Furman-2021-Aumento del tono dopaminergico frontale E.pdf Parte 1

Ringraziamenti:

Questo lavoro è stato sostenuto dai finanziamenti del National Institute of MentalHealth (R01 112775 to MH & AK) e dell'Office of Naval Research (MURI N00014-16-1-2832 toDB). Gli autori ringraziano i soggetti della ricerca la cui generosa partecipazione ha consentito il completamento di questo studio.

La salute mentale si riferisce alla salute mentale di una persona, che è molto importante per la nostra salute fisica e la qualità della vita. La memoria è la registrazione e l'archiviazione da parte delle persone di eventi, conoscenze ed esperienze passate. Molti studi scientifici hanno confermato la forte relazione tra salute mentale e memoria.

Prima di tutto, la salute mentale è uno dei fattori importanti per il mantenimento della memoria. Quando la nostra salute mentale migliora, il nostro cervello è più forte e più flessibile. Poiché il nostro cervello è un organo altamente complesso e misterioso, richiede grandi quantità di energia e sostanze chimiche per funzionare. Pertanto, quando la nostra salute fisica e mentale è scarsa, anche il nostro cervello ne risente negativamente, il che a sua volta influisce sulla nostra memoria.

In secondo luogo, un atteggiamento positivo può favorire lo sviluppo della memoria. Quando siamo fiduciosi, ottimisti e pensiamo positivamente, il nostro cervello è più attivo e più acuto. Al contrario, quando abbiamo un atteggiamento o pensieri negativi, il nostro cervello ne risentirà, il che a sua volta influenzerà la nostra memoria.

Allo stesso tempo, la salute mentale è anche legata al recupero e alla prevenzione della memoria. Quando incontriamo alcune difficoltà e battute d’arresto nella vita, la nostra salute mentale potrebbe risentirne. Tuttavia, puoi comunque ripristinare la tua salute mentale in vari modi, ad esempio trovando aiuto in risorse, partecipando attivamente ad attività sociali, esercitandoti in modo appropriato, ecc. Queste attività possono promuovere lo sviluppo del cervello e migliorare i livelli di memoria.

Infine, va notato che il mantenimento di una buona salute mentale richiede persistenza e mantenimento a lungo termine. Dobbiamo mantenere la nostra salute fisica e mentale attraverso il sonno, la dieta, l'esercizio fisico, ecc. Solo basandoci sulla salute fisica e mentale possiamo sviluppare meglio la nostra memoria?

In breve, salute mentale e memoria vanno di pari passo. Mantenere un atteggiamento positivo e sviluppare un corpo e una mente sani sono modi e mezzi importanti per migliorare la memoria. Dovremmo prestare attenzione alla nostra salute mentale e progettare e pianificare il nostro stile di vita per raggiungere obiettivi di vita sani. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Il contenuto della memoria di lavoro deve essere mantenuto nonostante la distrazione ma aggiornato quando appropriato. Per gestire queste richieste contrastanti di stabilità e flessibilità, le rappresentazioni mantenute nella memoria di lavoro sono integrate da distinti meccanismi di gating che trasmettono selettivamente informazioni dentro e fuori i depositi di memoria. Le operazioni di tali sistemi di controllo dipendenti dalla dopamina nel mesencefalo e nello striato, e le loro operazioni complementari di mantenimento della memoria dipendenti dalla dopamina nella corteccia, possono quindi essere dissociabili.

Se fosse vero, gli aumenti selettivi del tono dopaminergico corticale dovrebbero preferibilmente migliorare il mantenimento rispetto ai meccanismi di gating. Per verificare questa ipotesi, il tolcapone, un inibitore delle catecol-O-metiltransferasi che aumenta preferenzialmente il tono della corticaldopamina, è stato somministrato in modo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, entro soggetti a 49 soggetti che hanno completato un compito gerarchico di memoria di lavoro che variava mantenimento e richieste di controllo.

Tolcapone ha migliorato le prestazioni in una condizione con requisiti di manutenzione più elevati e richieste di gate ridotte, che si riflettono in una riduzione della pendenza dei tempi di risposta in tutta la distribuzione.

I dati fMRI allo stato di riposo hanno dimostrato che il grado in cui il tolcapone ha migliorato le prestazioni nei singoli soggetti è correlato all'aumento della connettività tra una regione importante per le mappature di primo ordine di risposta-stimolo (corteccia premotoria dorsale sinistra) e le aree corticali implicate nella memoria di lavoro visiva, compreso il solco intraparietale e giro fusiforme. Insieme, questi risultati forniscono la prova che l’aumento del tono dopaminergico corticale migliora preferenzialmente il mantenimento della memoria di lavoro.

