infiammazione="" e="" aki="" nei="" pazienti="" con="" infezione="" acuta="" da="">
Parole chiave:puumala hantavirus; iperglicemia; perdita capillare; trombocitopenia; danno endoteliale, renale, renale
IntroduzionenGli Hantavirus causano due entità di malattia clinica. Febbre emorragica conrenalesindrome (HFRS) trovata in Eurasia è causata da virus Hantaan, Puumala e Dobrava. La sindrome cardiopolmonare da Hantavirus (HCPS) presente nelle Americhe è causata da Sin Nombre, Andes e relativi hantavirus. Il virus di Seoul che causa l'HFRS si trova in tutto il mondo [1]. Il virus Puumala (PUUV) è l'unico hantavirus patogeno per l'uomo in Finlandia. È un membro del genere Orthohantavirus della famiglia Hantaviridae, ordine Bunyavirales ed è portato dall'arvicola (Myodes glareolus). L'HFRS indotta da PUUV è caratterizzata da trombocitopenia, aumento della perdita capillare e acutadanno renale(AKI). Il quadro clinico dell'infezione da PUUV varia da un'infezione asintomatica a una malattia grave, ma la maggior parte dei casi ha un decorso lieve. Nelle forme tipiche di infezione si possono riconoscere cinque fasi distinte: febbrile, ipotensiva, oligurica, poliurica e convalescente. I pazienti di solito arrivano in ospedale nella fase ipotensiva quando prevale la perdita capillare. I pazienti possono presentare infiltrazione polmonare e versamento pleurico, versamento pericardico ed edema retroperitoneale [1]. Dei pazienti ricoverati, meno del 5% ha uno shock circolatorio. Come marcatori direnalecoinvolgimento, la maggior parte dei pazienti presenta proteinuria ed ematuria transitorie. La fase ipotensiva è seguita da oliguria e AKI. Circa il 6% necessita di un trattamento di dialisi transitorio. La poliuria, che può essere sostanziale, è un segno di ripresa [2]. La diatesi emorragica è rara e il numero di casi fatali è inferiore al 0,5 percento [2]. I fattori genetici dell'ospite influenzano il decorso clinico della malattia [3].
CISTANCHE MIGLIORA LA MALATTIA RENALE/RENALE
L'impatto dell'iperglicemia sull'esito dei pazienti ospedalizzati è stato studiato in varie malattie. È attualmente riconosciuto che l'iperglicemia, sia indotta da malattie critiche che correlata al diabete, è associata a scarsi risultati nei pazienti gravemente malati [4,5]. Nei pazienti diabetici SARS-CoV2, una variabilità glicemica scarsamente controllata è associata a una maggiore mortalità, nonché a una maggiore incidenza di AKI, shock settico, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e coagulazione intravascolare disseminata (DIC) [6,7]. È interessante notare che la glicemia a digiuno al momento del ricovero in pazienti COVID-19 senza una precedente diagnosi di diabete è anche un predittore indipendente di mortalità 28-giornaliera in uno studio retrospettivo multicentrico [7]. Vi è un numero crescente di prove che dimostrano che l'iperglicemia acuta nei pazienti non diabetici è correlata adanno renale. Nei pazienti con infarto miocardico acuto, l'iperglicemia da ricovero è associata ad AKI [8]. In un modello animale sperimentale, 6-l'infusione di glucosio ha causato cambiamenti strutturali e funzionali inreneglomeruli e cellule epiteliali tubulari e modificazioni strutturali indotte nei piccoli vasi [9]. Di questi, ilrenalela lesione tubulare sembrava essere la più evidente. Inoltre, infiammazione transitoria indotta da iperglicemia, stress ossidativo e apoptosi [9].
