Il microbioma intestinale nella malattia di Alzheimer: cosa sappiamo e cosa resta da esplorare
Nov 24, 2023
Astrattact
La malattia di Alzheimer (AD), la causa più comune di demenza, provoca un declino prolungato delle capacità cognitive. Attualmente esistono poche terapie efficaci in grado di modificare la malattia per l’AD, ma la comprensione dei meccanismi che mediano l’insorgenza e la progressione della malattia può portare a nuove ed efficaci strategie terapeutiche. Gli oligomeri e le placche di beta-amiloide, gli aggregati tau e la neuroinfiammazione svolgono un ruolo fondamentale nella neurodegenerazione e influiscono sulla progressione clinica dell'AD. I modulatori a monte di queste caratteristiche patologiche non sono stati completamente chiariti, ma prove recenti indicano che il microbioma intestinale (GMB) può avere un’influenza su queste caratteristiche e quindi può influenzare la progressione dell’AD nei pazienti umani. In questa recensione, riassumiamo gli studi che hanno identificato alterazioni nel GMB correlate alla fisiopatologia nei pazienti con AD e nei modelli murini di AD. Inoltre, discutiamo i risultati relativi alle manipolazioni del GMB nei modelli di AD e le potenziali terapie mirate al GMB per l'AD. Infine, discutiamo di dieta, sonno ed esercizio fisico come potenziali modificatori della relazione tra GMB e AD e concludiamo con indicazioni e raccomandazioni future per ulteriori studi su questo argomento.
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Parole chiave
Microbioma intestinale, Amiloide, Tau, Neuroinfiammazione, Immunità periferica, Umano, Topo, Terapeutica, Dieta, Sonno, Esercizio
Sfondo
La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa che rappresenta la causa più comune di demenza e attualmente dispone di poche terapie clinicamente efficaci in grado di modificare la malattia [1]. Per sviluppare terapie modificanti la malattia, è fondamentale comprendere meglio i meccanismi di inizio e progressione della malattia. Le caratteristiche patologiche dell'AD includono placche senili composte da peptidi di beta amiloide (A), grovigli neurofibrillari composti da forme iperfosforilate della proteina tau associata ai microtubuli e neuroinfiammazione che porta alla neurodegenerazione [1]. La neuroinfiammazione è stata collegata allo sviluppo e alla progressione di queste patologie. Il microbioma intestinale (GMB) è composto da trilioni di batteri, archaea, protozoi, virus e funghi e ha dimostrato di regolare potenzialmente la neuroinfiammazione in una varietà di condizioni neurologiche, tra cui la sclerosi multipla [2], il morbo di Parkinson [3, 4] e d.C. [5–8].
La regolazione della neuroinfiammazione mediata dal GMB può avvenire attraverso meccanismi diretti o indiretti (Fig. 1). I cambiamenti nel GMB possono alterare i metaboliti di derivazione microbica e l’immunità periferica, che potrebbero quindi potenzialmente alterare la risposta immunitaria del sistema nervoso centrale nel contesto della malattia neurologica (Fig. 1) [9]. Mentre studi recenti suggeriscono che i pazienti con AD hanno un GMB alterato rispetto a quelli senza AD [10, 11], e le manipolazioni del GMB in modelli murini di AD possono alterare la patologia e la neuroinfiammazione [5–8, 12–14], i meccanismi precisi di quali il GMB influenzi l’AD restano da chiarire. In questa recensione, riassumiamo gli studi su pazienti con AD e modelli murini di amiloidosi A che implicano il GMB nella patogenesi dell'AD (Fig. 1). Inoltre, evidenziamo potenziali mediatori del rapporto tra GMB e AD che necessitano di ulteriori studi. Discutiamo anche delle strategie terapeutiche mediate dal microbioma per l’AD che possono modificare la progressione della malattia. Infine, discutiamo del futuro della ricerca GMB nel campo dell’AD e di importanti strumenti che saranno necessari per compiere progressi verso l’obiettivo di chiarire i ruoli del GMB nell’AD.
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Prove umane di alterazioni del GMB nell'AD
Due studi iniziali nel 2017 hanno mostrato che gli individui positivi all’amiloide/pazienti con AD hanno una composizione GMB alterata rispetto agli individui senza amiloide/AD. Cattaneo e colleghi (N=83 totale, 40 amiloidi positivi con deterioramento cognitivo, 33 amiloidi negativi con deterioramento cognitivo, 10 amiloidi negativi senza deterioramento cognitivo) hanno misurato i livelli plasmatici di RNA che codificano per citochine selezionate e l'abbondanza nelle feci di particolari taxa di GMB (Escherichia /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) utilizzando approcci qPCR (Tabella 1) [10]. Queste indagini hanno rivelato un aumento dell'mRNA che codifica per le citochine proinfiammatorie IL6, CXCL2, NLRP3 e IL1 e una diminuzione dell'mRNA che codifica per la citochina antinfiammatoria IL-10 nei pazienti amiloide-positivi rispetto ai soggetti amiloide-negativi. È stata osservata una correlazione positiva tra le citochine proinfiammatorie ed Escherichia/Shigella (che è stato precedentemente associato a un taxon proinfiammatorio) e una correlazione negativa con Eubacterium rectale (che è stato precedentemente associato a un taxon antinfiammatorio). Inoltre, Vogt e colleghi (N=50 totale, 25 AD, 25 controlli sani), hanno eseguito un sequenziamento imparziale dell'amplicone di RNA ribosomiale da 16 s sul DNA isolato dalla materia fecale di pazienti con AD con demenza e soggetti di controllo sani e corrispondenti per sesso (HC) (Tabella 1) [11]. Qui, è stata osservata una diminuzione della diversità batterica GMB nei pazienti con AD, così come una diminuzione di Firmicutes e Bifidobacterium e un aumento dei livelli di Bacteroidetes rispetto agli HC. Dopo questi studi iniziali, anche altri due studi condotti da gruppi cinesi hanno riscontrato alterazioni nella composizione del GMB tra pazienti con AD e pazienti con HC [15, 16]. Zhuang et al. (N=86, 43 AD, 43 controlli sani) hanno riscontrato una diminuzione dei Bacteroidetes e un aumento degli Actinobacteria nei pazienti con AD rispetto agli HC (Tabella 1) [15]. Liu et al. (N=97 totale, 33 AD, 32 MCI, 32 controlli sani) hanno riscontrato una riduzione dei Firmicutes e un aumento dei Proteobatteri nei pazienti con AD rispetto ai controlli (Tabella 1) [16]. Nel loro insieme, i risultati di questi studi suggeriscono che la composizione del GMB è alterata nei pazienti con AD e che i cambiamenti del GMB possono avere un’influenza sulla progressione dell’AD. Tuttavia, questi studi sono del tutto correlati e saranno necessari i risultati degli studi clinici terapeutici mediati dal microbioma umano dell’AD per valutare se le alterazioni nel GMB influenzano direttamente la patogenesi dell’AD. Inoltre, sembra esserci poco consenso tra i particolari phyla batterici che risultano alterati nei pazienti con AD in questi studi. Inoltre, i pazienti e i controlli negli studi pubblicati sono piuttosto piccoli (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].
Prove di alterazioni del GMB nei modelli murini di AD ed effetti delle manipolazioni del GMB sulla patologia
Cambiamenti nel GMB del mouse AD
Coerentemente con le alterazioni della composizione del GMB osservate nei pazienti con AD, differenze nel GMB sono state osservate anche nei modelli murini di AD, tra cui 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] e APPSwe/PSEN1L166P (APPPS1-21) [14] rispetto ai topi selvatici (Tabella 2). Brandscheid et al. (2017) hanno riportato un aumento di Firmicutes e una diminuzione di Bacteroidetes phyla a 9 settimane nei topi 5XFAD rispetto ai topi selvatici (Tabella 2) [18]. Al contrario, Chen et al. (2020) hanno riportato una diminuzione di Firmicutes e un aumento di Bacteroidetes phyla a 3 mesi nei topi 5XFAD rispetto ai topi selvatici (Tabella 2). A 6 mesi si è verificato un marcato aumento di Bacteroidetes, Proteobacteria e Deferribacteres [19]. Inoltre, è stata osservata una diminuzione della diversità alfa [19]. Shen et al. (2017) delineano il GMB nei topi APP/PS1 di 3, 6 e 8- mesi. Sono stati osservati cambiamenti dipendenti dall'età nel GMB che erano grosso modo correlati alla patologia amiloide: un aumento dei generi Odoribacter e Helicobacter e una diminuzione delle specie Prevotella (Tabella 2). Inoltre, è stata osservata anche una diminuzione dipendente dall’età della diversità GMB [20]. Chen et al. (2020) hanno valutato i profili GMB in topi APP/PS1 di 1, 2, 3, 6 e 9-mese (Tabella 2). Cambiamenti GMB nei topi APP/PS1 sono stati osservati già dopo 1 mese e sono aumentati nel tempo. Qui, nel tempo sono stati osservati aumenti significativi di Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia e Blautia nei topi APP/PS1 [21]. In Zhang et al. (2017), è stato riscontrato un aumento di verrucomicrobia e proteobatteri nei topi APP/PS1 di età compresa tra 8 e 12- mesi (Tabella 2). Tuttavia, Ruminococcus e Butyricicoccus erano significativamente diminuiti nei topi APP/PS1 di 8-12- mesi rispetto ai topi wild-type. È interessante notare che diversi acidi grassi a catena corta (SCFA) erano diminuiti nelle feci e nel cervello dei topi APP/PS1 rispetto ai topi selvatici [22]. Cuervo-Zanata et al. (2021) hanno riportato cambiamenti sesso-specifici nei topi APP/PS1 rispetto ai topi selvatici. Sorprendentemente, i topi maschi APP/PS1 presentavano alterazioni maggiori nei loro profili GMB rispetto alle femmine [23]. Harach et al. (2017) hanno riportato aumenti significativi di Bacteroidetes e Tenericutes e una diminuzione di Firmicutes, Verrucomicrobia e Proteobacteria a 8 mesi nei topi APPPS1-21 rispetto ai topi selvatici [14]. Nel complesso, questi studi indicano che ci sono probabili cambiamenti dipendenti dall’età e dal sesso nella composizione del GMB e nella diversità tra i modelli murini di amiloidosi A e le loro controparti wild-type. Sebbene sia interessante, c'è un avvertimento intrinseco nel cercare di accertare l'importanza di specifiche specie batteriche e i cambiamenti nella composizione perché i modelli animali e le controparti selvatiche che sono ospitati in diverse strutture per topi, con diete diverse e in possesso di background genetici diversi, sicuramente hanno GBM diversi nelle rispettive colonie di topi.
