Lo scenario emergente dell’asse intestino-cervello: le azioni terapeutiche del nuovo attore Kefir contro le malattie neurodegenerative Parte 1

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Il fatto che milioni di persone in tutto il mondo soffrano del morbo di Alzheimer (AD) o del morbo di Parkinson (PD), le due malattie neurodegenerative (ND) più diffuse, rappresenta una sfida permanente per la scienza.

La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa comune, caratterizzata dalla neuropatia motoria come manifestazione principale e, in termini di memoria, si manifesta con compromissione della funzione esecutiva e deterioramento cognitivo. Nonostante ciò, per i pazienti con malattia di Parkinson, il mantenimento e il miglioramento della memoria sono ancora una parte estremamente importante, perché legata al mantenimento della vita e delle capacità sociali.

Esistono molti modi per aiutare le persone affette da malattia di Parkinson a mantenere e migliorare la propria memoria. Innanzitutto è assolutamente necessaria una formazione efficace. I terapisti professionisti della riabilitazione cognitiva possono sviluppare programmi di formazione per pazienti mirati a diversi tipi di memoria, come memoria basata sullo spazio, memoria basata sul linguaggio, memoria basata sulla vista, ecc. Questi esercizi possono aiutare i pazienti con malattia di Parkinson a rafforzare il loro pensiero e la loro attenzione e migliorare la stabilità della loro memoria.

In secondo luogo, anche un esercizio moderato è un modo efficace per migliorare la memoria. I pazienti affetti dal morbo di Parkinson possono contribuire a migliorare le connessioni tra i neuroni cerebrali e promuovere la trasmissione e l'archiviazione delle informazioni eseguendo esercizi appropriati, come camminare continuamente e fare ginnastica ritmica. Inoltre, anche un buon sonno e buone abitudini alimentari sono importanti perché possono aiutare il cervello del paziente a ottenere abbastanza riposo ed energia in modo che la memoria possa essere pienamente mantenuta.

Infine, anche un atteggiamento ottimista gioca un ruolo importante nel miglioramento della memoria. Quando si affrontano gli ostacoli e le difficoltà causati dalla malattia di Parkinson, mantenere un atteggiamento positivo può aiutare i pazienti a superare la bassa autostima e la depressione, a migliorare la fiducia in se stessi e a migliorare la memoria.

In sintesi, sebbene i pazienti con malattia di Parkinson debbano affrontare molte sfide legate alla memoria, possono comunque mantenere una buona memoria adottando metodi appropriati, un allenamento efficace e mantenendo uno stile di vita sano. L'importante è che tutti mantengano un atteggiamento positivo e credano che puoi superare tutto ciò che è causato dalla malattia di Parkinson e la tua vita sarà migliore! Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Nuovi strumenti sono stati sviluppati negli ultimi due decenni. Sono stati subito incorporati nelle routine di molti laboratori, ma il contributo scientifico più prezioso è stato il “risveglio” del microbiota intestinale.

Disturbi nel microbiota intestinale, come uno squilibrio negli effetti benefici/patogeni e una diminuzione della diversità, possono provocare il passaggio di sostanze chimiche e cellule indesiderate nella circolazione sistemica. Recentemente, è stato valutato anche il potenziale effetto dei probiotici sul ripristino/preservazione del microbiota per quanto riguarda importanti metaboliti e produzione di vitamine, l’esclusione degli agenti patogeni, la maturazione del sistema immunitario e l’integrità della barriera della mucosa intestinale.

Pertanto, l’obiettivo della presente revisione è discutere i dati disponibili e concludere ciò che è stato realizzato negli ultimi due decenni. Questa prospettiva favorisce lo sviluppo del programma dei passi successivi necessari per ottenere conferma attraverso studi clinici sull’entità degli effetti del kefir in campioni di grandi dimensioni.

Parole chiave: stress ossidativo; infiammazione; malattie neurodegenerative; kefir; encefalite focale cronica; angiotensina II; sistema nervoso autonomo; microbiota intestinale.

1. Introduzione

Le malattie neurodegenerative (ND) sono caratterizzate dalla lenta e graduale degenerazione di assoni e neuroni di diverse aree del sistema nervoso centrale (SNC), con conseguenti disturbi motori e/o cognitivi.

Questi disturbi complessi sono strettamente associati allo stress ossidativo e all’infiammazione, che sono due principali condizioni sistemiche che aggravano la neurodegenerazione [1,2].

