Il sistema della dopamina: approfondimenti tra reni e cervello Ⅲ

Modifiche della DA cerebrale in modelli animali

ILriduzione della filtrazione renale nella CKDporta ad unaccumulo dei solutiche normalmente verrebbero escrete nel sangue: le tossine uremiche. Quest'ultimo potrebbe essere correlato amanifestazioni neurologiche[124]. Nel 2012, 146 soluti di ritenzione uremica sono stati identificati dallo European Uremic Toxin Work Group (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/), classificati in piccoli composti idrosolubili, composti legati alle proteine ​​e molecole intermedie (peptidi) in pazienti con insufficienza renale cronica.

Sono disponibili diversi modelli animali di insufficienza renale cronica per lo studio delle tossine uremiche e degli effetti cerebrali. Alcuni di essi sono stati testatiprestazione cognitivaEsistema DA. Qui discuteremo brevemente i dati di seguitomodelli di insufficienza renale cronica: (i) nefrectomia 5/6, (ii) dieta ricca di adenina, (iii) sale DOCAanimali ipertesi, (iv) iniezione di doxorubicina, (v)animali diabetici,(vi) Modelli animali BBS. Inoltre, (vii) discuteremo brevemente gli effetti delle tossine uremiche iniettate in modelli animali sui neuroni DA.

NUOVA FORMULAZIONE DI CISTANCHE A BASE DI ERBE: UN MODO NATURALE PER TRATTARE LA CKD

1.Nefrectomia renaleha scarsi effetti sulla norepinefrina, sulla DA o sulla serotonina cerebrale [125]. Tuttavia, i sinaptosomi cerebrali di animali sottoposti a nefrectomia renale hanno mostrato un Vmax inferiore di tirosina idrossilasi (TH), la fase limitante della velocità dell’enzima per la sintesi di DA [126]. Inoltre, gli animali sottoposti a nefrectomia mostrano un'alterazione dell'attività cerebrale (indicizzata dall'espressione di cFOS) nel SN, dove sono presenti i neuroni DA [127]. Al contrario, i topi nefrectomizzati hanno mostrato un aumento significativo della noradrenalina e della DA nel cervello [128].

2. Dieta ricca di adenina, un modello di CKD, non ha modificato la colorazione TH nel mesencefalo e nello striato [129].

3. I ratti con sale DOCA e con ipertensione renale hanno mostrato attività leggermente diminuite di TH e DA-beta-idrossilasi nel cervello [130].

4. Una singola iniezione di doxorubicina (un modello di CKD) ha prodotto l'inibizione dell'attività del sistema DA in particolare nell'ippocampo, con possibili disturbi delle funzioni cognitive [131].

5. Modelli animali di pre-diabete come i topi transgenici PED/PEA e KO Prep1 sviluppano una forma di sindrome simil-Parkinson [102, 103] e modifiche in un sottosistema dopaminergico, cioè il sistema olfattivo [106], poiché si verifica nei deficit olfattivi osservati sia nella PD [107, 108] che nella CKD [109].

6. La mutazione di BBS porta al deterioramento cognitivo della malattia renale e al traffico alterato dei recettori DA [121-123].

7. Anche l'omocisteina, un'importante tossina uremica [132], è uno dei prodotti di degradazione del DA [133]. Nei processi astrocitici stripatali dei ratti adulti, i recettori dell'adenosina (A2A) e della DA (D2) possono interagire per formare il complesso A2A-D2 che modula il rilascio di glutammato. È stato infatti dimostrato che, oltre all’inibizione dell’attivazione di A2A, l’omocisteina plasmatica può anche inibire l’effetto dei recettori DA D2 [134]. Anche l’indossilsolfato (IS), un’altra tossina uremica [135], si accumula nel cervello attraversando la BBB a causa di un’alterazione del trasportatore anionico organico 3 [136]. L’IS contribuisce alla perturbazione dell’omeostasi del sistema nervoso centrale e al danno neuronale attraverso meccanismi che aumentano l’infiammazione e lo stress ossidativo nelle cellule gliali [137]. I ratti trattati con IS hanno mostrato alterazioni nel sistema monoaminergico e disturbi cognitivi [129, 138]. L’esposizione cronica all’IS ha portato ad alterazioni della concentrazione di DA con un peggioramento dell’attività motoria e della memoria spaziale a causa dell’aumentata sensibilità allo stress [138].