Fig. 1 (Vedi legenda nella pagina precedente.)
Tabella 1 Batteri alterati nei pazienti umani con AD rispetto ai controlli
Tabella 2 Batteri alterati nei modelli murini AD rispetto ai controlli
Amiloidosi
Oltre a una valutazione della composizione del GMB tra modelli murini di AD e topi selvatici, diversi studi hanno alterato il GMB nei modelli murini di AD, principalmente utilizzando antibiotici (abx) o ospitando topi in ambienti privi di germi in cui i topi sono privi di microbi e batteri. quindi non sviluppare un GMB. È stato dimostrato che Abx in diversi modelli murini AD altera la composizione del GMB, inclusi APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] e APPNL −G−F [27] modelli. Ad esempio, Minter et al. (2016) [5] hanno esposto topi compresi tra P14-P21 con una dose elevata di cocktail abx ad ampio spettro e hanno osservato un cambiamento nella composizione del GBM con un marcato aumento di Akkermansia e Lachnospiracea a 6 mesi di età rispetto ai topi trattati con il veicolo controlli. È importante sottolineare che l’alterazione mediata da Abx nella composizione del GMB richiede un cocktail di abx, poiché i singoli abx non sono efficaci nell’alterare né la composizione del GMB né l’amiloidosi [24]. Inoltre, l’abx utilizzato nel cocktail non attraversa la barriera emato-encefalica, indicando così che gli effetti sull’amiloidosi A sono mediati dal GMB piuttosto che da effetti diretti nel cervello [5–8, 12, 19, 24]. Inoltre, tre studi hanno derivato topi APPPS1-21 [13, 14] e 5XFAD [12] in ambienti privi di germi, dove i topi sono privi di GMB, e li hanno confrontati con animali allevati convenzionalmente che hanno un GMB intatto. Studi sulla perturbazione del GMB nei modelli AD hanno scoperto che la manipolazione del GMB con abx determina una riduzione della deposizione di A indipendentemente dal modello [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Questa riduzione della deposizione di A (e dei livelli di A insolubile) è stata convalidata utilizzando immunoistochimica quantitativa, western blotting, test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) e test di scoperta su scala Meso (MSD). È importante sottolineare che questa riduzione della deposizione di amiloide è sesso-specifica e si verifica solo nei maschi nei modelli murini APPPS1- 21 e APP/PS1 [7, 8]. Esistono diverse potenziali ragioni per questi risultati specifici per sesso che necessitano di ulteriori indagini. Ad esempio, potrebbero essere responsabili le differenze nelle interazioni GMB-ormone [28, 29] così come le differenze nella risposta immunitaria tra i sessi [30]. È importante sottolineare che è stato riportato che la somministrazione di trapianti di materia fecale (FMT) da topi modello di amiloide non trattati con abx a topi modello di amiloide trattati ripristina la loro patologia GMB e A, dimostrando che le perturbazioni del GMB stanno effettivamente causando alterazioni nell'amiloidosi rispetto a quelle non-abx. effetti abx specifici sull’amiloidosi [7, 8]. La riduzione sei-mediata dell’amiloide è coerente con i cambiamenti osservati nei topi privi di germi [12-14]. I topi esenti da germi hanno anche una forte riduzione della patologia beta-amiloide, ma sorprendentemente questo effetto non è specifico per il sesso [12-14]. Non è noto il meccanismo mediante il quale il trattamento con abx riduce la patologia A nei maschi ma non nelle femmine, in contrapposizione alla pari riduzione dell'amiloide nei topi GF. Tuttavia, prove recenti indicano che il sistema immunitario e la microglia nei topi GF sono in uno stato molto immaturo e che le differenze nella biologia della microglia nei maschi e nelle femmine allevati in condizioni SPF rispetto a GF sarebbero molto diverse. A questo proposito, Tion et al. (2018) [31] hanno riferito che il microbiota influenza la microglia prenatale e adulta in modo sesso-specifico. A sostegno di questi risultati, Gunekaya et al. (2018) [32] hanno riferito che esistono differenze trascrizionali e traduzionali nelle microglia nel cervello di animali maschi e femmine. Un aspetto importante degli animali trattati rispetto agli animali GF è che, a differenza degli animali GF privi di GBM, l'abx non porta necessariamente alla deplezione del GBM ma piuttosto a un cambiamento nella composizione e diversità batterica. È importante sottolineare che quando i topi GF vengono ricolonizzati con il microbiota, la patologia amiloide viene ripristinata [13, 14]. Il meccanismo con cui il GMB influenza l'amiloidosi sembra essere indipendente dai cambiamenti nel meccanismo di elaborazione della beta-amiloide, poiché sembrano esserci cambiamenti minimi nell'intero cervello nella proteina precursore dell'amiloide (APP) o nella beta-secretasi 1 (BACE1) tra i topi trattati con sei o GF topi e topi non trattati allevati convenzionalmente [5, 6, 14]. In particolare, Harach et al. (2017) hanno riferito che i livelli degli enzimi di degradazione A, come la neprilisina e gli enzimi di degradazione dell'insulina, sono aumentati nei topi GF APPPS1-21 rispetto ai topi APPPS1-21 alloggiati convenzionalmente [14], e quindi, è è plausibile che l'aumento degli enzimi degradanti A possa essere responsabile della riduzione mediata da GF e abx nella patologia amiloide.
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Neuroinfiammazione
È stato costantemente osservato che la deplezione o l’assenza di GMB mediata da abx o GF, rispettivamente, nei modelli di amiloidosi determina cambiamenti nello stato infiammatorio microgliale [5–7, 12–14, 24]. Diversi studi hanno dimostrato che al momento dell’abbattimento, le microglia sembrano diventare meno proinfiammatorie e più fagocitiche, come determinato dall’RNAseq e dall’analisi morfologica microgliale nel contesto dei cambiamenti compositivi mediati da abx nel GMB [6, 7, 24]. Nello specifico, i topi APP/PS1 trattati con abx hanno una microglia associata alla placca ridotta e una morfologia microgliale alterata in cui la microglia ha un aumento della lunghezza e del numero del processo, coerente con uno stato più omeostatico [6, 7, 24]. I topi APPPS1-21 trattati con antibiotici hanno un fenotipo microgliale simile a quello dei topi APP/PS1 trattati con abx e l'RNAseq in massa ha anche rivelato che queste microglia hanno una riduzione dell'attivazione delle cellule microgliali mediante analisi dell'ontologia genetica [7, 8]. È importante sottolineare che i cambiamenti microgliali vengono ripristinati quando ai topi trattati con abx viene somministrata FMT da topi non trattati [7, 8]. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che la microglia nel contesto dell'abx può perdere la deleteria funzione proinfiammatoria, diventare più efficiente nella fagocitosi e può essere parte del meccanismo mediante il quale l'abx porta ad una riduzione dell'amiloide. Un’altra prova che supporta questa ipotesi è che quando gli antagonisti del recettore del fattore 1 stimolante le colonie (CSF1R) vengono somministrati a topi trattati con abx per impoverire la microglia, non si verifica una riduzione mediata da abx della patologia amiloide [8]. Ciò suggerisce che le microglia sono importanti per la riduzione mediata dall'abx nella patologia amiloide. Le microglia sono anche fortemente colpite nei topi AD privi di germi rispetto ai topi AD alloggiati convenzionalmente. Harach e colleghi [14] hanno dimostrato che i topi GF APPPS1-21 avevano un ridotto adattatore ionizzato di legame del calcio 1 (Iba1)+microglia nel cervello a 3,5 e 8 mesi rispetto ai topi stabulati convenzionalmente [14]. Al contrario, Mezo e colleghi [12] hanno osservato un aumento delle Iba1+microglia nei topi GF 5XFAD nell'ippocampo a 4 mesi di età rispetto ai topi allevati convenzionalmente per 4-mese. L'RNAseq di massa microgliale ha rivelato una firma microgliale attivata nei topi GF 5XFAD caratterizzata da sovraregolazione di Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax e Clec7a e sottoregolazione di P2ry12. Infine, i topi GF 5XFAD presentavano una fagocitosi microgliale di A più efficiente rispetto ai topi allevati convenzionalmente [12]. Colombo e colleghi hanno utilizzato topi GF APPPS1-21 per dimostrare che gli SCFA derivati da GMB controllano lo stato trascrittomico microgliale [13]. Mentre GF APPPS1-21 ha una diminuzione degli SCFA, della microglia associata alle placche e delle placche A, la somministrazione di SCFA nei topi GF APPPS1-21 ha comportato un aumento delle microglia associate alle placche e delle placche A. L'analisi trascrittomica delle nanostringhe ha rivelato uno stato microgliale attivato, caratterizzato da una maggiore espressione di diversi geni nella via APOE-TREM2 nei topi GF APPPS1-21 trattati con SCFA. Questi risultati suggeriscono che gli SCFA derivati dall’intestino mediano gli stati microgliali che possono modulare le placche A nel cervello [13]. Sebbene i topi privi di germi siano modelli utili per studiare il contributo del GMB alla malattia, hanno un avvertimento in quanto possiedono diversi difetti dello sviluppo che possono influenzare il fenotipo della malattia e potrebbero non essere rilevanti a livello traduzionale [33-35]. Lo sviluppo immunitario periferico [36] e centrale [34], la neurotrasmissione [37] e la neurogenesi [38] possono essere alterati dalle condizioni di GF e potrebbero confondere gli studi che utilizzano questi modelli. È utile combinare la manipolazione del GMB basata su GF con altre manipolazioni del GMB meno gravi per convalidare l'importanza dei risultati per un modello di malattia. Oltre alla microglia, gli astrociti sono gli altri principali tipi di cellule del cervello coinvolti nella risposta immunitaria innata. L'effetto della manipolazione del GMB sulla modulazione degli astrociti reattivi nell'AD non è stato ampiamente esplorato. Prove recenti del nostro gruppo suggeriscono che le perturbazioni del GMB attraverso abx e ambiente privo di germi nel modello murino di amiloidosi APPPS1-21 riducono l'astrocitosi reattiva GFAP+, l'espressione C3 del complemento astrocitario, il reclutamento degli astrociti nelle placche amiloidi e altera la morfologia degli astrociti in topi maschi. L'FMT da topi APPPS1-21 non trattati a topi APPPS1- 21 trattati con abx ripristina i cambiamenti astrocitici suggerendo che il GMB sta effettivamente regolando la reattività GFAP+astrociti verso le placche amiloidi [39]. Nel contesto della sclerosi multipla (SM), è stato dimostrato che i metaboliti di origine intestinale, come i derivati del triptofano (indolo, indossil-3-solfato, indolo-3-acido propionico, indolo{{92 }}aldeide) può modulare direttamente la reattività degli astrociti [40]. Rothhammer et al. (2016) hanno dimostrato che i metaboliti del triptofano derivati dall’intestino possono aumentare la segnalazione del recettore degli idrocarburi arilici (Ahr), che può sopprimere l’infiammazione astrocitica nel modello EAE di SM [40]. Inoltre, nella SM, i metaboliti derivati dall’intestino possono modulare l’espressione genica in altre cellule del sistema nervoso centrale, come la microglia [41] o le cellule meningee natural killer (NK) [42], che a loro volta possono regolare la reattività degli astrociti. Un altro studio di Rothhammer et al. (2018) hanno dimostrato che i metaboliti del triptofano derivati dall'intestino possono modulare la segnalazione di TGFɑ e VEGF-B nella microglia tramite Ahr. Queste vie di segnalazione controllano quindi lo stato infiammatorio astrocitario. Sanamarco et al. (2021) hanno scoperto che il GMB regola l'espressione dell'IFN- nelle cellule NK. L'IFN- derivato da NK regola l'induzione degli astrociti LAMP1+ TRAIL+, che inducono l'apoptosi proinfiammatoria delle cellule T. Inoltre, gli SCFA in vitro possono modulare l’espressione genica degli astrociti in modo dipendente dal sesso [43]. Questa raccolta di studi indica che il GMB è in grado di influenzare il fenotipo degli astrociti.
