Lo stato attuale della neuroprotezione nelle cardiopatie congenite Parte 3

Sebbene gli sviluppi nella comprensione della capacità neuroprotettiva della minociclina suggeriscano potenziali applicazioni per l'attenuazione del danno neurologico, va ricordato che nei neonati la tetraciclina può causare arresto della crescita ossea e danno cerebrale indotto dalla bilirubina [119].5.4. Triptolide.

Negli ultimi anni sempre più studi hanno dimostrato che la minociclina svolge un ruolo molto importante nella neuroprotezione e nella memoria. La minociclina è un antibiotico ad ampio spettro inizialmente utilizzato per trattare le infezioni batteriche, ma solo in seguito si sono scoperti i suoi effetti più ampi, soprattutto in campo neurologico.

La ricerca ha scoperto che la minociclina può proteggere il cervello sopprimendo l’infiammazione e riducendo la perdita neuronale. Ciò significa che la minociclina può avere un buon effetto terapeutico su alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer.

Inoltre, ci sono anche studi che dimostrano che la minociclina può aiutare a migliorare la funzione cognitiva e migliorare la memoria. Negli esperimenti sugli animali, i topi trattati con minociclina avevano capacità di apprendimento e memoria migliori rispetto ai topi non trattati. Inoltre, si ritiene che la minociclina migliori la memoria influenzando la plasticità sinaptica, promuovendo la neurogenesi e migliorando l’ambiente neurale.

Tuttavia, sebbene la minociclina abbia un certo potenziale in termini di neuroprotezione e memoria, dobbiamo anche notare che in alcune persone può produrre alcuni effetti collaterali, come mal di testa, vertigini, nausea, ecc. Pertanto, dovremmo consultare un medico e seguire il consiglio del medico. prima di usare la minociclina.

In generale, la minociclina, in quanto antibiotico ad ampio spettro, ha ricevuto crescente attenzione per la sua applicazione in campo neurologico. Anche se il suo ruolo necessita ancora di ulteriori ricerche e conoscenze, siamo pieni di aspettative per il suo potenziale nella neuroprotezione e nella memoria. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Il triptolide è un estratto di Tripterygium wilfordii, una pianta comunemente utilizzata nella medicina tradizionale cinese [111]. Conosciuto per la sua attività antinfiammatoria e immunosoppressiva, il triptolide è una potenziale terapeutica per affrontare i percorsi infiammatori sovraregolati associati al CPB.

Precedenti studi in vitro che modellavano il danno cerebrale traumatico, il danno da ischemia cerebrale/riperfusione e l'ictus hanno confermato la presenza di effetti antinfiammatori guidati dall'attivazione soppressa delle vie NF-kB e p38MAPK [112-114]. È importante sottolineare che questi studi hanno mostrato deficit neurologici attenuati da associare al trattamento con Triptolide [113].

Uno studio sperimentale più recente ha applicato questi risultati a un modello di CPB con DHCA nel ratto di 12-14 settimane e ha concluso che il trattamento con Triptolide ha portato a una diminuzione dei livelli di TNF a, IL1b, IL6, malondialdeide e ROS aumentando i livelli di glutatione e superossido dismutasi [115]. Inoltre sono state osservate una mitigazione dell'attivazione della microglia, l'inibizione dell'attività di NF-kB e la sovraregolazione della via NRF2, sottolineando ulteriormente le qualità antinfiammatorie e neuroprotettive di Triptolide.

Nello stesso studio è stato riscontrato che gli endpoint dello sviluppo neurologico hanno avuto un impatto positivo dalla somministrazione di triptolide, evidente nel miglioramento dell'apprendimento spaziale, della memoria e dei comportamenti simili all'ansia. Dato che il modello utilizzato in questo studio era un ratto adulto, i risultati dovrebbero essere interpretati con attenzione per i neonati. Sono necessari ulteriori studi su un modello neonatale.

5.5. Minociclina

La minociclina è un antibiotico tetraciclico comunemente usato per le infezioni batteriche croniche ricorrenti [116]. Ultimamente le sue proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive sono state evidenziate in diversi modelli animali. Drabek et al. hanno mostrato nel loro modello di ratto che la minociclina attenuava significativamente il fattore di necrosi del tumore al cervello alfa, un principale mediatore della neuroinfiammazione dopo CPB seguito da DHCA [117]. Aida et al. hanno dimostrato un'attenuazione significativa dei marcatori di ipossia e apoptosi nelle cellule dell'ippocampo di suinetti di 4- settimane con 90 minuti di CPB seguiti dalla somministrazione di minociclina [118]. I risultati di questi studi sugli animali possono fornire motivazioni sufficienti per eseguire studi clinici.