Questa recensione è focalizzata sulla discussione dei benefici terapeutici del kefir probiotico sullo stress ossidativo e sull'infiammazione, che contribuiscono in modo importante ai disturbi neurali cronici, tra cui il morbo di Parkinson (MdP), il morbo di Alzheimer (AD), la demenza e l'epilessia. Nonostante la continua ricerca per efficaci approcci multidisciplinari e terapie neuroprotettive [3,4], la ND è ancora incurabile e i pazienti affetti da queste malattie soccombono agli elevati costi medici.

Sulla base dei dati attuali, si stima che 50 milioni di persone nel mondo siano affette da questi disturbi, principalmente nei paesi a basso e medio reddito [5]. Si stima che compaia un nuovo caso ogni 4 s e le previsioni indicano che nel 2050 il numero di persone affette da queste malattie raggiungerà i 115,4 milioni a causa dell'invecchiamento della popolazione [6].

2. Microbiota intestinale: uno straordinario esercito di combattenti per difendere l'ospite

Negli ultimi 10 anni è stato osservato uno straordinario aumento del numero di studi sperimentali e clinici volti a comprendere le interazioni tra i microbi che popolano l'intestino dell'ospite [6–8].

Come notato nei grafici a linee della Figura 1, costruiti in base al numero di articoli pubblicati, questi sono indicizzati sulla piattaforma PubMed. Il grafico in basso della Figura 1 mostra che il microbiota intestinale ha 20 anni, come dimostrato dai pochi articoli pubblicati nel 2000 e dal numero di articoli pubblicati nel 2020.

La linea che indica l’evoluzione dei documenti relativi ai probiotici ha una pendenza e una grandezza simili. La ragione di questo numero crescente di articoli in quest’area potrebbe essere dovuta al fatto che molti ricercatori che lavorano con approcci “basati sulle omiche” si sono uniti o hanno creato nuove opportunità nel campo del microbiota [6–9]. Le scienze biomediche si trovano quindi di fronte a nuove opportunità e prospettive per nuovi scenari attraenti.

Sulla base dell’analisi della sequenza genetica di campioni di meconio e feci [10], l’opinione generale è che il microbiota intestinale si avvia nel neonato sotto l’influenza delle condizioni di salute della madre prenatale, dell’età gestazionale, della modalità del parto, del tipo di alimentazione , qualità dell'ambiente ed esposizione alle tossine (vedere la Figura 2, il decorso temporale schematico dell'evoluzione del microbiota intestinale dai neonati agli anziani) [10–14].

Pertanto, una volta stabilita la composizione adeguata, la comunità simbiotica potrebbe essere considerata un'incredibile legione da 109 a 1012 guerrieri composta da cinque phyla principali.

Il primo ruolo del microbiota intestinale è quello di proteggere l’ospite dai microrganismi patogeni e di neutralizzare gli effetti delle tossine e/o dei farmaci [12–14]. Il secondo ruolo è quello di fornire metaboliti/vitamine essenziali, facilitando l’assorbimento di ioni e molecole e generando così un’ulteriore fonte di energia per i colonciti [15].

Ad esempio, i componenti alimentari assorbiti attraverso diversi segmenti dell’intestino tenue forniscono acidi grassi a catena corta (SCFA) e contribuiscono a ridurre l’assunzione di cibo, ad aumentare il dispendio energetico e a migliorare la sensibilità all’insulina (vedere altrove per i dettagli [16,17]).

La terza fase è correlata al processo trofico (crescita e differenziazione) delle linee cellulari epiteliali, che sono importanti per lo sviluppo e la maturazione del sistema immunologico avviato nella vita fetale [18]. Considerando che le malattie legate all'invecchiamento possono essere una conseguenza dei cambiamenti durante la prima infanzia anni di vita (Figura 2), l’analisi del microbiota nei neonati è diventata una questione interessante [14,19].

È importante sottolineare che una colonizzazione microbica inadeguata durante questo periodo può portare alla disbiosi, con conseguenze sulla salute in età adulta.

Come mostrato nella Figura 2, i disturbi materni come l'ipertensione, la preeclampsia, l'obesità e il parto pretermine influenzeranno la semina del microbiota intestinale del neonato. Una gravidanza sana favorisce lo sviluppo del sistema immunitario del feto durante i primi anni di vita [13,20], il che è importante perché lo sviluppo del sistema immunitario è una condizione chiave per la sopravvivenza a lungo termine.

A questo proposito, vi è consenso sul fatto che il processo di invecchiamento, associato al danno al DNA, influenza in modo significativo lo sviluppo e la gravità della ND. Sebbene il meconio dei neonati mostri già un'abbondanza di phyla e una grande diversità di specie, è necessario stabilire guide di riferimento di valori normali per la generazione di referti medici [19].