CKD e Brain DA: il ruolo del Ca e degli oligoelementi

La CKD è accompagnata da malattie cerebrali che coinvolgono i neuroni DA. Infatti, i pazienti con insufficienza renale cronica hanno un aumentato rischio di PD (caratterizzato dalla perdita di neuroni DA mesencefalici) [139]. Inoltre, una carenza di DA è responsabile del deterioramento cognitivo [140]. Tuttavia, il legame tra la CKD e i neuroni DA non è chiaro e potrebbe essere una conseguenza dell’accumulo di diversi elettroliti, oligoelementi e molecole nella CKD.

In effetti, la malattia renale cronica è accompagnata da diverse complicazioni. Tra questi, sono comuni la carenza di vitamina D e l'iperparatiroidismo, con conseguente alterazione del metabolismo del Ca e del fosforo. Inoltre, i pazienti con insufficienza renale cronica possono accumulare oligoelementi (alluminio [141], manganese, rame) [142, 143] nelle regioni del cervello. L’aumento dell’ormone paratiroideo (PTH) è debolmente correlato al declino cognitivo nella popolazione con iperparatiroidismo primario [144]. Al momento non esiste alcun collegamento tra i neuroni PTH e DA. Tuttavia, i livelli di PTH sono correlati ai livelli plasmatici di Ca, che potrebbero essere implicati nel deficit cognitivo, come discusso di seguito.

Al contrario, una riduzione della vitamina D è associata a deterioramento cognitivo [145], la sua integrazione potrebbe migliorare la cognizione [146], sebbene gli studi genetici non confermino questo collegamento [147]. Inoltre, nei modelli animali, la vitamina D è neuroprotettiva per i neuroni DA [148]. Pertanto, una diminuzione della vitamina D nella malattia renale cronica potrebbe causare una disfunzione dopaminergica. La correzione della carenza di vitamina D nella malattia renale cronica (usando colecalciferolo o trattamenti simili) può portare a livelli plasmatici elevati di Ca (in particolare in presenza di PTH elevato). I casi clinici mostrano che elevati livelli plasmatici di Ca sono collegati al deterioramento cognitivo e il suo trattamento con cinacalcet (in caso di PTH elevato) inverte il deterioramento [149]. Inoltre, elevati livelli di Ca possono essere indesiderabili per il rischio di calcificazioni vascolari cerebrali, in particolare in presenza di elevati livelli di fosfato.

In passato, casi isolati di malattia renale allo stadio terminale presentavano accumulo di alluminio nelle ossa, nel cervello e in altri tessuti, possibilmente derivante da farmaci contenenti alluminio o acqua di dialisi contaminata [142]. Si pensava che questo fosse responsabile di una sindrome neurologica chiamata "encefalopatia da dialisi" o "demenza da dialisi" [14, 141] e possibilmente di malattie neurodegenerative come la sclerosi multipla, il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson [150]. È stato inoltre proposto che l'alluminio possa causare disfunzioni cerebrali attraverso la disregolazione della neurotrasmissione delle catecolamine, incluso il DA [151], sebbene non mediante legame diretto [152]. Un altro minerale, spesso meno considerato, che può accumularsi nei pazienti con insufficienza renale cronica è il manganese [143]. L’eccesso di manganese può essere neurotossico per l’uomo, colpendo aree specifiche del sistema nervoso centrale compresi i gangli della base, causando la comparsa di sintomi extrapiramidali che suggeriscono la degenerazione dei neuroni dopaminergici [153].

CKD e Brain DA: il ruolo dell'acido urico

L’acido urico è un capitolo molto interessante nelle relazioni tra insufficienza renale cronica e disfunzione dopaminergica. Poiché circa il 70% dell’acido urico viene escreto dai reni, l’iperuricemia si verifica quando la funzionalità renale si deteriora. È improbabile che l’iperuricemia abbia un ruolo nella progressione della malattia renale. L’acido urico sierico è associato all’insorgenza di ipertensione nei pazienti iperuricemici. L'iperuricemia è associata alla malattia renale cronica ed è un fattore di rischio per l'insufficienza renale nella popolazione generale; è anche un fattore prognostico sfavorevole della funzionalità renale nella nefropatia da IgA [154].

