La via chinurenina: nuovo legame tra immunità innata e adattativa nelle endocrinopatie autoimmuni, parte 2

3.4. Chinurenine e componenti del sistema immunitario innato

IFN- e altre citochine Th1, come IL-1, TNF- e IL-2, possono stimolare l'attività di IDO1 [138]. Anche l'espressione di altri enzimi di KP—KMO, KYNU e 3-HAAO—è sotto il controllo dell'IFN- [139]. APC professionali, come DC, monociti e macrofagi, possono esprimere IDO1 in seguito all'esposizione a IFN [61,75] e potrebbero anche esprimere altri enzimi di KP in queste condizioni. Infatti, è stato dimostrato che tutti gli enzimi del KP sono espressi nei macrofagi [140] e che queste cellule possono produrre alcune chinurenine, tra cui AA, 3-HK, 3-HAA, PA e QUIN, dopo l'attivazione [141].

L'espressione di QUIN è stata osservata nelle cellule monocitiche periferiche di pazienti con malattia di Alzheimer [142]. Inoltre, la coltura di monociti trattata con IFN- e integrata con TRP ha prodotto KYN e 3-HKYN, e anche i neutrofili hanno prodotto KYN [63]. Allo stesso modo, l'espressione degli enzimi KP è stata dimostrata nelle DC derivate da monociti umani, che erano in grado di mediare l'apoptosi delle cellule Th in seguito alla stimolazione con IFN- [143]. McIlroy et al. [144] hanno dimostrato che la maturazione delle DC porta alla formazione di KYN, 3-HKYN e 3-HAA. Nel loro insieme, le cellule appartenenti all'immunità innata, in particolare le APC, possono contribuire alla degradazione del TRP e all'accumulo di chinurenine, i metaboliti derivati ​​dal TRP in prossimità di altre cellule del sistema immunitario.

È stato dimostrato che i metaboliti KYN, in particolare lo stesso KYN, sopprimono l'attività delle cellule NK e delle APC. Loughmann et al. [145] hanno dimostrato che KYN, 3-HKYN e 3-HAA alterano la chemiotassi dei neutrofili e sopprimono direttamente la loro migrazione transepiteliale indotta dall'UPEC. Inoltre, il catabolismo del TRP tramite KP ha un impatto negativo sulla vitalità cellulare. L'accumulo di metaboliti derivati ​​da TRP è tossico per le cellule NK e per le cellule TPH-1 derivate da monociti e può indurre la morte cellulare per apoptosi [110,146]. Questi effetti sono, almeno in parte, mediati dall'attivazione KYN di AhR, che è espressa in tutte le cellule appartenenti al sistema immunitario innato.

La malattia di Alzheimer è una malattia neurologica molto comune negli anziani, che può portare a conseguenze negative come la perdita di memoria e il declino cognitivo. Negli ultimi anni, sempre più studi hanno dimostrato che l'immunità svolge un ruolo importante nell'insorgenza e nello sviluppo della malattia di Alzheimer.

In primo luogo, l'immunità è direttamente coinvolta nella rimozione dal cervello delle proteine ​​associate all'Alzheimer. In circostanze normali, la pulizia della spazzatura nel cervello si basa principalmente sul sistema glinfatico. Nei malati di Alzheimer, tuttavia, la funzione del sistema linfatico è spesso compromessa, quindi si fa affidamento sulle cellule immunitarie per eliminare l'amiloide in eccesso.

In secondo luogo, l'immunità può rallentare la progressione della malattia di Alzheimer riducendo i livelli di infiammazione. L'infiammazione è una delle ragioni per cui molte malattie neurologiche progrediscono e il morbo di Alzheimer non fa eccezione. Gli studi hanno scoperto che alcuni componenti del sistema immunitario possono inibire l'insorgenza di risposte infiammatorie, riducendo così i sintomi della malattia.

Inoltre, l'immunità aiuta anche a migliorare la memoria e le capacità cognitive. Le molecole immunitarie svolgono anche un ruolo importante nella comunicazione neuronale nel cervello. Diversi studi hanno dimostrato che la presenza di alcune cellule immunitarie può facilitare l'interazione tra i neuroni, migliorando così la capacità del cervello di apprendere e ricordare.