Come illustrato nella Figura 2, la composizione del microbiota intestinale nel neonato può essere influenzata da fattori sequenziali: modalità di nascita (vaginale o cesareo), tipo di alimentazione (formula vs allattamento al seno) ed esposizione ambientale a contaminanti (ad esempio, bisfenolo A). ) [14,20,21] e tossine [22,23]. Inoltre, è noto che durante questa fase della vita avviene la maturazione del tessuto linfoide associato all’intestino (GALT) [24].

Durante l'infanzia, il microbiota intestinale è un mediatore di interfaccia tra fattori interni ed esterni poiché l'approccio del sequenziamento genetico mostra una composizione diversificata di batteri e lieviti mutualistici [19]. Questi microrganismi proteggono l'ospite e sono associati al raggiungimento dell'omeostasi immunitaria alla maturità, fenomeno noto come "eubiosi".

Al contrario, il termine “disbiosi” è associato a uno squilibrio tra microrganismi protettivi e patogeni, che rende l’ospite suscettibile a diversi invasori, fornendo metaboliti non sani e diversi esiti immunitari [25]. Pertanto, gli obiettivi della presente revisione sono discutere i possibili meccanismi attraverso i quali il processo di invecchiamento può portare alla ND e, in altri casi, proteggere la persona per più di un secolo.

Recentemente, studi epidemiologici hanno stimato che nel 2050 la popolazione mondiale con più di 60 anni aumenterà del 100% [26], il che significa che anche l’elevato numero di malattie neurodegenerative e cardiometaboliche legate all’invecchiamento potrebbe crescere nella stessa proporzione [27]. In molti paesi, persone di tutte le età sono state influenzate dalla globalizzazione e, sfortunatamente, hanno abbandonato la millenaria "dieta sana" (ad esempio, le piramidi alimentari mediterranea e asiatica; vedere il Libro di Genesi 25:8 nella Bibbia) per i malsani occidentali. dieta di tipo di tipo [28-30], che è considerata un fattore negativo.

È risaputo che un microbiota equilibrato dipende da un buon apporto alimentare (ricco di fibre, verdure e frutta con secrezione di acidi biliari accompagnati da un ridotto apporto di L-carnitina, lipopolisaccaridi (LPS) e grassi animali). Alcune evidenze dimostrano che le abitudini alimentari dell’ospite sono determinanti dello stress ossidativo e dell’infiammazione.

Più specificamente, una dieta a basso contenuto proteico è stata associata ad alti livelli di specie Bifidobacterium e Lactobacillus [31]. A questo proposito, bassi livelli di Bacteroidetes e Clostridium mantengono gli SCFA compatibili con una barriera intestinale ben modellata e selettiva (aumentando la secrezione di muco con l’integrità delle giunzioni strette), evitando il conseguente stato di sovrappeso [32]. È interessante notare che le condizioni di malnutrizione portano ad uno squilibrio di Bifidobacterium e Lactobacillus [32], facilitando la crescita di anaerobi facoltativi che contribuiscono alla disbiosi [16,33].

Oltre alla dieta, il microbiota intestinale è considerato altamente vulnerabile all’invecchiamento, agli inquinanti, all’igiene e ad altri fattori ambientali, come il fumo, l’elevato consumo di alcol e/o la vita sedentaria (come illustrato nella Figura 2). il tratto gastrointestinale (porzioni piccole e grandi) [34].

Tuttavia, il metabolismo principale dei microbi avviene nella porzione luminale dell’intestino crasso, il che convalida l’uso di campioni di feci per analizzare la composizione/distribuzione dei microbi attraverso approcci microbiologici, biochimici o genetici.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 come importanti indicatori di stabilità intestinale. Pertanto, a causa della grande variazione tra soggetti di diverse etnie, generi, età e stati fisiologici, è ancora necessario stabilire un indice più accurato per un'analisi migliore.

Nonostante questa sfida, teniamo conto della presenza di almeno quattro specie protettrici: Lactobacillus spp. (dall'1 al 6%) [35], Akkermansia muciniphila (dall'1 al 5%) [36], Faecalbacterium prausnitzi (dal 5 al 12%) [37] e Bifidobacterium spp. (dall’1 al 6%) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

Un'altra prova è che la maggior parte degli individui anziani e sani presenta una proporzione di Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. D'altra parte, è comunemente osservato che un invecchiamento non sano può provocare disbiosi [40,41].