Recentemente abbiamo riportato che il 12% dei pazienti con infezione da PUUV presenta una glicosuria lieve e transitoria al momento del ricovero in ospedale. La glucosuria è associata a trombocitopenia e infiammazione più gravi, nonché a una maggiore perdita capillare e AKI più grave [10]. Istologicamente PUUV provoca nefrite tubulo-interstiziale acuta (ATIN), e quindi abbiamo ipotizzato che l'ATIN più grave compromettesse la ricaptazione del glucosio nel tubulo prossimale delrenecon conseguente glicosuria [10]. In quello studio, la concentrazione di glucosio nel sangue era leggermente superiore nei pazienti glucosurici, ma nella maggior parte dei pazienti era inferiore alrenesoglia glicemica [10]. Questa scoperta ci ha portato a studiare l'associazione dei livelli di glucosio nel sangue con la gravità dell'infezione da PUUV. Abbiamo analizzato l'esito dei pazienti raggruppati in base alla concentrazione massima di glucosio plasmatico di entrambi<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">
Materiali e metodi
2.1. Soggetti
La coorte di studio comprendeva 185 pazienti adulti trattati nell'ospedale universitario di Tampere, in Finlandia, a causa di un'infezione acuta da PUUV confermata sierologicamente negli anni 1986-2017. Le informazioni sui livelli di glucosio plasmatico durante le cure ospedaliere sono state raccolte retrospettivamente. Le analisi delle concentrazioni plasmatiche di glucosio durante il trattamento ospedaliero erano basate sulla rilevanza clinica. Un valore di glucosio è stato trovato per 127 pazienti, due per 39 pazienti e 3-10 valori per 19 pazienti. È stata ottenuta una storia medica dettagliata dei pazienti e tutti i pazienti sono stati attentamente esaminati clinicamente. La pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e il peso sono stati misurati almeno quotidianamente. La produzione giornaliera di urina è stata seguita durante la degenza ospedaliera. Dei 185 pazienti, 69 (37%) avevano una o più diagnosi precedenti: ipertensione (n=19), ipercolesterolemia (n=8), diabete di tipo 2 (n=6), aritmia cardiaca/disturbo della conduzione (n=6), malattia coronarica (n=4), artrite reumatoide (n=3), celiachia (n=3), tumore maligno operato (n=3), iperplasia prostatica (n=2), osteoporosi (n=2), psoriasi (n=2) e malattie mentali (n=2 ). Inoltre, in un paziente erano presenti le seguenti diagnosi: ipertiroidismo, ipotiroidismo, infarto cerebrale, artrite reumatoide giovanile, sindrome di Sjögren, spondiloartropatia, morbo di Crohn, epilessia, sarcoidosi, trombocitopenia idiopatica, asma bronchiale e sferocitosi. Una paziente era incinta e una stava allattando. A un paziente è stato diagnosticato il diabete di tipo due durante le cure ospedaliere. Nessuno dei pazienti aveva conosciuto cronicomalattie renaliprima dell'infezione da PUUV. Tre pazienti hanno utilizzato metformina prima del ricovero e due pazienti hanno ricevuto insulina durante il trattamento ospedaliero. È stata eseguita una radiografia del torace da 75/185 (41%) pazienti al momento del ricovero in ospedale. Le radiografie sono state analizzate da un radiologo per la presenza o assenza di infiltrazioni polmonari o versamento pleurico [11]. Le radiografie del torace sono state classificate come normali o con alterazioni lievi, moderate o gravi come descritto da Paakkala et al. [11]. Lo shock è stato definito come una pressione sanguigna sistolica inferiore a 90 mmHg e sintomi clinici di shock come pelle pallida, fredda o umida, respiro rapido e battito cardiaco accelerato. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto e lo studio con le sue estensioni è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Universitario di Tampere (codici di studio 97166, 99256, R04180, R15007 e R09206).