Poiché gli astrociti sono cellule fagocitiche, hanno una funzione immunitaria e possono contribuire alla neurodegenerazione [44], all’amiloide [45-48] e alla deposizione e diffusione di tau [49, 50], è probabile che gli astrociti controllati dal GMB siano importanti nell’AD. Pertanto, è necessario ulteriore lavoro per comprendere appieno l'importanza del controllo dell'astrocitosi mediato dal GMB nell'AD e se l'asse GMB-astrociti possa essere preso di mira terapeuticamente.
GMB e barriera ematoencefalica/immunità periferica
La rottura della BBB nelle malattie neurodegenerative è probabilmente importante per il GMB e il coinvolgimento periferico nella progressione della malattia. Dopo la rottura della BBB, le cellule immunitarie periferiche, le citochine e i metaboliti possono entrare più facilmente nel cervello e avere un effetto sulle cellule residenti nel cervello e sulla progressione neuropatologica [51]. Sebbene la connessione tra GMB, barriera ematoencefalica e AD non sia stata ben stabilita, sono stati condotti studi che dimostrano che il GMB può regolare la permeabilità della BBB attraverso metaboliti derivati dal GMB [52, 53]. Uno studio ha dimostrato che i topi germ-free hanno una maggiore permeabilità della BBB a causa della ridotta espressione delle proteine della giunzione stretta durante la vita fetale che persiste fino all’età adulta. La ricolonizzazione di topi esenti da germi con fori murini convenzionali ha invertito questi effetti. Inoltre, gli SCFA sono stati in grado di modulare anche l’espressione delle proteine a giunzione stretta, suggerendo che le alterazioni del GMB nella produzione di SCFA sono il meccanismo attraverso il quale viene alterata la permeabilità della BBB [52]. Un altro studio ha dimostrato che un diverso metabolita derivato dal GMB, la metilammina trimetilammina N-ossido (TMAO), è stato in grado di migliorare l’integrità della BBB alterando l’espressione dell’annessina A1, una proteina a giunzione stretta. Il TMAO è stato anche in grado di limitare il deterioramento della memoria mediato da LPS limitando la neuroinfiammazione mediata dalla microglia e dagli astrociti [53]. Insieme, questi studi suggeriscono che il GMB, attraverso i metaboliti, può influenzare l’integrità della BBB. La rottura della BBB è ben documentata nell'AD, quindi è possibile che la disbiosi del GMB possa modulare questo processo e portare a una rottura della BBB più grave. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per comprendere più a fondo il legame tra GMB, BBB e AD.
In termini di come la perturbazione del GMB altera il sistema immunitario periferico nei modelli di AD, Minter et al. hanno riportato un aumento plasmatico di CCL11, IL1, IL2, IL3 e il fattore delle cellule staminali (SCF) e una riduzione di IL6 nei topi APP/PS1 trattati con sei rispetto ai controlli [6]. Inoltre, è stato osservato un aumento delle cellule T regolatorie (T-reg) nel sangue e nel cervello nei sei topi trattati rispetto ai controlli [6]. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze significative nelle cellule T CD4 o CD8 [6]. È noto che i T-reg riducono l’infiammazione [54], il che sarebbe coerente con la riduzione della neuroinfiammazione osservata nei modelli di AD nel contesto di topi abx o GF [5–8, 12–14]. Un altro studio ha dimostrato che le differenze di citochine nel sangue di topi APPPS1-21 trattati con sei sono specifiche del sesso [7]. Topi maschi APPPS1-21 trattati con Abx presentavano un aumento delle citochine antinfiammatorie plasmatiche, come la proteina 3 legante il fattore di crescita simile all'insulina, IL6 e IL10, e una diminuzione delle citochine proinfiammatorie, come l'eotassina1, IL{{33 }} , IL2, IL3, IL17a e CCL5 rispetto ai controlli. Questi cambiamenti periferici erano correlati con la diminuzione della deposizione della placca A e dell’attivazione della microglia esclusivamente nei topi maschi nel cervello [7]. Tuttavia, i topi femmine trattati con abx presentavano un aumento delle citochine proinfiammatorie, tra cui IL1, IL5, IL9 e IL17a. Inoltre, un altro studio ha osservato una diminuzione delle cellule T1+nel cervello dopo il trattamento con abx nei topi 5XFAD. Ciò è stato anche associato ad una ridotta attivazione microgliale. Inoltre, l'FMT da topi 5XFAD a topi WT con iniezione nell'ippocampo A ha aumentato le cellule T1+nel cervello diminuendo le cellule T2+[55]. Un altro studio ha osservato una riduzione di IFN-, IL2, IL1 e IL5 nel sangue dei topi GF APPPS1-21 rispetto ai topi stabulati convenzionalmente [14]. Altri ricercatori hanno dimostrato che l’FMT ripristina una riduzione mediata da abx del fattore base di crescita dei fibroblasti (bFGF) e del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) [8]. Nel complesso, questi studi suggeriscono che ci sono cambiamenti nelle citochine plasmatiche e nelle cellule immunitarie periferiche in uno stato perturbato del GMB nei modelli di amiloidosi. Tuttavia, esiste una variabilità tra gli studi in cui le citochine specifiche vengono alterate. Sono probabilmente necessari approcci più sensibili e imparziali per risolvere le differenze tra gli studi. Va notato che molti degli studi sulle citochine discussi sopra si basano su array di citochine basati su membrana, che sono solo semi-quantitativi [5-8], e futuri approcci proteomici/spettrometria di massa label-free del plasma frazionato saranno necessari per valutare l’intero repertorio di fattori solubili modulati dal GMB.