Introduzione:

La capacità di aggiornare selettivamente i contenuti mantenuti della memoria di lavoro è fondamentale per la funzione della memoria di lavoro (D'Esposito & Postle, 2015). I memorandum devono essere suscettibili di cambiamento man mano che gli input sensoriali e gli obiettivi si evolvono, ma devono anche essere resistenti alle distrazioni; pertanto, è essenziale decidere quando aggiornare tali protocolli e quando semplicemente mantenerli.

Per rendere la manutenzione più reattiva a tali input e obiettivi, la modellazione computazionale del passato ha sostenuto la presenza di meccanismi di input e output (Frank, Loughry e O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). Quando una porta di ingresso è aperta, il contenuto della memoria di lavoro può essere aggiornato; quando un cancello di ingresso viene chiuso, tali contenuti vengono mantenuti e gli aggiornamenti vengono soppressi.

Allo stesso modo, l'apertura di una porta di output seleziona uno o più elementi mantenuti nella memoria di lavoro da emettere per influenzare il comportamento. Il processo di manutenzione è di per sé attivo e completerà l’entrata e l’uscita dei memorandum.

Negli ultimi dieci anni, si sono accumulate prove neurali dell'esistenza di porte di input e output (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank, & Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012; Frank & Badre, 2012). I risultati attuali suggeriscono che il gating è controllato dallo striato attraverso le sue connessioni con la corteccia frontale. In particolare, l'attività nello striato aumenta quando le informazioni vengono trasferite nelle aree della memoria di lavoro all'interno della corteccia prefrontale dorsolaterale (PFC), e la stimolazione magnetica transcranica della PFC interrompe questo passaggio di nuovi elementi nella memoria di lavoro (D'Ardenne et al., 2012).

Allo stesso modo, gli aumenti delle richieste di selezione dalla memoria di lavoro, come esemplificato dall'output gating, sono correlati con l'aumento dell'attività all'interno del caudato, così come con un aumento della connettività del caudato con la corteccia prefrontale (Chathamet al., 2014). Questi risultati completano i risultati che indicano che il mantenimento è principalmente un processo acorticale (D'Esposito & Postle, 2015).

Il lavoro sia sui macachi (M. Wang, Vijayraghavan e Goldman-Rakic, 2004) che sugli esseri umani (Lorenc, Lee, Chen e D'Esposito, 2015), ad esempio, ha dimostrato che interventi causali in specifiche regioni laterali della PFC possono degradare le prestazioni del mantenimento della memoria di lavoro e lavori più recenti hanno dimostrato il ruolo della PFC laterale nel mantenimento delle rappresentazioni nelle regioni corticali posteriori che codificano stimoli rilevanti (Rose et al., 2016).

Questi diversi substrati neurali condividono un collegamento con il neuromodulatore dopamina. Modelli computazionali che includono meccanismi di gate, un segnale che rappresenta le azioni della dopamina è responsabile dell'apertura e della chiusura dei gate (Frank et al., 2001). Inoltre, negli esseri umani, l'attività fasica all'interno del mesencefalo dopaminergico, dove presumibilmente ha origine il segnale dopaminergico striatale, è correlata all'input gating (D'Ardenne et al., 2012).

Per quanto riguarda il mantenimento della memoria di lavoro, l'evidenza neurale del ruolo della segnalazione corticale della dopamina è arrivata da esperimenti su primati non umani in cui agonisti e antagonisti della dopamina sono stati infusi direttamente nella PFC laterale (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams, & Arnsten, 2007 ; M. Wang et al., 2004; Y. Wang e Goldman-Rakic, 2004).

A seconda della dose di tali infusioni, le prestazioni della memoria di lavoro potrebbero migliorare o diminuire, supportando l'ormai classica influenza a forma di U rovesciata della dopamina sul comportamento, in modo tale che il comportamento sia ottimizzato per il tono dopaminergico intermedio (Cools & D'Esposito, 2011).

Sulla base dei risultati di cui sopra, il luogo specifico degli effetti dopaminergici dovrebbe determinare la natura della loro influenza sulla funzione della memoria di lavoro. In particolare, i cambiamenti nel tono della corticaldopamina dovrebbero influenzare il mantenimento, ma non dovrebbero avere un impatto differenziale sul gate di input e output.

A nostra conoscenza, questa ipotesi non è stata verificata. Per affrontare direttamente questa idea, qui approfittiamo della neuroanatomia e della farmacologia uniche dell'enzima catecol-O-metiltransferasi (COMT).