CISTANCHE MIGLIORERA' L'INSUFFICIENZA RENALE/RENALE
2.2. Determinazioni di laboratorio
The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 mmol/l in un paziente sintomatico sono diagnostici per il diabete [13]. Non ci sono valori di riferimento di ciò che costituisce l'iperglicemia durante la malattia acuta. Ai fini del presente studio, valore casuale del glucosio<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">
La glicemia è stata analizzata da campioni di sangue intero e riportata come glicemia (mmol/L) fino all'agosto 2003 e successivamente come glucosio plasmatico (mmol/L). Per le analisi, i valori di glucosio nel sangue sono stati convertiti in valori di glucosio plasmatico moltiplicando i valori di glucosio nel sangue per 1,11 [14]. Per l'analisi è stato scelto il valore di glucosio plasmatico più alto misurato durante il trattamento ospedaliero, indipendentemente dal numero di campioni disponibili per paziente. La creatinina plasmatica è stata analizzata da Vitros (Johnson & Johnson, Rochester, NY, USA) fino al 1999 e successivamente da Cobas Integra (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea, Svizzera). La conta leucocitaria è stata determinata mediante contatori di cellule ematologiche automatizzati (Bayer Diagnostics, Elkhart, IN, USA) e le concentrazioni di albumina utilizzando analizzatori chimici automatizzati di routine. Tutte le determinazioni di laboratorio sono state eseguite dal Centro di laboratorio del distretto ospedaliero di Pirkanmaa (in seguito denominato laboratori Fimlab), Tampere, Finlandia. La creatinina plasmatica, la proteina C-reattiva (CRP) e l'emocromo inclusi ematocrito, leucociti e piastrine sono stati misurati nel 96% -100% e l'albumina plasmatica nel 48% dei soggetti dello studio. Le informazioni sull'indice di massa corporea (BMI) e sullo shock erano disponibili rispettivamente dal 70% e dal 90% dei pazienti. Il minimo o il massimo dei valori è stato utilizzato nell'analisi statistica come indicato nelle Tabelle 1 e 2.
2.3. Analisi statistica
I dati sono presentati come mediane e intervalli per variabili continue e numeri e percentuali per variabili categoriali. I gruppi sono stati confrontati utilizzando il test di Kruskal Wallis o il test U di Mann-Whitney, a seconda dei casi. La correzione di Bonferroni per confronti multipli è stata applicata nelle analisi posthoc. Per esaminare le differenze nelle proporzioni sono stati utilizzati i test Chi-quadrato o esatti di Fisher. Le correlazioni di Spearman (rS) sono state utilizzate per studiare la relazione tra variabili continue. Sono state eseguite analisi di regressione lineare multivariata, prendendo le variabili che riflettono la gravità della malattia (massimo ematocrito nel sangue, leucociti e PCR e livello minimo di piastrine nel sangue e albumina plasmatica, nonché variazione del peso e della durata della degenza) come variabili dipendenti e prendendo il plasma massimo valore glicemico, BMI, età e sesso come variabili indipendenti. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando IBM SPSS Statistics versione 25 (IBM, Armonk, NY, USA).
3. Risultati
Risultati clinici, di laboratorio e radiologiciSu 185 pazienti, 134 avevano la glicemia massima<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">
Quando si raggruppano i pazienti in quartili di concentrazione massima di glucosio plasmatico, è stata osservata un'apparente dose-dipendenza in relazione ai marcatori di aumento della perdita capillare, conta dei trombociti più bassa e leucocitosi (Figura 1A-E). Tuttavia, l'associazione della glicemia massima con la creatinina plasmatica più alta era più complessa: è stata osservata una differenza significativa tra il secondo e il quarto quartile, mentre il quartile di glucosio plasmatico massimo più basso presentava valori di creatinina corrispondenti al quarto quartile più alto (Figura 1F ).
Figura 1. Ematocrito massimo (A), albumina plasmatica minima (g/L) (B), variazione di peso durante l'assistenza ospedaliera (kg) (C), conta piastrinica minima (×109/L) (D), leucociti ematici massimi ( ×109/L) (E) e la creatinina plasmatica massima (µmol/L) (F) raggruppati in base ai quartili della concentrazione massima di glucosio plasmatico. Boxplot con mediana, intervallo interquartile, minimo e massimo entro 1,5 intervallo interquartile e valori anomali visualizzati come cerchi e valori estremi come asterischi. La correzione di Bonferroni per confronti multipli è stata applicata nelle analisi posthoc.