Benefici della cisanche tubulosa-Anti Alzheimer
Connessione mediata dal nervo vago tra intestino e cervello
Mentre i prodotti secretori, come i metaboliti derivati dall’intestino, possono mediare la connessione intestino-cervello, esiste anche una connessione diretta tramite il nervo vago [56]. Il nervo vago è il nervo cranico più lungo del corpo e si estende dall'intestino crasso al cervello. È fondamentale nel controllo parasimpatico involontario della digestione, della frequenza cardiaca, della respirazione e di altre funzioni vitali. Il nervo vago consente la comunicazione bidirezionale tra l'intestino e il cervello e ha l'80% di fibre afferenti e il 20% di fibre efferenti. Pertanto, le molecole derivate dal microbiota possono influenzare l’attivazione del nervo vago e alcune di queste molecole possono viaggiare fino al cervello attraverso il nervo vago [56]. A diversi gruppi tassonomici di batteri che possono sintetizzare APPNL−G−F è stato assegnato VSL#3, non sono stati rilevati cambiamenti in A, proteina acida fibrillare gliale (GFAP), Iba1 o marcatore proliferativo, Ki-67. Questo risultato potrebbe essere dovuto al fatto che 6 mesi potrebbero essere troppo tardi per iniziare il trattamento probiotico nel modello APPNL−G−F in cui la patologia è già piuttosto grave a quell’età [85, 86]. Al contrario, Abdelhamid et al. (2022) hanno dimostrato che topi APPNL−G−F di 3- mesi trattati con Bifidobacterium breve per 4 mesi avevano una riduzione delle citochine A, Iba1 e proinfiammatorie, nonché un aumento di ADAM10 e delle proteine sinaptiche [87]. L'età precoce del trattamento potrebbe spiegare la differenza nei risultati rispetto a Kaur et al. [85, 87]. Un precedente rapporto di questo stesso gruppo ha mostrato una riduzione delle risposte immunitarie mediante RNAseq in massa nei topi trattati con Bifidobacterium breve iniettati con A rispetto al controllo del veicolo [88]. In un altro studio, Asl et al. (2019) hanno trattato ratti trattati con A-iniettati con probiotici (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum e Bifdobacterium longum) o veicolo [89]. Questi ricercatori hanno riferito che i ratti trattati con probiotici hanno ottenuto risultati migliori nei test del labirinto acquatico Morris rispetto ai ratti a cui è stato iniettato il veicolo. Inoltre, i ratti trattati con il veicolo avevano soppresso l’LTP che veniva ripristinato con probiotici [89]. Un paio di articoli di Bonfli et al. hanno mostrato gli effetti benefici del trattamento con SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacilli brevis) su topi 3xTg di 8-settimana di età per 4 mesi [90–92]. Il trattamento con SLAB51 ha migliorato le prestazioni nel nuovo test di riconoscimento degli oggetti, ha ridotto il danno cerebrale, ha diminuito le placche A, ha aumentato gli SCFA e ha ridotto i livelli di citochine plasmatiche [90]. Un altro studio dello stesso gruppo ha dimostrato che SLAB51 può avere il suo effetto protettivo aumentando la Sirtuina-1, una proteina deacetilasi, che è in grado di proteggere le cellule dallo stress ossidativo [91]. I probiotici possono anche essere efficaci in combinazione con altri trattamenti efficaci, come l’esercizio fisico. Abraham et al. (2019) hanno dimostrato che una formulazione probiotica (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, vitamina A, vitamina D, acidi grassi omega 3 nell'olio di fegato di merluzzo e vitamine B1, B3, B6, B9, B12) combinata con l'esercizio fisico ha ridotto A e aumentato le capacità cognitive prestazioni dei topi APP/PS1 nel labirinto acquatico Morris [93]. Cao et al. (2021) hanno dimostrato che topi APP/PS1 di 4- mesi trattati con Bifidobacterium lactic Probio-M8 per 45 giorni mostravano meno placche A, avevano un'alterazione della composizione del GMB e un aumento delle prestazioni cognitive in un test del labirinto a Y [94]. Oltre ai probiotici, anche i prebiotici hanno dimostrato di essere efficaci nei modelli amiloidi di AD. Liu et al. (2021) hanno trattato topi 5XFAD con oligosaccaride di mannano prebiotico per 8 settimane dalla nascita e hanno scoperto che riduceva i deficit cognitivi, le placche A, riduceva lo stress ossidativo e l'attivazione microgliale e alterava il GMB. Hanno scoperto che i cambiamenti indotti dal GMB nel cervello erano probabilmente mediati dagli SCFA poiché l’integrazione con SCFA produceva gli stessi effetti [95]. Chen et al. (2020) hanno trattato topi 5XFAD con il prebiotico R13 che è un agonista del recettore della tropomiosina chinasi B (TrkB) e hanno scoperto che il composto blocca la via proinfiammatoria C/EBPB/AEP nell'intestino e riduce anche i segnali positivi all'amiloide nell'intestino [19].
Fig. 2 Strategie terapeutiche correlate al microbioma per l’AD. Prove preliminari provenienti da studi su topi e umani suggeriscono che i probiotici/prebiotici, il trapianto di materia fecale da donatori sani in pazienti con AD, i farmaci che modificano il microbioma e il targeting diretto dei percorsi neuroinfiammatori controllati dal microbioma intestinale possono potenzialmente essere strategie terapeutiche modificanti la malattia e ridurre l’amiloide, tau e neurodegenerazione
Oltre agli studi sui topi modello di AD che hanno testato i probiotici, sono stati condotti anche piccoli studi che hanno testato i probiotici nei pazienti umani con AD. Akbari et al. (2016) (N=60) hanno condotto uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, confrontando i risultati in pazienti con AD che ricevevano latte probiotico (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum e Lactobacillus fermentum) o latte di controllo (200 ml/giorno ) per 12 settimane. Hanno scoperto che i pazienti trattati con probiotici avevano un miglioramento significativo nel punteggio cognitivo del Mini-Mental State Examination (MMSE) e una diminuzione della malondialdeide plasmatica, un marcatore di stress ossidativo, e una diminuzione della proteina C-reattiva plasmatica, un marcatore generale di stress ossidativo. infiammazione [96]. Tuttavia, un altro studio dello stesso gruppo (N=60) condotto su pazienti con AD grave ha dimostrato che 12 settimane di trattamento con probiotici (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum e Bifdobacterium long) erano insufficienti per alterare il punteggio cognitivo nel test Metti alla prova la tua memoria rispetto ai controlli. Inoltre, i probiotici non hanno alterato i livelli di citochine infiammatorie o i marcatori di stress ossidativo nel plasma [97]. Questi risultati diversi possono essere dovuti alle diverse formule dei probiotici utilizzati o alla gravità dell’AD nei pazienti inclusi. Ciò probabilmente indica che i probiotici possono essere clinicamente più utili nelle prime fasi del decorso della malattia, quando la patologia non è così grave. In linea con questa speculazione, Xiao et al. (2020) (N=80) hanno condotto uno studio randomizzato in doppio cieco per verificare se i probiotici sarebbero clinicamente utili nei pazienti con MCI. Questi ricercatori hanno riferito che 16 settimane di trattamento con Bifidobacterium breve A1 hanno portato a un miglioramento della batteria ripetibile per la valutazione dello stato neuropsicologico (RBANS) e dei test JMCIS nei pazienti con MCI rispetto al placebo [98]. I probiotici possono anche essere utili in combinazione con altri trattamenti. Tamtaji et al. (2019) (N=79) hanno dimostrato che i probiotici (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum e Bifidobacterium longum) combinati con l'integrazione di selenio nei pazienti con AD hanno prodotto miglioramenti sinergici nel punteggio MMSE, riduzioni della CRP, riduzioni della capacità antiossidante totale, livelli di insulina più bassi, livelli di LDL più bassi e trigliceridi sierici più bassi [99]. Una meta-analisi per testare i dati disponibili sull'eventuale beneficio terapeutico dei probiotici per l'AD è stata condotta da Den et al. (2020). Attraverso 5 studi con 297 pazienti, hanno scoperto che i probiotici complessivi hanno comportato un miglioramento delle funzioni cognitive, una riduzione della malondialdeide plasmatica e una riduzione dei livelli plasmatici di CRP rispetto ai controlli [100]. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che i probiotici potrebbero essere potenzialmente utili dal punto di vista clinico per l’AD. Tuttavia, sono necessari studi più a lungo termine e più ampi per confermare la loro utilità per l’AD poiché gli studi sopra descritti sono a breve termine con campioni di dimensioni ridotte. Inoltre, con l’avvento di efficaci biomarcatori ematici per l’AD [101], testare i probiotici prima della comparsa dei sintomi clinici può essere la strategia più efficace per modificare la progressione della malattia. Inoltre, sebbene nessuno degli studi discussi valuti i cambiamenti del GMB nei pazienti dopo il trattamento con probiotici, l’efficacia della somministrazione di probiotici nell’alterare la progressione clinica suggerisce che l’alterazione del GMB può essere efficace per modificare la neuropatologia correlata all’AD e la progressione della malattia.
Trapianto di materia fecale
Un'altra strategia terapeutica che prevede la manipolazione del GMB è il trapianto di materia fecale (FMT) (Fig. 2). La FMT è attualmente utilizzata per le recidive di infezione da Clostridium difcile [102], ma potenzialmente potrebbe essere terapeutica per una varietà di condizioni in cui il GMB è stato collegato alla progressione patologica [103, 104]. Nell'AD, sono stati recentemente pubblicati un paio di studi che dimostrano l'efficacia dell'FMT nel ridurre la patologia nei modelli murini di AD [105, 106]. Sole et al. (2019) hanno dimostrato che la somministrazione di FMT da topi WT a topi APP/PS1 del 6-mese per 4 settimane ha comportato una riduzione di A, iperfosforilazione di tau, un aumento dei livelli di proteine sinaptiche e una diminuzione della cicloossigenasi-2 (cox -2) e CD11b+microglia [105]. Kim et al. (2019) hanno corroborato questi risultati nel modello murino ADLPAPT di AD mostrando che il trattamento di topi ADLPAPT dai 2 mesi di età con WT FMT fino ai 6 mesi di età ha comportato una riduzione di A, fosforilazione di tau, Iba1+microglia, GFAP+astrociti, monociti Ly6Chigh e migliori prestazioni nel condizionamento contestuale della paura e nel labirinto Y [106]. Al contrario, Dodiya et al. (2022) hanno scoperto che l'FMT da topi WT a topi APPPS1-21 trattati in sei dal giorno 25 postnatale fino a 9 settimane di età ha provocato un aumento dell'attivazione dell'amiloide e della microglia [8]. Sebbene apparentemente contraddittorio con gli studi di Kim et al. e Sun et al., gli studi FMT di Dodiya et al. sono stati eseguiti in animali trattati con abx con un GMB perturbato che mostrava riduzioni dell'amiloidosi A e dell'attivazione microgliale e quindi l'FMT ha semplicemente ripristinato questi parametri a quelli osservati nei topi APPPS1-21 senza alcuna perturbazione del GBM. Tenendo questo in mente, sono necessari ulteriori studi su diversi modelli e punti temporali di amiloide e tau per determinare se l’FMT potrebbe essere una strategia terapeutica praticabile per l’AD.