6. Studi clinici di neuroprotezione postoperatoria

6.1. Triiodotironina

Gli ormoni tiroidei sono una componente fondamentale dello sviluppo neurologico nel periodo postnatale. In particolare, i processi di neurogenesi cerebellare, gliogenesi e mielogenesi si basano su adeguati livelli di triiodotironina mentre è stato osservato che l'ipotiroxinemia è associata a ritardo dello sviluppo [120]. È stato riportato che anche l’ipotiroidismo congenito transitorio nei neonati è associato a un QI inferiore a 7-8 anni di età [121].

Riduzioni dei livelli di ormone tiroideo sono state segnalate nel postoperatorio dopo interventi di cardiochirurgia pediatrica e adulta [122,123]. Bettendorf et al. hanno tentato di aumentare i livelli della tiroide in una coorte di 40 bambini sottoposti a chirurgia cardiaca con trattamento con triiodotironina e sono stati in grado di verificare che la triiodotironina è efficace nell'innalzare i livelli di triiodotironinaplasma migliorando al contempo la funzione miocardica e riducendo la terapia intensiva postoperatoria [124].

Gli effetti neuroprotettivi a lungo termine della supplementazione di triiodotironina sono stati valutati per la prima volta nella stessa coorte 10 anni dopo. Nello studio di follow-up, non sono state osservate differenze significative nel QI, nelle capacità motorie generali e fini e nella funzione esecutiva tra i gruppi trattati con triiodotironina e quelli di controllo [125].

6.2. Programma di esercizi standardizzato

I numerosi benefici dell’attività fisica sono ben consolidati [126]. È importante sottolineare che è stato dimostrato che l'impatto dell'attività fisica si estende anche ad aspetti della cognizione e dello sviluppo neurologico. Diversi studi sugli adulti hanno dimostrato prove che suggeriscono una relazione tra l’attività fisica e la conservazione del volume dell’ippocampo, nonché un aumento del volume cerebrale [127-130].

Uno studio di controllo randomizzato ha dimostrato addirittura un aumento del 2% del volume dell’ippocampo corrispondente ad una migliore memoria spaziale in risposta ad un regime di attività fisica [131]. Nei bambini preadolescenti, è stato riscontrato che anche il miglioramento della funzione esecutiva, dell'attenzione e del rendimento scolastico è associato all'attività fisica [132]. Risultati simili sono stati riportati nella malattia coronarica. Dulfer et al. pazienti randomizzati di età compresa tra 10 e 25 anni con tetralogia di Fallot o anomalie del ventricolo singolo in un programma di esercizi standardizzato di 3-mese [133].

Oltre a dimostrare una migliore qualità della vita nel gruppo di esercizi, gli autori hanno anche osservato effetti positivi nel funzionamento cognitivo auto-riferito e nel funzionamento sociale riferito dai genitori. Inoltre, uno studio clinico in corso presso la Columbia University tenterà di mostrare risultati simili in un gruppo di pazienti più giovani attraverso valutazioni del QI, della funzione cognitiva e del comportamento adattivo a 24 mesi (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02542683, accessibile il 3 novembre 2021).

6.3. Fisioterapia

Gli effetti della terapia fisica nel contesto della malattia coronarica sono stati descritti raramente. Tuttavia, uno studio osservazionale di coorte nel 2021 che ha esaminato lo sviluppo motorio generale nei bambini con malattia coronarica ha rilevato un aumento dei punteggi Bayley-III durante le valutazioni di 12-24 mesi nei pazienti che ricevevano terapia fisica regolare. rispetto a coloro che non hanno ricevuto terapia fisica o terapia fisica occasionale [134]. Uno studio recente ha riportato che la maggior parte dei pazienti con CHD non soddisfaceva le linee guida per l'idoneità fisica e non aveva ricevuto terapia fisica 2 anni dopo l'intervento. Dovrebbero essere condotte ulteriori indagini per determinare se la partecipazione alla terapia fisica da parte dei pazienti con malattia coronarica promuoverà lo sviluppo delle abilità motorie [135].

6.4. Allenamento della memoria di lavoro calibrata

Il Cogmed Working Memory Training è un programma computerizzato di 5-settimane progettato per migliorare le funzioni esecutive, l'organizzazione e l'attenzione [136]. Sebbene sia stato dimostrato che il suo utilizzo conferisce questi benefici nei bambini e negli adolescenti con ADHD e difficoltà di apprendimento, nonché in quelli nati prematuri, i suoi effetti devono ancora essere dimostrati nei pazienti con malattia coronarica [137-139].

Recentemente uno studio clinico ha studiato l'efficacia del Cogmed WorkingMemory Training in un gruppo di adolescenti di 13-16-anni. Questo studio ha evidenziato specificamente che l'addestramento ha migliorato il controllo inibitorio, l'attenzione, la pianificazione e le capacità organizzative immediatamente dopo l'allenamento e al 3- mese di follow-up [136]. Inoltre, il gruppo assegnato alla formazione ha dimostrato una maggiore reattività sociale e punteggi di comunicazione più elevati.