Discussione In questo studio, abbiamo scoperto per la prima volta che il livello di glucosio plasmatico era associato alla gravità della malattia nei pazienti con infezione acuta da hantavirus. La glicemia massima era correlata ai marcatori clinici, di laboratorio e radiologici di aumento della perdita capillare e con trombocitopenia, conta leucocitaria e AKI. Il presente studio segue il nostro recente rapporto, in cui abbiamo scoperto che la glicosuria con stick di livello al momento del ricovero in ospedale prediceva un decorso grave dell'infezione da PUUV [10]. È interessante notare che la nostra scoperta sul significato della glucosuria è stata recentemente replicata nei pazienti COVID 19 [15]. Tutti i pazienti nel gruppo con glicemia<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">
È interessante notare che è stato recentemente dimostrato nei topi che l'infezione virale da citomegalovirus murino (MCMV), virus dell'influenza A (INFA) e virus della coriomeningite linfocitica (LCMV) induce la produzione di interferone gamma (IFN-) da parte delle cellule natural killer (NK), che sottoregola la trascrizione del recettore dell'insulina nel muscolo scheletrico, causando insulino-resistenza senza aumento del glucosio [18]. La resistenza all'insulina è compensata dall'aumento della produzione di insulina pancreatica, preservando così il controllo glicemico. L'iperinsulinemia risultante aumenta la risposta antivirale mediata dai linfociti T CD8 più. Tuttavia, nei topi obesi, i meccanismi di compensazione pre-diabetici sono sovraccarichi e ne consegue una perdita a lungo termine del controllo glicemico. Questo meccanismo collega il sistema immunitario ed endocrino [18]. Resta da determinare se l'iperglicemia osservata durante l'infezione acuta da PUUV rifletta effettivamente l'entità dell'iperinsulinemia, che quindi potrebbe essere almeno in parte responsabile delle ben documentate risposte dei linfociti T CD8 più durante l'infezione acuta da PUUV [19]. È noto che SARS-CoV-1 induce iperglicemia causando disfunzioni nelle cellule delle isole pancreatiche [20]. Il coronavirus della sindrome respiratoria mediorientale (MERS) è ancorato alle cellule ospiti tramite la dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) [21] che è responsabile della degradazione delle incretine come il peptide 1 simile al glucagone (GLP{{19) }}). Nell'influenza, infezione A, livelli elevati di espressione di citochine infiammatorie sono strettamente correlati con alti livelli di glucosio nel sangue [22]. L'allargamento del pancreas è stato rilevato in pazienti infetti da SARS-CoV-2 che possono influenzare la produzione di insulina e causare iperglicemia in pazienti non diabetici [23]. Pertanto, esistono molteplici meccanismi di iperglicemia indotta da virus.
CISTANCHE MIGLIORERA' L'INFEZIONE RENALE/RENALE
Al momento non è noto cosa causi l'aumento del glucosio nell'infezione da PUUV. Simile alle infezioni da MCMV, INFA e LCMV [18,22], sono possibili insulino-resistenza indotta da citochine e cambiamenti ormonali [16]. PUUV infetta i tessuti in tutto il corpo. Sebbene la pancreatite indotta da infezioni di solito non venga rilevata [24], non è possibile escludere la possibilità di cambiamenti indotti da infezioni nella produzione di insulina. Come PUUV, LCMV e Ljunganvirus (chiamato anche Parechovirus B) usano l'arvicola come serbatoio e il virus Ljungan induce la produzione di autoanticorpi delle isole pancreatiche [25,26]. La sequenza o la co-infezione di PUUV con uno dei due virus potrebbe quindi comportare cambiamenti nel metabolismo del glucosio [26]. I meccanismi molecolari diretti, come nelle infezioni da coronavirus, sono attualmente sconosciuti. Nel nostro studio, la concentrazione di glucosio plasmatico è correlata alla gravità della perdita capillare e della trombocitopenia. È possibile che una maggiore concentrazione di glucosio plasmatico sia semplicemente un segno di una malattia più grave durante l'infezione da PUUV. Tuttavia, il glucosio plasmatico può anche influenzare il processo fisiopatologico dell'infezione da PUUV danneggiando l'endotelio vascolare. È noto che l'infezione batterica settica e l'iperglicemia si associano alla perdita del glicocalice endoteliale, il cui meccanismo contribuisce alla disfunzione vascolare e all'attivazione della coagulazione [27-29]. La sepsi porta alla degradazione ubiquitaria del glicocalice, alterata permeabilità endoteliale con ipovolemia, ipoalbuminemia ed edema. Diversi mediatori dell'infiammazione sono implicati nella fisiopatologia e la dispersione del glicocalice è peggiorata dall'iperglicemia [29]. Nei topi, l'iperglicemia a breve termine aumenta la permeabilità del glicocalice endoteliale, un effetto che è già evidente a 60 minuti dall'inizio dell'iperglicemia [28]. In effetti, è stato dimostrato che i frammenti di degradazione del glicocalice endoteliale vengono rilevati durante l'infezione da PUUV [30], così come un gran numero di altri marcatori di danno endoteliale, inclusi fibrinogeno, fattore di von Willebrand (vWF), D dimer, frammenti di protrombina plasmatica ( F1 più 2), attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) e IL-6 [31–34]. Un aumento del consumo di piastrine sull'endotelio è considerato il meccanismo della trombocitopenia nelle infezioni da hantavirus [1,35]. Pertanto, qualsiasi ulteriore danno all'endotelio peggiorerebbe la trombocitopenia.