Altri tipi di modulazione terapeutica che coinvolgono il GMB
I farmaci in grado di modificare il GMB potrebbero essere potenzialmente utili per l'AD (Fig. 2). L'oligomannato di sodio (GV-971) prodotto da GreenValley Pharmaceuticals è stato segnalato da Wang et al. (2019) per ridurre la patologia dell'AD nel modello murino 5xFAD attraverso un meccanismo che prevede la modifica del GMB [55, 107]. Gli scienziati hanno riferito che GV-971 sopprime terapeuticamente la disbiosi GMB e riduce l'infiammazione periferica e la successiva neuroinfiammazione. Inoltre, in uno studio clinico di fase 3 multicentrico, randomizzato, condotto da 36-settimana in Cina (N=818), GV-971 ha raggiunto il suo endpoint primario [108]. Tuttavia, lo studio non è riuscito a raggiungere i suoi endpoint secondari, ma il composto è stato comunque approvato dalla FDA cinese. Sono stati avviati studi clinici globali con sedi in Nord America ed Europa, ma al momento sono sospesi a causa di problemi finanziari legati alla pandemia di COVID-19. Ulteriori studi su questo composto e altri farmaci che modificano il GMB sono di grande interesse per determinare se la modifica del GMB potrebbe essere un meccanismo terapeutico utile per prendere di mira l'AD (Fig. 2).
Una prossima classe di terapie con il potenziale per colpire il GMB sono i probiotici ingegnerizzati [109-111]. I probiotici ingegnerizzati manipolano geneticamente le specie batteriche per produrre metaboliti/composti benefici in risposta a un particolare stimolo [109-111] e finora sono stati testati in modelli di malattie gastrointestinali, come la malattia infiammatoria intestinale [112] e l'infezione da Clostridium [113] . Inoltre, i batteri sono stati progettati per rilasciare terapie antitumorali [114-116]. Questa classe di terapie probabilmente sarebbe utile anche nelle malattie cerebrali in cui è coinvolto il GMB, come AD, PD e MS.
Esperienza Cistanche: migliora la memoria
Un'altra importante strategia terapeutica correlata al GMB è sfruttare l'RNAseq di massa e di singola cellula per identificare percorsi specifici a livello cerebrale e di tipo cellulare che sono regolati dal GMB e prendere di mira tali percorsi/tipi di cellule (Fig. 2). Questo potrebbe essere un metodo più efficace per indirizzare la manipolazione del GMB come strategia terapeutica poiché esistono notevoli variazioni nel modo in cui particolari manipolazioni del GMB influenzano gli individui. Tuttavia, i percorsi regolati dal GMB potrebbero essere più onnipresenti. Ad esempio, Sanmarco et al. (2021) hanno recentemente identificato un sottotipo di astrociti TRAIL+/LAMP1+antinfiammatorio regolato dal GMB [42]. L'induzione di questo sottotipo di astrociti potrebbe essere terapeutica per diverse malattie neurologiche. Strategie terapeutiche simili potrebbero essere applicate ai sottotipi/substrati microgliali, neuronali e oligodendrociti regolati dal GMB. Inoltre, anche la manipolazione dei sottotipi/substrati infiammatori periferici regolati dal GMB potrebbe essere utile. Questo tipo di strategia potrebbe essere attuata utilizzando la terapia con virus vettoriale adeno-associato [117] con un promotore specifico del tipo cellulare o utilizzando oligonucleotidi antisenso coniugati con ligando [118]. È importante sottolineare che, per l'attuazione di questa strategia, probabilmente sono necessari mezzi migliori per la modulazione terapeutica specifica del tipo di cellula. Inoltre, la modulazione dei percorsi identificati nell'RNAseq in massa può essere importante anche dal punto di vista terapeutico. Chen et al. (2020) hanno identificato che il percorso infiammatorio C/EBP/AEP nel cervello è regolato dal GMB e può influenzare la patologia dell’amiloide [19]. Mirare a questo percorso potrebbe essere potenzialmente vantaggioso per l’AD.
Potenziali collegamenti tra GMB e AD che necessitano di ulteriori indagini
Lo sforzo per comprendere il ruolo del GMB nell'AD è relativamente nuovo con i primi studi sugli esseri umani che suggeriscono che il GMB è alterato nei pazienti con AD rispetto ai controlli sani e studi sui topi che suggeriscono che le manipolazioni del GMB alterano la patologia dell'AD pubblicati nel 2016 e 2017. Come tale , esistono diversi potenziali mediatori della relazione tra GMB e patologia di AD che non sono stati ancora esplorati. In questa sezione descriviamo le potenziali connessioni che possono esistere tra GMB e dieta, sonno ed esercizio fisico, nonché lo sviluppo e la progressione dell’AD.
Dieta
La connessione tra dieta e AD è ben stabilita. L’evidenza epidemiologica indica che le diete ad alto contenuto di grassi e l’obesità sono associate ad un aumento del rischio di sviluppare AD e demenza [119-123]. Inoltre, l’incidenza dell’AD è maggiore nei paesi che tipicamente consumano diete ad alto contenuto di grassi rispetto a diete a basso contenuto di grassi. Diversi studi sui topi hanno dimostrato che i topi modello AD che consumano diete ricche di grassi hanno una neuropatologia accelerata. Un aumento delle placche A nel cervello dopo il consumo di una dieta ricca di grassi è stato osservato nei modelli di amiloidosi APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] e APPNL−F [128]. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che una dieta ricca di grassi può comportare un aumento della neuroinfiammazione [124, 125, 127, 128] e una diminuzione delle prestazioni nei test comportamentali correlati all’AD [125, 127–132]. Tuttavia, ci sono anche alcuni studi che non hanno osservato un effetto di una dieta ricca di grassi sulla neuropatologia correlata all’AD [129, 132, 133]. Le differenze nei risultati nei modelli murini possono essere dovute a differenze di modello, sesso e trattamento. Tuttavia, i dati sull’uomo suggeriscono, in generale, che le diete ricche di grassi e l’obesità sono fattori di rischio per l’AD. Al contrario, ci sono prove che suggeriscono che la dieta mediterranea, ricca di cibi a base vegetale e grassi sani, può proteggere dall’AD [134-140]. Ballarini et al. (2021) hanno recentemente osservato che una maggiore aderenza alla dieta mediterranea porta a un volume di materia grigia più elevato, a una migliore memoria, a un livello inferiore di A e a una minore quantità di tau fosforilata [141]. Inoltre, è stato dimostrato che anche la dieta chetogenica, che prevede un consumo elevato di grassi e basso contenuto di carboidrati, ha potenziali benefici nell’AD [142-145]. Studi su modelli murini di AD hanno dimostrato che la dieta chetogenica può migliorare la memoria, ridurre le placche amiloidi e ridurre la neurodegenerazione e la neuroinfiammazione [146-148]. Inoltre, è stato dimostrato che la dieta chetogenica altera la composizione del GMB e la funzione neurovascolare, il che potrebbe essere utile per l’AD [149]. È interessante notare che Nagpal et al. (2019) hanno scoperto che una dieta chetogenica mediterranea modificata potrebbe alterare la produzione di GMB e SCFA nell’MCI umano, correlato all’amiloide misurata nel liquido cerebrospinale (CSF) [150]. Nel complesso, le prove sembrano chiare che la dieta può influenzare il rischio e la progressione dell’AD.
La dieta è uno dei fattori più importanti che influenza la composizione del GMB. Ad esempio, le diete mediterranea, chetogenica, vegana e priva di glutine alterano la composizione del GMB negli esseri umani [151-157]. Inoltre, il GMB svolge un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione dell’obesità e della sindrome metabolica [158, 159]. La composizione del GMB è alterata negli individui obesi e nei topi [160, 161]. Inoltre, i topi GF hanno ridotto il grasso corporeo rispetto ai topi allevati in modo convenzionale, anche se richiedono un apporto energetico molto più elevato per mantenere lo stesso peso degli animali allevati in modo convenzionale [162]. Inoltre, i topi GF che hanno consumato una dieta ricca di grassi e carboidrati hanno guadagnato meno peso rispetto ai topi allevati in modo convenzionale [163]. Un altro studio ha dimostrato che la colonizzazione di topi GF con contenuto cecale da donatori magri o obesi ha portato i topi riceventi obesi ad avere una percentuale di grasso corporeo molto maggiore rispetto ai topi colonizzati con contenuto cecale da donatori magri [164]. Nel loro insieme, questi studi indicano che il GMB è fortemente coinvolto nello sviluppo e nella progressione dell’obesità e dell’omeostasi energetica. Il GMB può regolare l’infiammazione periferica, che modula lo sviluppo e la progressione dell’obesità [165-168].
Esistono prove convincenti della connessione tra dieta, GMB e AD [169, 170]. Sono state studiate le connessioni tra dieta e AD, dieta e GMB e GMB e AD. Tuttavia, mancano esperimenti pubblicati in cui tutti e 3 i fattori vengono studiati insieme. Nagpal et al. (2019) hanno condotto uno studio utilizzando 17 pazienti (11 con MCI, 6 cognitivamente normali) in cui i pazienti hanno aderito a una dieta mediterranea-chetogenica modificata per 6 settimane seguita da 6 settimane di adesione a una dieta raccomandata dall'American Heart Association. GMB, SCFA plasmatici e marcatori AD plasmatici sono stati misurati prima e dopo la dieta. Queste indagini hanno rivelato che ciascuna dieta modificava la produzione di GMB e SCFA in modi distinti e alcuni di questi cambiamenti erano correlati con il CSF A -42 [150]. È necessario condurre futuri studi longitudinali per determinare se gli interventi dietetici possono modificare i fenotipi di AD attraverso il GMB. Inoltre, sono necessarie ulteriori sperimentazioni su modelli animali per determinare se i cambiamenti del GMB siano necessari per interventi dietetici volti a modificare i fenotipi di AD. Esiste una probabile connessione tra questi componenti in quanto la dieta modifica il GMB, che regola la neuroinfiammazione periferica e, che a sua volta può influenzare la progressione della patologia di AD.