Sebbene i componenti della memoria di lavoro e la velocità di elaborazione non siano migliorati come precedentemente riportato in altre popolazioni di pazienti, il Cogmed Working Memory Training ha avuto un impatto complessivamente positivo sulla funzione neurologica degli adolescenti con malattia coronarica. Si prevede che l'atriale recentemente completato nel 2020 mostrerà miglioramenti simili in particolare nei pazienti con malattia coronarica nella fascia di età compresa tra 7 e 12 anni (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03023644, accesso il 3 novembre 2021).

6.5. Stimolazione precoce

L'ambiente del paziente con malattia coronarica è cruciale per il suo sviluppo neurologico. Tra i fattori non biologici conosciuti, come l'educazione materna e la deprivazione, un ambiente cognitivamente stimolante è noto per essere un fattore modificabile con la capacità di superare altri fattori che contribuiscono ai deficit dello sviluppo neurologico [140 –143]. Bonthrone e al. hanno valutato retrospettivamente il livello di stimolazione cognitiva dei bambini con malattia coronarica da parte dei genitori e hanno scoperto che punteggi più elevati di stimolazione cognitiva dei genitori erano associati a capacità cognitive e linguistiche più elevate al 22-mese [144].

Un gruppo di ricerca presso l'Instituto de Cardiologia de Rio Grande do Sul sta studiando gli effetti dei programmi di stimolazione precoce somministrati dai genitori per i bambini con malattia coronarica in uno studio clinico prospettico randomizzato utilizzando i punteggi dello sviluppo neurologico a 3 e 6- mesi come endpoint primari( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04152330, accesso il 3 novembre 2021).

7. Stato socioeconomico

Non possiamo ignorare e chiudere questa recensione senza parlare dello status socioeconomico (SES). Il SES è una misura dello stato generale e della posizione di un individuo nella società, che è un predittore ben riconosciuto degli esiti dello sviluppo neurologico nei bambini pretermine e può attenuare l'effetto della lesione cerebrale in particolare sullo sviluppo cognitivo [44]. Infatti, in molti studi che riportano esiti dello sviluppo neurologico a breve e lungo termine, un SES inferiore è stato identificato come un fattore di rischio indipendente per esiti peggiori nella popolazione CHD [10,145-147]. Una minore istruzione materna è stata associata a un indice di sviluppo mentale inferiore nei bambini con malattia coronarica [148].

Pertanto, particolare attenzione deve essere posta all'assistenza al tono del neurosviluppo durante il ricovero e dopo la dimissione nei bambini provenienti da famiglie svantaggiate. Uno studio recente che riporta la relazione tra un ambiente domestico stimolante e le capacità cognitive nei bambini con malattia coronarica non ha mostrato alcuna relazione tra i punteggi degli esiti e il SES, i fattori clinici o la gravità della lesione cerebrale a 22 mesi [144] Tuttavia, la dimensione del campione è relativamente piccola e gli studi futuri che valutano è necessario l'impatto della stimolazione dell'ambiente domestico con campioni più grandi.

8. Considerazioni conclusive e prospettive future
I deficit dello sviluppo neurologico sono sequele comuni e importanti delle malattie coronariche che sono estremamente complesse con eziologie cumulative, multifattoriali e sinergiche. Un’importante limitazione attuale è che molti studi clinici intrapresi nella popolazione CHD si basano su studi clinici condotti in altre popolazioni o su studi preclinici che prendono di mira diversi meccanismi di danno.

Pertanto, le vie di segnalazione dei possibili meccanismi e degli eventi fisiologici nei bambini con malattia coronarica non sono completamente comprese. Mentre vengono sviluppate le terapie attuali, sono necessari collaborazione e sforzi continui per chiarire e dettare le future aree di potenziale terapia neuroprotettiva in tutte le fasi della cura del paziente. Inoltre, i contributi genetici stanno diventando un argomento molto importante [31,32]. Sebbene sia necessaria una migliore comprensione dell’impatto dei geni legati alla CHD sullo sviluppo del cervello, gli studi presentati in questo articolo fanno luce sulle potenziali opzioni terapeutiche future.

Contributi dell'autore: Concettualizzazione, KK, RAJ e NI; stesura-preparazione bozze originali,KK e CL; scrittura-revisione e editing, RAJ e NI; supervisione, RAJ e NI Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questo lavoro è stato sostenuto dalla sovvenzione R33 HL146394 (NI, RAJ), R01HL139712 (NI) e R01HL146670 (NI) del National Institutes of Health (NIH) e dall'Ufficio dell'Assistente Segretario della Difesa per gli affari sanitari attraverso il Peer Review Programma di ricerca medica con il premio n. W81XWH2010199 (NI). Siamo grati per la visione e la generosità delle famiglie Foglia e Hill che hanno sostenuto i nostri studi.

Dichiarazione del Comitato di Revisione Istituzionale: Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: Non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: non applicabile.

Ringraziamenti: le immagini nella Figura 3 sono state recuperate dai modelli BioRender.

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

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