Per chiudere questo problema, è importante riconoscere l’importanza dell’integrità morfofunzionale dell’intestino del bordo della parete epiteliale coperta da muco per impedire l’ingresso di agenti patogeni e sostanze chimiche indesiderate derivate dalla dieta che entrano nella circolazione sistemica.

Anche altri fattori, come la produzione inadeguata di mucine protettive, la disfunzione delle cellule dendritiche, le giunzioni strette anormali (che compromettono il sistema immunitario) e la ridotta produzione di composti bioattivi derivati ​​​​dagli alimenti fermentati dai microrganismi intestinali, sono fenotipi tipici della disbiosi [42].

3. Asse intestino-cervello: progressi straordinari e opportunità per migliorare il trattamento della disbiosi

Il riflesso microbiota intestinale-arco cerebrale intercomunica in modo bidirezionale (tramite il sistema nervoso autonomo diretto, le vie immunologiche e neuroendocrine), che è una struttura importante nella fisiopatologia dei disturbi neurodegenerativi come l'AD, l'epilessia e il PD, con la fisiopatologia che si verifica principalmente quando il microbiota intestinale è disfunzionale [43-45].

Il collegamento dominante sembra avvenire attraverso il nervo vago, che è composto da circa l'80% di fibre afferenti (sensoriali) e il 20% efferenti (motrici) che collegano gli organi viscerali al cervello [44–47]. Inoltre, noto come il “crocevia delle interazioni neuroimmuni” (vedi [43]), questo nervo è un importante sensore di cambiamenti nei metaboliti del microbiota, trasferendo le informazioni dell’intestino al sistema nervoso centrale [48].

Nel complesso, questo sistema può integrare funzioni cognitive e motorie, consentendo l’attivazione di una risposta adattata o inadeguata. Nuove prove indicano che esiste una via antinfiammatoria acolinergica attraverso le fibre del nervo vago (attraverso un riflesso vago-vagale), che promuove l’integrità funzionale della giunzione stretta tra gli enterociti e, quindi, evitando la vulnerabilità dell’intestino che perde indotta dalla disbiosi [43,45].

D'altra parte, gli input provenienti da situazioni esterne di stress (ad esempio, reazioni di "combattimento o fuga") che coinvolgono la materia grigia periacqueduttale [49,50], l'amigdala e l'ipotalamo possono inibire l'attività del nervo vagale. La disfunzione di queste strutture può essere dovuta a disbiosi, che compromette il tratto gastrointestinale, innescando disturbi gastrointestinali (ad esempio, sindrome dell'intestino irritabile e malattia infiammatoria intestinale) e/o ND, come descritto sopra [45,51].

L’influenza del microbiota sui neuroni associati al sistema enterico trascende la partecipazione del nervo vago. Dobbiamo anche evidenziare l’importante ruolo svolto dalla combinazione di glucocorticoidi e catecolamine nell’omeostasi intestinale. Per quanto riguarda i glucocorticoidi, esistono prove che dimostrano che il microbiota intestinale può modulare il corticosterone, l’ormone correlato allo stress (cortisolo nell’uomo). Ad esempio, Sudo et al. [52] hanno dimostrato che l’integrazione di probiotici riduceva il corticosterone nei topi esenti da germi.

A conferma di questi dati, è stato osservato ipercortisolismo nei roditori esenti da germi [53]. Tuttavia, è ancora necessario chiarire i possibili percorsi coinvolti in questa complessa relazione a doppio senso che collega il cervello, il microbiota intestinale e la funzione della corteccia surrenale, che sono strettamente correlati [54,55]. Parallelamente, diversi studi recenti hanno dimostrato che alcune specie di batteri possono produrre catecolamine (ad esempio, noradrenalina), che contribuiscono anche alla reattività simpatica [56,57].

È interessante notare che, nel 2020, un altro gruppo ha dimostrato un possibile regolatore “dipendente dal microbiota” nell’intestino che può attivare il percorso simpatico attraverso un circuito intestino-cervello [58]. Agendo attraverso un meccanismo complementare, è anche noto che la disbiosi intestinale può essere coinvolta nell’iperattivazione del sistema renina-angiotensina [59-61] e nel potenziamento delle cellule bersaglio che esprimono i recettori alfa/beta.

Pertanto, sembra ragionevole che esista un "circolo vizioso" tra l'intestino e il sistema nervoso autonomo [62]. Negli ultimi anni ci siamo concentrati sulle malattie cardiovascolari/renali e sull'integrazione probiotica utilizzando il kefir.