Sonno
I disturbi del sonno e la disfunzione del ritmo circadiano sono fortemente implicati nell’AD [171]. I pazienti con AD hanno spesso cicli sonno-veglia interrotti e sono spesso sempre più svegli di notte e assonnati durante il giorno [172]. Trascorrono inoltre meno tempo nel sonno a onde lente [173, 174] e nel sonno REM (con movimento rapido degli occhi) [175, 176], entrambi fondamentali per il consolidamento della memoria e la cognizione [177, 178]. Inoltre, il sonno scarso e la frammentazione del sonno possono predire l’AD e la successiva demenza [179-181]. Inoltre, gli adulti cognitivamente normali che riferiscono problemi di sonno hanno maggiori probabilità di avere una patologia amiloide nel cervello alle scansioni PET [182]. È stato dimostrato che i livelli A sono regolati dal ciclo sonno-veglia. Quando il liquido interstiziale cerebrale (ISF) viene campionato nei topi mediante microdialisi, i livelli di A aumentano quando i topi sono svegli e diminuiscono quando i topi dormono [183]. Questo risultato è stato confermato anche nei pazienti umani con AD [184]. Queste oscillazioni diurne nei livelli A nell'ISF cerebrale vengono dissipate e il ciclo sonno-veglia viene interrotto dopo la formazione della placca A nel modello murino di amiloidosi APP/PS1. Tuttavia, il miglioramento della patologia della placca A con l’immunoterapia A ha ripristinato un normale ciclo sonno-veglia e le oscillazioni diurne nei livelli di A nei topi [185]. Questo studio implica direttamente la patologia della placca A nel ciclo sonno-veglia e nelle oscillazioni A diurne. Si ritiene inoltre che le oscillazioni A diurne siano il risultato di differenze nell'attività neuronale tra sonno e veglia. Durante il sonno l’attività neuronale diminuisce mentre durante la veglia aumenta. Una minore attività neuronale durante il sonno probabilmente porta a una minore produzione di A [186-188]. La privazione del sonno aggrava la patologia dell'AD [183, 189, 190], che collega chiaramente la scarsa qualità del sonno con la progressione dell'AD. Inoltre, la disfunzione del ritmo circadiano è implicata nell’AD [191]. I modelli murini di AD mostrano una disfunzione circadiana nel tempo [191]. Tranah et al. (2011) hanno scoperto che la disfunzione circadiana potrebbe predire il futuro sviluppo dell’AD [192]. Inoltre, i polimorfismi a singolo nucleotide nel gene Clock sono associati all’AD [193-195].
Esistono diverse prove che suggeriscono che il GMB può influenzare la qualità del sonno e che la qualità del sonno può influenzare la composizione del GMB. La perturbazione del GMB mediata dagli antibiotici può provocare un sonno NREM frammentato [196]. D’altra parte, l’interruzione del sonno può portare a cambiamenti nella composizione del GMB. Voigt et al. (2016) hanno scoperto che i topi Clock mutanti che avevano interrotto il sonno avevano una composizione GMB significativamente alterata e una diversità tassonomica inferiore rispetto ai controlli [197]. Questo effetto è stato esacerbato dal consumo di alcol, suggerendo che uno scarso sonno combinato con altri fattori può alterare il GMB ancora di più rispetto al solo scarso sonno. Ciò potrebbe suggerire un’ipotesi a due colpi secondo cui il sonno scarso può avere un grande effetto sul GMB e predisporlo a varie condizioni patologiche. Poroyko et al. (2016) hanno osservato un cambiamento nella composizione del GMB dopo che la frammentazione del sonno era stata indotta nei topi selvatici. Di conseguenza, questi topi presentavano un’infiammazione del tessuto adiposo e una diminuzione della sensibilità all’insulina. Inoltre, la colonizzazione da topi con sonno frammentato in animali privi di germi ha causato questi stessi fenotipi, suggerendo che il GMB stava mediando questi effetti [198]. Allo stesso modo, la privazione cronica del sonno nei ratti di 7-giorno di età ha portato a cambiamenti nella composizione del GMB [199]. Il meccanismo con cui il GMB può influenzare il sonno potrebbe avvenire attraverso i metaboliti microbici. È stato dimostrato che la somministrazione di butirrato promuove il sonno NREM nei ratti e nei topi [200]. Inoltre, una percentuale più elevata di propionato in relazione alla composizione totale degli SCFA è stata associata a un sonno infantile più lungo e ininterrotto [201]. Anche il sonno può influenzare l’infiammazione. Generalmente, la perdita di sonno aumenta le risposte infiammatorie. La connessione tra sonno e infiammazione può essere mediata dal GMB [202]. Oltre alla connessione tra il sonno fisiologico interrotto e i cambiamenti del GMB, anche le condizioni patologiche del sonno sono associate alle alterazioni del GMB. L’ipossia intermittente associata all’apnea ostruttiva del sonno (OSA) è associata alla composizione del GMB e ai cambiamenti nella diversità [203, 204]. Inoltre, i pazienti con OSA hanno una composizione GMB alterata rispetto agli HC [205]. Allo stesso modo, i pazienti con insonnia e narcolettici hanno entrambi una composizione GMB alterata rispetto agli HC [206, 207]. L'FMT da donatori sani ha migliorato il sonno nei pazienti con sindrome dell'intestino irritabile [208]. Infine, diverse formulazioni probiotiche/prebiotiche migliorano il sonno [209-213], il che implica che l’aumento dei batteri benefici nel GMB può influenzare i risultati del sonno.
Le prove suggeriscono che esiste probabilmente una connessione tra GMB, sonno e AD [214]. Sebbene siano state studiate le connessioni tra GMB e sonno e tra sonno e AD, la connessione tra GMB, sonno e AD insieme non è stata studiata approfonditamente. Questa relazione è probabilmente complessa e bidirezionale. Il sonno interrotto può portare alla disbiosi intestinale, che può modulare la patologia dell’AD. È anche possibile che la disbiosi intestinale possa portare a disturbi del sonno, che possono quindi modulare la patologia dell’AD. Esiste probabilmente un effetto sinergico di questi due scenari, che contribuisce alla patogenesi dell’AD. È fondamentale che questa connessione venga studiata per comprendere meglio i meccanismi della progressione dell'AD e per il targeting terapeutico della connessione sonno-GMB per l'AD.
Esercizio
Studi sull’uomo hanno dimostrato che l’esercizio fisico è protettivo contro il declino cognitivo indotto dall’età e il rischio di demenza correlato all’AD [215-219]. Questo effetto è probabilmente mediato da una maggiore neurogenesi dell’ippocampo adulto, dalla segnalazione di fattori neurotrofici derivati dal cervello e dalla funzione sinaptica, nonché da una ridotta neuroinfiammazione [220-222]. È plausibile che il GMB possa mediare gli effetti benefici dell'esercizio fisico sulla cognizione. L’esercizio modifica la composizione e la diversità del GMB negli esseri umani e nei topi [223–226]. Masumoto et al. (2008) [223] è stato il primo a riferire che 5 settimane di allenamento fisico nei topi hanno portato a cambiamenti nella composizione del GMB e ad un aumento del butirrato cecale, che da allora è stato ricapitolato da altri gruppi. Allen et al. (2017) [226] hanno confermato questo risultato sugli esseri umani in uno studio longitudinale, in cui soggetti di sesso femminile sedentari magri e obesi hanno partecipato a 6 settimane di allenamento aerobico basato sulla resistenza supervisionato 3 volte a settimana e poi sono tornati al loro stile di vita sedentario per 6 settimane. . Allen et al. (2017) [226] hanno dimostrato che i cambiamenti indotti dall’esercizio nella composizione del GMB sono dipendenti dallo stato di obesità. L’esercizio fisico ha aumentato le concentrazioni fecali di SCFA nei partecipanti magri ma non obesi. Questi effetti sono stati invertiti dopo 6 settimane di cessazione dell’allenamento, suggerendo che il mantenimento dell’esercizio è necessario per le alterazioni GMB indotte dall’esercizio a lungo termine. Poiché l’esercizio è protettivo nell’AD e altera la composizione del GMB, è possibile che l’effetto protettivo dell’esercizio sulla progressione dell’AD sia mediato dal GMB. Inoltre, il GMB può regolare la neurogenesi e la neuroinfiammazione, che sono i principali meccanismi di benefici indotti dall’esercizio per la cognizione [35, 227]. Per chiarire la connessione tra esercizio, GMB e AD, saranno necessari studi futuri in cui topi modello AD con perturbazioni GMB ricevano un allenamento fisico e la fisiopatologia correlata all'AD venga valutata rispetto ai topi AD esercitati senza perturbazioni GMB. Se si scopre che il GMB è un importante mediatore dei benefici indotti dall’esercizio per l’AD, le strategie terapeutiche che ricapitolano uno stato GMB indotto dall’esercizio possono essere utili per l’AD.