Il metabolismo della dopamina è regolato in modo differenziale nella corteccia frontale e nello striato: mentre la cessazione dell'effetto della dopamina nella sinapsi striatale è prevalentemente mediata dalla ricaptazione tramite il trasportatore della dopamina, l'azione della dopamina sinaptica nella corteccia frontale viene interrotta principalmente attraverso la degradazione da parte dell'enzima COMT (Chen et al. , 2004; Gogos et al., 1998).

L'inibitore COMT penetrante nel cervello, il tolcapone, potrebbe quindi aumentare preferenzialmente il tono dopaminergico corticale (Tunbridge, Bannerman, Sharp e Harrison, 2004) e quindi migliorare il mantenimento della memoria di lavoro, potenzialmente aumentando la connettività delle regioni frontali con le regioni corticali posteriori, importanti per rappresentare gli stimoli mantenuti (Mueller). , Krock, Shepard e Moore, 2020; Noudoost e Moore, 2011).

Uno studio precedente sul tolcapone negli esseri umani ha mostrato modesti miglioramenti della memoria di lavoro (Apud et al., 2007); tuttavia, il compito di memoria di lavoro impiegato in quello studio, l'N-back, confonde i processi di codifica, mantenimento e recupero nelle singole prove, e quindi non può facilmente differenziare il gate di input, il gate di output e le richieste di mantenimento.

Qui proponiamo che gli effetti del tolcapone dovrebbero essere espressi principalmente nel mantenimento, non nel gating. Per testare la nostra ipotesi, approfittiamo di un paradigma che è stato precedentemente utilizzato per valutare il mantenimento e il gating gerarchico della memoria di lavoro (Chatham et al., 2014) tramite manipolazioni indipendenti del lavoro. carico di memoria (principalmente ponendo richieste sui processi di manutenzione) e contesto dell'attività (che influisce principalmente sul gating).

Nel compito, ai soggetti viene richiesto di mantenere uno o due stimoli – una lettera, un simbolo o entrambi – durante una prova, sulla base di un segnale contestuale (un numero) che può essere fornito prima o dopo gli altri elementi.

Ipotizziamo che il tolcapone dovrebbe portare ai maggiori miglioramenti comportamentali quando la richiesta di mantenimento della memoria è maggiore. Inoltre, sosteniamo che questo effetto dovrebbe essere più evidente quando le richieste di output gating sono basse, riducendo così la variabilità del tempo di risposta indotta dalla selezione contingente al contesto dalla memoria di lavoro.

Pertanto, prevediamo specificamente che troveremo un miglioramento comportamentale quando le richieste di manutenzione sono elevate ma le richieste di ottimizzazione sono basse. Allo stesso modo, la somministrazione di tolcapone dovrebbe avere effetti limitati sulle prestazioni in funzione delle richieste di controllo quando le richieste di mantenimento vengono mantenute costanti.

Metodi: 60 soggetti sani senza storia di controindicazioni mediche, psichiatriche o neurologiche sono stati reclutati e infine idonei a partecipare allo studio. Tutti i soggetti hanno dato il consenso informato scritto secondo la Dichiarazione di Helsinki e il Comitato per la Protezione dei Soggetti Umani presso l'Università della California, San Francisco, e l'Università della California, Berkeley; sono stati ricompensati per la loro partecipazione.

I soggetti sono stati prima sottoposti ad un'anamnesi e ad un esame fisico, nonché ad esami del sangue per la funzionalità epatica e ad uno screening delle urine per le droghe d'abuso, per garantire che non vi fossero controindicazioni mediche al tolcaponeuso o alla risonanza magnetica (MRI). Tutti i soggetti erano destrimani e avevano una visione normale o corretta a normale. Prima delle sessioni di test, i soggetti venivano formati sul compito per familiarizzarli con le procedure del compito. I soggetti sono stati poi sottoposti a due sessioni comportamentali separate, ciascuna composta da 180 prove di attività, nonché alla risonanza magnetica funzionale a riposo (fMRI) che faceva parte di uno studio più ampio.

Per quelle sessioni, i soggetti sono stati randomizzati in doppio cieco, controbilanciato, controllati con placebo per ricevere una singola dose da 200 mg di tolcapone o un placebo corrispondente alla prima visita e il trattamento alternativo alla seconda visita. La dose di tolcapone si basava sui nostri risultati precedentemente pubblicati secondo cui una singola dose da 200 mg ha effetti comportamentali misurabili (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell e Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein e Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser e Hsu, 2015).