L’acido urico è correlato alla microarchitettura delle cellule tubulari renali [116]. Queste cellule mostrano aspetti peculiari come l'espressione di alti livelli della proteina UCP2, coinvolta nel disaccoppiamento mitocondriale. L’espressione di UCP2 nelle cellule tubulari prossimali può spiegare la loro relativa propensione al danno in condizioni patologiche inclusa la malattia ipertensiva [155], che può essere causata da iperuricemia [156]. Queste cellule tubulari hanno un sistema di regolazione metabolica unico: oltre all'UCP2, ospitano anche un enzima DPP-4 [157], responsabile della degradazione di incretine, chemochine, fattori di crescita ematopoietici e neuropeptidi [158]. Possono essere sostituite da cellule staminali [159], una popolazione di cellule immature presenti nella maggior parte dei tessuti come la cartilagine [160], il midollo osseo e il cervello [161]. Considerando il ruolo complesso di queste cellule tubulari, non sorprende che l’aumento dell’acido urico sia uno dei primi sintomi della malattia renale cronica.

I livelli di acido urico sembrano avere una relazione funzionale a forma di U con le funzioni cerebrali. Livelli elevati di acido urico possono causare demenza vascolare [162], mentre livelli bassi possono causare demenza di Alzheimer e Parkinson [162]. Al momento, non è chiaro se l'ipouricemia indotta da alte dosi di farmaci ipouricemici (ad esempio, allopurinolo) nella CKD possa favorire la degenerazione dei neuroni DA, in particolare considerando il ruolo antiossidante e neuroprotettivo di questa sostanza [115, 163].

Azione periferica della DA e ruolo della vasopressina

La DA ha anche un'importante azione periferica oltre a regolare diverse funzioni centrali. Ha una chiara influenza sull’eGFR. Nei pazienti con insufficienza renale, infatti, i farmaci dopaminergici hanno un effetto positivo anche sulla funzionalità renale, provocando una diminuzione dei livelli ematici di creatinina e un aumento della GFR. È stato dimostrato un effetto positivo degli agonisti D1 selettivi (in particolare del Fenoldopam) [164]. I meccanismi non sono chiari ma, secondo uno studio recente, gli agonisti selettivi del recettore D1 dovrebbero essere in grado di sottoregolare l’espressione del gene nlrp3 che codifica per una proteina dell’inflammasoma. Inoltre, sarebbero in grado di ridurre l’infiltrato infiammatorio nel rene e la produzione di citochine infiammatorie (TNF-a, IL6, IL1b) consentendo un aumento della funzionalità renale [165]. È interessante notare che nlrp3 è più espresso nei soggetti con nefropatia diabetica, quindi la sua downregulation potrebbe ritardare il danno renale nei soggetti diabetici [166].

Inoltre, la DA può aumentare il filtrato renale, attraverso la vasodilatazione dell’arteria renale in pazienti con gittata cardiaca insufficiente e insufficienza cardiaca avanzata [167]. È facile capire che i pazienti con insufficienza renale cronica sono coinvolti in un circolo vizioso che coinvolge la disfunzione dopaminergica e il peggioramento della funzionalità renale. L'aumento dell'eGFR causato dalla DA è chiamato “riserva renale” ed è un meccanismo secondo il quale la DA agisce di concerto con altre sostanze tra cui diversi aminoacidi presenti nella dieta e la vasopressina, l'ormone antidiuretico prodotto dall'ipotalamo e secreto dall'ipofisi posteriore [168]. Si è visto che, tra le varie funzioni della vasopressina, vi è quella di aumentare il rilascio di DA da parte dei neuroni dopaminergici [169]. Anche la DA può causare un aumento dei livelli di vasopressina [170]. Ciò è interessante perché, alla luce di studi recenti, l’alterazione dell’eGFR non è dovuta solo ad una mera diminuzione del numero dei glomeruli ma anche ad alterazioni funzionali [171]. In questo contesto, la disfunzione della dopamina potrebbe essere importante. Tra le funzioni meno conosciute della vasopressina a livello renale, la regolazione della secrezione di Ca nei tubuli che secondo studi recenti risulta aumentata quando i livelli dell'ormone antidiuretico sono bassi [172]. Questa alterazione dell’omeostasi del Ca potrebbe essere rilevante anche per le sindromi ipercalciuriche come i calcoli renali [173].