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Conclusione
Il GMB è un principale regolatore dell’infiammazione nel corpo e pertanto è molto importante per lo sviluppo e la progressione delle malattie che coinvolgono l’infiammazione periferica e centrale [228]. Comprendere i meccanismi attraverso i quali il GMB può influenzare la progressione dell'AD potrebbe rivelare un importante bersaglio terapeutico in grado di controllare diversi meccanismi patogeni. Da quando gli studi iniziali hanno rivelato il profondo effetto dell’alterazione del GMB nella patologia correlata all’AD [5, 6, 14] e che i pazienti con AD hanno una composizione del GMB significativamente alterata rispetto ai controlli sani [10, 11], c’è stata un’esplosione di interesse per questo sottocampo di AD. Sulla base degli studi fino ad oggi, abbiamo ora un’ipotesi ragionevole che il GMB regola l’infiammazione periferica e l’infiammazione centrale probabilmente attraverso metaboliti microbici (Fig. 1), che hanno un effetto sulla patologia dell’AD nel cervello (Fig. 1). La somministrazione di abx [5–8, 24] o condizioni germ-free [12–14] in modelli murini di amiloidosi determina una riduzione dell'amiloidosi e dell'attivazione microgliale. Abx aumenta anche la quantità di cellule T regolatorie antinfiammatorie nel sangue e nel cervello [6]. I cambiamenti immunitari periferici probabilmente influenzano le risposte immunitarie centrali nella microglia e in altre cellule cerebrali, che possono influenzare l'amiloidosi e la neurodegenerazione (Fig. 1). Inoltre, gli SCFA prodotti dai batteri nel GMB possono modulare l’amiloidosi [13]. Sebbene il contributo di diversi studi abbia dato origine a un'ipotesi generale su come il GMB potrebbe modulare la patologia correlata all'AD, sono stati identificati pochi percorsi specifici mirabili. L’aumento delle tecnologie genomiche e degli strumenti bioinformatici aiuterà probabilmente nello sforzo di trovare percorsi specifici a livello cerebrale e di tipo cellulare che siano influenzati dal GMB e portino alla modulazione della patologia dell’AD. Inoltre, sono necessari modelli migliori di manipolazione del GMB rilevante per l’uomo per comprendere meglio come gli esperimenti sui modelli murini si collegano alle malattie umane. La raccolta di materiale fecale da pazienti con AD/MCI e controlli sani sarebbe estremamente preziosa per la modellazione dei topi. La colonizzazione di topi esenti da germi con microbiomi fecali di pazienti con AD/MCI potrebbe aiutare i ricercatori a modellare meglio i cambiamenti del GMB umano nell'AD. Inoltre, anche informazioni aggiuntive, come la scansione del cervello o i dati sui biomarcatori basati sul sangue, in combinazione con questi, andrebbero a vantaggio degli studi GMB/AD. Raccomandiamo che tutti gli studi clinici sull'AD raccolgano e conservino campioni fecali dei partecipanti allo studio da utilizzare negli studi GMB. Inoltre, sarà interessante capire come i modificatori del GMB, come la dieta, la geografia, il sesso, l’invecchiamento, l’esercizio fisico e il sonno, possano ostacolare gli sforzi per indirizzare terapeuticamente il GMB. Una domanda importante a cui rispondere per la traduzione è se le terapie basate sul GMB per l’AD possano essere generalizzate o se debbano essere personalizzate per il paziente. Per rispondere adeguatamente a questa domanda sono necessari studi di prevenzione e trattamento sull’uomo a lungo termine che utilizzino approcci terapeutici basati sul GMB. In sintesi, sebbene la ricerca che ha chiarito la connessione tra GMB e AD abbia fatto passi da gigante in un breve periodo di tempo, l’utilizzo di nuovi strumenti e approcci accelererà lo studio per comprendere appieno e indirizzare terapeuticamente questa connessione.
Riferimenti
1. JM lungo, Holtzman DM. Malattia di Alzheimer: un aggiornamento sulla patobiologia e sulle strategie di trattamento. Cellula. 2019;179(2):312–39.
2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, et al. Il microbiota commensale e l’autoantigene della mielina cooperano per innescare la demielinizzazione autoimmune. Natura. 2011;479(7374):538–41.
3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. Il microbiota intestinale regola i deficit motori e la neuroinfiammazione in un modello di malattia di Parkinson. Cellula. 2016;167(6):1469-80.e12.
4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L, et al. Relazioni tra microbiota intestinale, acidi grassi a catena corta, infiammazione e barriera intestinale nella malattia di Parkinson. Mol Neurodegeneratore. 2021;16(1):6.
5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, et al. Le perturbazioni indotte dagli antibiotici nella diversità microbica intestinale influenzano la neuroinfiammazione e l'amiloidosi in un modello murino di malattia di Alzheimer. Sci Rep. 2016;6:30028.
6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X, et al. Le perturbazioni indotte dagli antibiotici nella diversità microbica durante lo sviluppo postnatale alterano la patologia amiloide in un modello murino APP(SWE)/PS1(ΔE9) invecchiato della malattia di Alzheimer. Sci Rep. 2017;7(1):10411.
7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X, et al. Effetti specifici del sesso delle perturbazioni del microbioma sull’amiloidosi cerebrale A e sui fenotipi della microglia. J Esp Med. 2019;216(7):1542–60.
8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ, et al. L’amiloidosi cerebrale A guidata dal microbiota intestinale nei topi richiede la microglia. J Esp Med. 2021;219(1): e20200895.
9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA, et al. Microbiota nella neuroinfiammazione e disfunzione sinaptica: un focus sulla malattia di Alzheimer. Mol Neurodegeneratore. 2022;17(1):19.
10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C, et al. Associazione tra amiloidosi cerebrale con taxa batterici intestinali proinfiammatori e marcatori di infiammazione periferica negli anziani con deficit cognitivo. Invecchiamento dei neurobioli. 2017;49:60–8.
11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC, et al. Alterazioni del microbioma intestinale nella malattia di Alzheimer. Sci Rep. 2017;7(1):13537.
12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, et al. Diversi effetti della modulazione costitutiva e indotta del microbiota sulla microglia in un modello murino di malattia di Alzheimer. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):119.
13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, et al. Gli acidi grassi a catena corta derivati dal microbiota modulano la microglia e promuovono la deposizione della placca A. eLife. 2021;10:e59826:e59826.
14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, et al. Riduzione della patologia amiloide Abeta nei topi transgenici APPPS1 in assenza di microbiota intestinale. Sci Rep. 2017;7:41802.
15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L, et al. Il microbiota intestinale è alterato nei pazienti con malattia di Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2018;63(4):1337–46.
16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J, et al. Microbiomi alterati distinguono la malattia di Alzheimer dal deterioramento cognitivo lieve e dalla salute amnesica in una coorte cinese. Comportamento cerebrale immunitario. 2019;80:633–43.
17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. La consistenza delle feci è fortemente associata alla ricchezza e alla composizione del microbiota intestinale, agli enterotipi e ai tassi di crescita batterica. Intestino. 2016;65(1):57–62.
18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, et al. Composizione alterata del microbioma intestinale e attività triptica del modello murino di Alzheimer 5xFAD. J Alzheimer Dis. 2017;56(2):775–88.
19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. La disbiosi intestinale contribuisce alla patologia amiloide, associata all'attivazione della segnalazione C/EBP/AEP nel modello murino di malattia di Alzheimer. Sci Avv. 2020;6(31):eaba0466.
20. Shen L, Liu L, Ji HF. Le manifestazioni istologiche e comportamentali della malattia di Alzheimer nei topi transgenici sono correlate a specifici stati del microbioma intestinale. J Alzheimer Dis. 2017;56:385–90.
21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L, et al. Le alterazioni del microbioma intestinale precedono l’amiloidosi cerebrale e la patologia microgliale in un modello murino di malattia di Alzheimer. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.
22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N, et al. Microbiota intestinale alterato in un modello murino di malattia di Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2017;60:1241–57.
23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Le alterazioni del microbiota intestinale e il deterioramento cognitivo sono sessualmente dissociati in un modello di topi transgenici della malattia di Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2021;82(s1): S195-s214.
24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E, et al. La deplezione sinergica dei consorzi microbici intestinali, ma non dei singoli antibiotici, riduce l'amiloidosi nei topi transgenici con Alzheimer APPPS1-21. Rep. Sci. 2020;10(1):8183.
25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Impatto della manipolazione del microbioma intestinale nei topi 5xFAD sulla patologia simile alla malattia di Alzheimer. Microrganismi. 2021;9(4):815.
26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Impatto dell'età dei donatori di trasferimento di materiale cecale sulla patologia della malattia di Alzheimer nei topi 5xFAD. Microrganismi. 2021;9(12):2548.
27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. Effetti dipendenti dal sesso della manipolazione del microbioma intestinale in un modello murino di malattia di Alzheimer. Celle. 2021;10(9):2370.
28. Sun LJ, Li JN, Nie YZ. Ormoni intestinali nel dialogo microbiota-intestino-cervello. Chin Med J (inglese). 2020;133(7):826–33.
29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, et al. Il microbioma intestinale e le malattie legate agli ormoni sessuali. Microbiolo anteriore. 2021;12:711137.
30. Klein SL, Flanagan KL. Differenze sessuali nelle risposte immunitarie. Immunol Rev Nat. 2016;16(10):626–38.
31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, et al. Il microbioma influenza la microglia prenatale e adulta in modo sesso-specifico. Cellula. 2018;172(3):500-16.e16.
32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. Differenze trascrizionali e traduzionali delle microglia del cervello maschile e femminile. Rappresentante cellulare 2018;24(10):2773-83.e6.
33. Giro JL, Mazmaniano SK. Il microbiota intestinale modella le risposte immunitarie intestinali durante la salute e la malattia. Immunol Rev Nat. 2009;9(5):313–23.
34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Connessioni microbioma-microglia tramite l'asse intestino-cervello. J Esp Med. 2018;216(1):41–59.
35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. Il microbiota ospite controlla costantemente la maturazione e la funzione della microglia nel sistema nervoso centrale. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.
36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Come la colonizzazione da parte del microbiota nei primi anni di vita modella il sistema immunitario. Scienza (New York, NY). 2016;352(6285):539–44.
37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Crescere in una bolla: utilizzare animali privi di germi per valutare l’influenza del microbiota intestinale sul cervello e sul comportamento. Int J Neuropsicofarmaco. 2016;19(8):pyw020.
38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. L'influenza del microbiota intestinale sulla neurogenesi: prove e speranze. Celle. 2022;11(3):382.
39. 147° incontro annuale dell'American Neurological Association. Annali di neurologia. 2022;92(S29):S1–S243.
40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al. Gli interferoni di tipo I e i metaboliti microbici del triptofano modulano l’attività degli astrociti e l’infiammazione del sistema nervoso centrale attraverso il recettore degli idrocarburi arilici. Nat Med. 2016;22(6):586–97.
41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Controllo microgliale degli astrociti in risposta ai metaboliti microbici. Natura. 2018;557(7707):724–8.
42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA, et al. Le cellule NK IFN (+) con licenza intestinale guidano gli astrociti antinfiammatori LAMP1(+)TRAIL(+). Natura. 2021;590(7846):473–9.
43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M, et al. Gli acidi grassi a catena corta di derivazione microbica influenzano l’espressione genica degli astrociti in modo sesso-specifico. Comportamento cerebrale Salute immunitaria. 2021;16:100318.
44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Gli astrociti reattivi neurotossici sono indotti dalla microglia attivata. Natura. 2017;541(7638):481–7.
45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regolazione della produzione di beta-amiloide nei neuroni mediante colesterolo derivato dagli astrociti. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).
46. Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. La modulazione della reattività degli astrociti migliora i deficit funzionali nei modelli murini della malattia di Alzheimer. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.