Complessivamente, 11 soggetti sono stati esclusi prima dell'analisi finale dei dati comportamentali: quattro perché hanno partecipato solo a un giorno di test comportamentali, quattro perché non hanno completato tutte le procedure di studio entro ciascun giorno di test e tre perché la precisione del loro compito non ha superato il caso. I restanti 49 soggetti hanno contribuito a tutti i dati comportamentali. Le età variavano da 18-33anni (media 21,6 3,1 (ds)); 26 su 49 erano donne. Altri quattro soggetti sono stati rimossi dal set di dati sullo stato di riposo a causa del movimento eccessivo (traslazione maggiore di 3 mm), lasciando 45 soggetti per le analisi di imaging.

Compito. I dettagli del compito sono stati pubblicati altrove (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). In breve, ogni prova del compito consisteva in tre stimoli visivi separati – un numero (1,2 o 3), una lettera (A o B) e un simbolo (un fiocco di neve o un sole) – che potevano essere presentati sequenzialmente in qualsiasi ordine (Figura 1).

Ciascuno dei primi due stimoli per quella prova è stato presentato per {{0}},5 secondi, separati da un intervallo interstimolo (ITI) di 1,5 – 5,0 secondi (tratto da una distribuzione uniforme). Dopo un secondo ITI, lo stimolo finale rimaneva sullo schermo finché il soggetto non sceglieva una delle due opzioni di risposta di accompagnamento (vedi sotto). Ai soggetti è stato richiesto di mantenere sia il contesto, come indicato dal numero, sia almeno uno degli stimoli lettera e simbolo durante lo studio.

Nello specifico, i numeri fungevano da "contesto" che trasmetteva informazioni su quale degli altri due stimoli fosse rilevante per una data prova: per il numero 1, i soggetti dovevano ricordare selettivamente il simbolo (contesto "selettivo"); per il numero 2, i soggetti dovevano ricordare selettivamente la lettera (contesto "selettivo"); e per il numero 3, i soggetti dovevano ricordare sia il simbolo che la lettera (contesto "globale").

Le prove in cui sia la lettera che il simbolo venivano ammessi nella memoria di lavoro erano considerate prove ad alto carico, mentre quelle in cui solo uno dei due veniva mantenuto erano considerate prove a basso carico (Figura 1).

Ad accompagnare il terzo stimolo visivo (sia esso numero, lettera o simbolo) c'erano due scelte costituite sia da una lettera che da un simbolo; ai soggetti è stato richiesto di premere un pulsante sinistro o destro per identificare la scelta con il memorandum/a appropriato. Per le sperimentazioni globali, i soggetti venivano informati che le due opzioni di scelta potevano condividere uno dei memorandum, richiedendo ai soggetti di ricordare entrambi gli elementi per prendere la decisione corretta.

Le richieste di gating venivano manipolate variando l'ordine in cui venivano presentati i tre stimoli. Le prove in cui il numero è stato presentato per la prima volta hanno posto richieste primarie sull'inputgating: i soggetti dovevano selezionare lo stimolo/stimoli visivi appropriati da inserire e mantenere durante il ritardo, ma le richieste di output gating sono state ridotte, poiché tutti i memorandum mantenuti erano comportamentalmente rilevanti.

Al contrario, gli studi in cui il numero veniva presentato per ultimo non solo imponevano requisiti sull'input gating, ma ponevano anche requisiti significativamente maggiori sull'outputgating: i soggetti aggiornavano e mantenevano tutti gli stimoli presentati visivamente nella memoria di lavoro, perché l'identità degli stimoli comportamentalmente rilevanti non era ancora stata definita. specificato, ma dovevano selezionare per l'output solo la scelta appropriata dal contenuto della memoria di lavoro.

Per questi studi in cui il numero è stato presentato per ultimo, si noti che le richieste di output gating erano più elevate per i contesti "selettivi", rispetto al contesto "globale", perché la memoria di lavoro conteneva elementi che non erano comportamentalmente rilevanti. Infine, prove in cui il contesto (cioè il numero) era presentato come il secondo dei tre stimoli visivi sono state incluse nel compito comportamentale per completezza, per garantire che i soggetti dovessero prestare attenzione a tutte le posizioni degli stimoli allo stesso modo.

Tuttavia, poiché questi studi confondono maggiormente input gate, output gate e richieste di mantenimento, non sono stati analizzati ulteriormente. In sintesi, sono state analizzate quattro condizioni del compito: prima il contesto, selettivo (CF-S); contesto prima, globale (CF-G); contesto ultimo, selettivo(CL-S); e il contesto per ultimo, globale (CL-G).

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