Oltre a fungere da collegamento tra perdita capillare e coagulazione, il danno al glicocalice può interferire con il suo ruolo di regolatore dell'infiammazione attraverso la cattura delle citochine. La tempesta di citochine è un riscontro ben noto nelle infezioni da hantavirus. I livelli plasmatici di IL-1, IL-6, IL-1Ra e TNF- sono chiaramente elevati nelle infezioni acute da PUUV e l'escrezione urinaria di IL-6 è associata alla quantità di proteinuria della malattia [34,36]. Una spiegazione plausibile è che l'iperglicemia contribuisce al danno endoteliale indotto dall'infezione virale, con conseguente trombocitopenia, infiammazione e perdita capillare più gravi. Il diabete predispone all'AKI. È interessante notare che anche l'iperglicemia transitoria è stata associata all'AKI in contesti clinici e sperimentali, il danno più evidente che appare nelrenaletubuli [8,9,37]. PUUV infettarenalecellule tubulari e nefrite tubulointerstiziale acuta viene rilevata istologicamente. Si può ipotizzare che i cambiamenti nella concentrazione di glucosio possano ulteriormente aggravare il danno tubulo-interstiziale nell'infezione da PUUV [2]. È stata osservata un'apparente dipendenza dalla dose quando i marcatori di perdita capillare, la conta piastrinica e la conta dei leucociti nel sangue sono stati raggruppati in base ai quartili della concentrazione massima di glucosio plasmatico (Figura 1A-E). Tuttavia, le concentrazioni massime di creatinina plasmatica erano corrispondenti nei quartili più bassi e più alti della concentrazione massima di glucosio plasmatico (Figura 1F). Questa discrepanza può essere correlata a una ridotta gluconeogenesi nelle cellule tubulari prossimali danneggiate del rene. Durante le condizioni di digiuno, e anche in situazioni di stress, la gluconeogenesi nel rene produce fino al 40% del glucosio disponibile a livello sistemico [38]. È stato riscontrato che il danno da ischemia-riperfusione compromette la gluconeogenesi nel rene, un meccanismo che non è stato completamente compensato dal fegato [38]. Un'altra possibile spiegazione è che durante l'AKI, anoressia, nausea e vomito possono aver influenzato i livelli di glucosio. Complessivamente, la relazione tra concentrazione di glucosio plasmatico e AKI è complessa.
Il presente studio è osservazionale. Le misurazioni delle concentrazioni di glucosio plasmatico erano basate sulla rilevanza clinica anziché sul campionamento sistematico. È necessario uno studio prospettico per confermare i risultati attuali. Tuttavia, i nostri risultati sono supportati da precedenti risultati che dimostrano che le infezioni virali possono influenzare il metabolismo del glucosio [18,20-22] e che sia l'infezione che la concentrazione plasmatica di glucosio possono contribuire alla patogenesi di perdita capillare, trombocitopenia e AKI [8,9 ,27,28]. Pertanto, sottili cambiamenti nei livelli di glucosio plasmatico nei pazienti acuti fungono da biomarcatori della gravità della malattia nell'infezione da PUUV. Il presente studio includeva solo pazienti trattati in ospedale. Non è stato possibile valutare se i risultati siano applicabili a persone con una malattia lieve.
ConclusioniAbbiamo descritto qui una nuova scoperta che i livelli di glucosio plasmatico sono correlati ai marcatori clinici, di laboratorio e radiologici di aumento della perdita capillare, trombocitopenia, infiammazione e AKI nell'infezione da PUUV. Sono necessari ulteriori studi per esplorare sia il meccanismo dell'iperglicemia che il possibile ruolo fisiopatologico del glucosio plasmatico alla base di questi risultati.