Farmaci DA e malattie renali

Gli agonisti dopaminergici sono utilizzati per il trattamento della malattia di Parkinson [174] e di altri disturbi che spesso accompagnano la malattia renale cronica, come la sindrome delle gambe senza riposo (RLS) [175]. Infatti, i farmaci agonisti DA sono indicati per alcune delle complicanze neurologiche della malattia renale cronica come la RLS e i disturbi del sonno [176, 177]. Tra i farmaci utilizzati per trattare queste complicanze, il pramipexolo, un agonista mirato al recettore DA D3, è quello che sembra avere la maggiore efficacia nel trattamento della RLS [178]. Pertanto, la disfunzione del neurone DA potrebbe essere implicata in questa frequente disfunzione neurologica della CKD. Sono necessari ulteriori studi per valutare l’efficacia degli agonisti DA sul deterioramento cognitivo nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Conclusioni

La DA media sia le funzioni motorie che quelle cognitive, e ciò deriva dai suoi effetti sulle spine dendritiche in ampi territori del cervello. Alcuni frammenti di evidenza in letteratura suggeriscono che i neuroni dopaminergici potrebbero essere disfunzionali nella malattia renale cronica. Tuttavia, i dati ricavati dai modelli animali non sono chiari e molte osservazioni suggeriscono una minore rilevanza del sistema dopaminergico nel deterioramento cognitivo correlato alla CKD. Tuttavia, un disturbo del sonno comune nella malattia renale cronica, la RLS, migliora con i farmaci dopaminergici. La malattia renale cronica porta a deterioramento cognitivo e fisico, in particolare negli anziani. Resta da stabilire il ruolo del sistema DA nelle disfunzioni motorie sottili osservate nella CKD, come tremori, alterazioni dell'andatura e apnea centrale del sonno.

Dichiarazione sul conflitto di interessi

Gli autori non hanno conflitti di interessi da dichiarare.

Fonti di finanziamento Non c'erano finanziamenti per questo studio.

Contributi dell'autore PM e AdD hanno scritto e curato il manoscritto; VB e GB: raccolta e interpretazione dei dati; PM e GM: revisione dello studio; PM, AdD e VB: revisione e editing dello studio. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Riferimenti

1 O'Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S, Mehta K, et al. Stratificazione del rischio di mortalità nella malattia renale cronica: una misura per tutte le età? J Am Soc Nephrol. 2006 marzo;17(3):846–53.

2 Tonelli M, Riella M. Malattia renale cronica e invecchiamento della popolazione. J Ren Cura. 2014 aprile 12;40(9925):1–5.

3 Stevens PE, Lamb EJ, Levin A. Linee guida integrative, insufficienza renale cronica, multimorbilità e anziani. Am J Kidney Dis. 2015 marzo;65(3): 494–501.

4 Schrauben SJ, Chen HY, Lin E, Jepson C, Yang W, Scialla JJ, et al. Ricoveri tra adulti con malattia renale cronica negli Stati Uniti: uno studio di coorte. PLoS Med. 2020 dic;17(12):e1003470.

5 Hirst JA, Ordonez Mena JM, O'Callaghan CA, Ogburn E, Taylor CJ, Yang Y, et al. Prevsilenzio e fattori associati alla multimorbilità tra i pazienti di assistenza primaria con ridotta funzionalità renale. PLoS Uno. 2021;16(1): e0245131.

6 Wang M, Ding D, Zhao Q, Wu W, Xiao Z, Liang X, et al. Funzione renale e rischio di demenza negli anziani residenti in comunità: lo studio sull'invecchiamento di Shanghai. Alzheimers Res Ther. 2021 gennaio 11;13(1):21.

7 Wilson S, Mone P, Jankauskas SS, Gambar delta J, Santulli G. Malattia renale cronica: definizione, epidemiologia aggiornata, stadiazione e meccanismi di aumento del rischio cardiovascolare. J Clin ipertenico. 2021 aprile; 23(4):831–4.