Sebbene maggiori dettagli sul kefir e sui suoi benefici sulla ND saranno discussi in un'altra sezione, è importante mostrare diversi meccanismi simpaticolitici diretti/indiretti osservati nelle nostre indagini sperimentali su topi e ratti dopo l'esposizione a batteri benefici (Figura 3).

4. L'interconnessione cervello-cuore-rene: il ruolo di Kefir

La relazione tra il cervello e il sistema cardiovascolare è stata al centro dell’attenzione continua delle indagini di base e cliniche. Alla fine di quel secolo, la scoperta della renina aprì nuove strade per la relazione integrativa tra cervello e sistema circolatorio.

Qui abbiamo rivisitato studi precedenti che dimostrano punti integrativi che collegano il sistema nervoso con i reni, il cuore e i vasi sanguigni [47,64,66] e discutiamo le sue interazioni sistemiche bidirezionali (vedi Figura 3).

Ipotizziamo che la prevalenza della concomitante disautonomia nervosa autonomica, disfunzione vascolare e alta pressione sanguigna sia una condizione fisiopatologica che, se combinata con disturbi cerebrovascolari, può contribuire o aggravare l'AD in corso e altri ND cronici o acuti correlati.

Questa revisione evidenzia le azioni terapeutiche del kefir sull'iperattività del sistema terena-angiotensina (RAS), sullo squilibrio del sistema nervoso autonomo e sull'attenuazione della disfunzione endoteliale osservata in diversi modelli sperimentali di ipertensione [9,63,64].

Dopo circa 200 anni di ricerca sperimentale e clinica che hanno portato alla scoperta del RAS, l’angiotensina II è considerata una delle sostanze endogene più integrative nel corpo umano [67–72]. Le azioni omeostatiche del RAS sono fornite dai sensori renali per la riduzione del sodio e del volume, portando alla produzione di renina nel sangue venoso e quindi alla sintesi di angiotensina I [69–72].

Questo peptide viene convertito nell'ottapeptide bioattivo angiotensina II da un enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) che promuove effetti ipertensivi [73-76]. Attualmente, un numero crescente di prove dimostra un'associazione integrata tra RAS e il sistema nervoso autonomo, che contribuiscono in modo importante all’eziologia dell’ipertensione (vedere Figure 1 e 3) [50,77].

Circa 30 anni fa, il nostro laboratorio ha dimostrato nel modello di ipertensione angiotensina-dipendente (2K1C) che la predominanza del sistema vagale che controlla il battito cardiaco era superata dall’attività simpatica, che include anche un aumento del ritmo e della forza cardiaca [78].Simile a altri gruppi di ricerca, siamo stati sfidati a includere, nel nostro campo di ricerca principale, le azioni integrative tra cervello, sistema renale e cardiovascolare, con l'obiettivo di comprendere l'eziologia dell'ipertensione primaria e secondaria [68,69,73,74].

Recentemente, è stata segnalata la relazione tra il controllo neurale della pressione sanguigna e il microbiota intestinale. Il nostro gruppo e altri hanno dedicato gli ultimi anni allo studio della relazione tra disbiosi intestinale e ipertensione [14,41,63,64,79,80].

Modelli animali (topi e ratti) di ipertensione essenziale e renovascolare sono stati utilizzati per studiare l’efficacia del kefir probiotico. Nel modello di ratto spontaneamente iperteso (SHR), è stato dimostrato che la somministrazione cronica di kefir (per otto settimane) ha causato una significativa riduzione dell’ipertensione e un miglioramento della disfunzione endoteliale attraverso il ripristino dello squilibrio ROS/NO [7].

Successivamente, questo stesso gruppo ha dimostrato nello stesso modello sperimentale che questo probiotico protegge anche dagli effetti di un contaminante ambientale [14]. Inoltre, il kefir ha mostrato effetti simili agli ACE inibitori farmacologici [7,14]. È interessante notare che questa attività anti-ACE [65] e l’effetto antiaterogenico (Figura 4) [80] possono essere ottenuti anche utilizzando una frazione solubile non microbica di kefir. Monteiro e collaboratori hanno recentemente pubblicato un articolo che dimostra le azioni antipertensive del kefir probiotico [63] .

Gli autori hanno chiaramente dimostrato che il kefir previene l'ipertensione arteriosa, attraverso l'inibizione del RAS renale e sistemico, negli ipertesi 2K1C (vedi Figura 3). Altri effetti notevoli del kefir in questo modello sperimentale includono il miglioramento della struttura del nefrone e della disfunzione endoteliale, l'attenuazione degli alti livelli di ROS (plasma e tessuti renali) e l'architettura danneggiata della superficie aorticendoteliale [63].

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