47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. La riduzione selettiva degli astrociti apoE3 e apoE4 riduce fortemente l'accumulo di A e la patologia correlata alla placca in un modello murino di amiloidosi. Mol Neurodegeneratore. 2022;17(1):13.
48. Gelo GR, Li YM. Il ruolo degli astrociti nella produzione di amiloide e nella malattia di Alzheimer. Apri Biol. 2017;7(12):170228.
49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS, et al. La rimozione selettiva dell'APOE4 astrocitico protegge fortemente dalla neurodegenerazione mediata da tau e diminuisce la fagocitosi sinaptica da parte della microglia. Neurone. 2021;109(10):1657-74.e7.
50. Leyns CEG, Holtzman DM. Contributi gliali alla neurodegenerazione nelle tauopatie. Mol Neurodegeneratore. 2017;12(1):50.
51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Rottura della barriera emato-encefalica nella malattia di Alzheimer e in altri disturbi neurodegenerativi. Nat Rev. Neurol. 2018;14(3):133–50.
52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. Il microbiota intestinale influenza la permeabilità della barriera ematoencefalica nei topi. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.
53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T, et al. Regolazione dell'integrità della barriera ematoencefalica da parte delle metilammine associate al microbioma e della cognizione da parte dell'N-ossido di trimetilammina. Microbioma. 2021;9(1):235.
54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Come funzionano le cellule T regolatorie. Immunol Rev Nat. 2008;8(7):523–32.
55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T, et al. L'oligomannato di sodio rimodella terapeuticamente il microbiota intestinale e sopprime la neuroinfiammazione a forma di aminoacidi batterici intestinali per inibire la progressione della malattia di Alzheimer. Ris. cella 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. Il nervo vago all'interfaccia dell'asse microbiota-intestino-cervello. Neurosci anteriore. 2018;12:49.
57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. L'ingestione del ceppo di Lactobacillus regola il comportamento emotivo e l'espressione del recettore centrale GABA in un topo attraverso il nervo vago. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.
58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. L'effetto ansiolitico del Bifidobacterium longum NCC3001 coinvolge le vie vagali per la comunicazione intestino-cervello. Neurogastroenterolo Motil. 2011;23(12):1132–9.
59. Näslund E, Hellström PM. Segnalazione dell'appetito: dai peptidi intestinali e dai nervi enterici al cervello. Comportamento fisiologico 2007;92(1–2):256–62.
60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal risposte afferenti agli acidi grassi di diversa lunghezza della catena nel ratto. Am J Physiol Gastrointest Fegato Physiol. 2001;281(4):G907–15.
61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H, et al. La stimolazione elettrica del nervo vago ha ridotto la neuroinfiammazione nei topi indotta dal lipopolisaccaride. J Infamm (Londra). 2016;13:33.
62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Modulazione della microglia attraverso la stimolazione del nervo vago esterno in un modello murino di malattia di Alzheimer. J Neurochimica. 2017.
63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, et al. La subunità alfa7 del recettore nicotinico dell'acetilcolina è un regolatore essenziale dell'infiammazione. Natura. 2003;421(6921):384–8.
64. Vescovo GM, Robinson SR. L’ipotesi dell’amiloide: lasciare mentire i dogmi dormienti? Invecchiamento dei neurobioli. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, Vescovo GM. Abeta come biofocculante: implicazioni per l'ipotesi amiloide della malattia di Alzheimer. Invecchiamento dei neurobioli. 2002;23(6):1051–72.
66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Gli effetti dell'età, del fenotipo dell'apolipoproteina E e del sesso sulla concentrazione di amiloide- (A) 40, A 42, apolipoproteina E e transtiretina nel cervello cerebrospinale umano fluido. Clin Biochem. 1998;31(5):409–15.
67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y, et al. Proteina amiloide nel plasma di pazienti con malattia di Alzheimer sporadica. J Neurol Sci. 1996;141(1):65–8.
68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Alterazioni neuropatologiche di Alzheimer in soggetti anziani cognitivamente normali. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.
69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E, et al. L'HSV-1 promuove la fosforilazione di APP mediata da Ca2+- e l'accumulo di A nei neuroni corticali del ratto. Invecchiamento dei neurobioli. 2011;32(12):2323. e13-26.
70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Herpes simplex virus type I induce l'accumulo di -amiloide intracellulare nei compartimenti autofagici e l'inibizione della via non amiloidogenica nelle cellule di neuroblastoma umano. Invecchiamento dei neurobioli. 2012;33(2):430.e19-33.
71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. L'infezione da virus Herpes simplex di tipo 2 induce marcatori di neurodegenerazione simili ad AD nelle cellule di neuroblastoma umano. Invecchiamento dei neurobioli. 2015;36(10):2737–47.
72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, et al. Rilevazione di aggregati beta-amiloide nel cervello di topi BALB/c dopo infezione da Chlamydia pneumoniae. Acta Neuropathol. 2007;114(3):255–61.
73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. Deposizione di beta-amiloide e cambiamenti di tipo Alzheimer indotti dalle spirochete Borrelia. Invecchiamento dei neurobioli. 2006;27(2):228–36.
74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, et al. La parodontite indotta da un'infezione batterica aggrava le caratteristiche della malattia di Alzheimer nei topi transgenici. NPJ Invecchiamento Mech Dis. 2017;3:15.
75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. Il DNA del virus dell'herpes simplex di tipo 1 si trova all'interno delle placche amiloidi della malattia di Alzheimer. J Pathol. 2009;217(1):131–8.
76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Perché il peptide A dell'Alzheimer condivide una somiglianza strutturale con i peptidi antimicrobici? Biol Comune. 2020;3(1):135.
77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, et al. Il peptide amiloide protegge dalle infezioni microbiche nei modelli murini e vermi della malattia di Alzheimer. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.
78. Collega CD. Esiste un microbioma cerebrale? Approfondimenti sui neuroscienze. 2021;16:26331055211018708.
79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, et al. Popolazioni microbiche cerebrali nell'HIV/AIDS: -i proteobatteri predominano indipendentemente dallo stato immunitario dell'ospite. PLoS UNO. 2013;8(1): e54673.
80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infezione di funghi e batteri nel tessuto cerebrale di persone anziane e pazienti con malattia di Alzheimer. Neuroscienze dell'invecchiamento anteriore. 2018;10:159.
81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Molecole batteriche Gram-negative associate alla patologia della malattia di Alzheimer. Neurologia. 2016;87(22):2324–32.
82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis nel cervello della malattia di Alzheimer: prove della causa della malattia e del trattamento con inibitori di piccole molecole. Sci Avv. 2019;5(1):eaau3333.
83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotici e prebiotici nella salute e nelle malattie intestinali: dalla biologia alla clinica. Nat Rev Gastroenterolo Epatolo. 2019;16(10):605–16.
84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotici per la malattia di Alzheimer: una revisione sistematica. Nutrienti. 2021;14(1):20.
85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Effetti dell'integrazione probiotica sugli acidi grassi a catena corta nel modello murino AppNL-GF della malattia di Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2020;76(3):1083–102.
86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, et al. Modelli murini knock-in per un'unica app del morbo di Alzheimer. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.
87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M, et al. Il probiotico Bifidobacterium breve previene il deterioramento della memoria attraverso la riduzione sia della produzione di amiloide che dell'attivazione della microglia nei topi knock-in per APP. J Alzheimer Dis. 2022;85(4):1555–71.
88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A, et al. Potenziale terapeutico dei ceppi A1 di Bifidobacterium breve per prevenire il deterioramento cognitivo nella malattia di Alzheimer. Sci Rep. 2017;7(1):13510.
89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Il trattamento probiotico migliora le prestazioni cognitive spaziali compromesse e ripristina la plasticità sinaptica in un modello animale di malattia di Alzheimer. Comportamento Brain Res. 2019;376:112183.
90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, et al. La modulazione del microbiota contrasta la progressione della malattia di Alzheimer influenzando la proteolisi neuronale e i livelli plasmatici degli ormoni intestinali. Sci Rep. 2017;7(1):2426.
91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S, et al. La formulazione probiotica SLAB51 attiva la via SIRT1 promuovendo effetti antiossidanti e neuroprotettivi in un modello murino di AD. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987–8000.
92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, et al. Modello triplo transgenico della malattia di Alzheimer con placche e grovigli: Abeta intracellulare e disfunzione sinaptica. Neurone. 2003;39(3):409–21.
93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M, et al. L'esercizio fisico e i probiotici attenuano lo sviluppo della malattia di Alzheimer nei topi transgenici: ruolo del microbioma. Esp Gerontol. 2019;115:122–31.
94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 regola il microbiota intestinale per alleviare la malattia di Alzheimer nel modello murino APP/PS1. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.
95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X, et al. L'oligosaccaride mannano attenua i disturbi cognitivi e comportamentali nel modello murino di morbo di Alzheimer 5xFAD regolando l'asse microbiota intestinale-cervello. Comportamento cerebrale immunitario. 2021;95:330–43.
96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR, et al. Effetto dell'integrazione probiotica sulla funzione cognitiva e sullo stato metabolico nella malattia di Alzheimer: uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato. Neuroscienze dell'invecchiamento anteriore. 2016;8:256.
97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, et al. La gravità della malattia di Alzheimer contribuisce alla sua reattività alla modifica del microbiota intestinale? uno studio clinico in doppio cieco. Neurolo anteriore. 2018;9:662.
98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T, et al. Il probiotico bifidobacterium breve nel migliorare le funzioni cognitive degli anziani con sospetto deterioramento cognitivo lieve: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. J Alzheimer Dis. 2020;77(1):139–47.
99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, et al. Co-supplementazione di probiotici e selenio e effetti sullo stato clinico, metabolico e genetico nella malattia di Alzheimer: uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.
100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Efficacia dei probiotici sulla cognizione e biomarcatori di infiammazione e stress ossidativo negli adulti con malattia di Alzheimer o deterioramento cognitivo lieve - una meta-analisi di studi randomizzati e controllati. Invecchiamento (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.