Nel complesso, l'immunità svolge un ruolo cruciale nello sviluppo della malattia di Alzheimer. Oltre alle risposte fisiologiche, anche le emozioni psicologicamente positive svolgono un ruolo positivo nel rafforzare l'immunità. Per prevenire e curare la malattia di Alzheimer, dovremmo mantenere una buona salute immunitaria e mantenere un atteggiamento positivo e ottimismo nei nostri cuori, per fornire un migliore supporto al nostro corpo e al nostro cervello. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare l'immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità, perché Cistanche è ricca di una varietà di sostanze antiossidanti, come vitamina C, carotenoidi, ecc. Questi ingredienti possono eliminare i radicali liberi e ridurre lo stress ossidativo. Migliora la resistenza del sistema immunitario.

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KYN può indurre la produzione di IDO1 intracellulare attraverso il ciclo di feedback positivo, ad esempio, KYN può coinvolgere AhR nel citosol delle DC e l'interazione KYN-AhR ha portato all'amplificazione dell'espressione di IDO1 [87], con soppressione simultanea di stimolatori e co -espressione di molecole stimolatrici nelle DC, oltre a promuovere la produzione di citochine antinfiammatorie da parte di queste cellule [147]. Allo stesso modo, si è scoperto che anche KYNA attiva AhR, ma in modo diverso da KYN. L'interazione di KYNA/AhR ha portato alla produzione di IL proinfiammatoria -6 [148]. Tuttavia, KYNA è anche un ligando per il recettore 35 accoppiato a proteine ​​G (GPR35), che è espresso in monociti umani, neutrofili, DC, eosinofili, cellule NK e cellule T. L'interazione KYNA-GPR35 riduce la risposta infiammatoria nei monociti e nei macrofagi indotta dalla stimolazione con LPS e controlla il rilascio di citochine nelle cellule NK [149].

In sintesi, sembra che l'attivazione KP mediata da IDO1- nelle cellule dell'immunità innata possa contribuire positivamente a limitare l'eccessiva risposta infiammatoria, proteggendo il tessuto locale dal danno mediato dall'infiammazione.

3.5. IDO1, KYN Metaboliti del percorso e componenti del sistema immunitario adattivo 3.5.1. Sottoinsiemi di cellule T

Le cellule T sono divise in due tipi principali: cellule T citotossiche e cellule T helper. Le cellule T che esprimono la molecola CD4 (CD4 più cellule T) sono cellule T helper (Th), mentre le cellule T che esprimono la molecola CD8 (CD8 più cellule T) sono cellule T citotossiche, che possono distruggere direttamente le cellule maligne, infette e senescenti. 150]. Le cellule sono cruciali per le risposte immunitarie durante la difesa dell'ospite contro i patogeni dannosi, ma possono anche svolgere un ruolo importante come driver di malattie infiammatorie e autoimmuni [151]. Attualmente, le cellule Th possono essere suddivise in diverse sottopopolazioni: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, cellule T helper follicolari (Tfh) e Treg, a seconda del profilo delle citochine che producono [150,151]. La differenziazione di ciascuno dei sottoinsiemi Th dipende dall'espressione di specifici fattori di trascrizione: T-bet per le cellule Th1, GATA-binding protein 3 (GATA3) per le cellule Th2, recettore orfano correlato al recettore dell'acido retinoico- t (ROR t) , AhR per le cellule Th17 e Th22, linfoma a cellule B-6 (Bcl-6) per le cellule Tfh e Foxp3 per le Treg [152]. I sottoinsiemi di cellule Th sono definiti dalle citochine distintive che esprimono e dalle loro funzioni effettrici specializzate.

Le cellule Th1 sono definite dalla loro produzione di IL-2 e IFN- , ma producono anche diverse citochine, tra cui TNF- , linfotossina e GM-CSF. Le cellule Th1 sono particolarmente efficaci nell'attivare i meccanismi microbicidi dei macrofagi contro i patogeni intracellulari. Sono coinvolti nell'infiammazione cellulo-mediata e nelle reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato [150,152].

Le cellule Th2 sono le più note per la produzione di IL-4, IL-5 e IL-13, nonché IL-9 e IL-10. Queste cellule svolgono un ruolo nell'eliminazione dei parassiti extracellulari e sono coinvolte nelle allergie e nelle malattie atopiche [150,153]. Sono i principali responsabili dell'immunità umorale attraverso l'attivazione delle cellule B, dei mastociti e della produzione di immunoglobulina E. È stato dimostrato che l'espressione di IL-4 in vivo può proteggere le cellule B autoreattive dall'apoptosi, migliorare la loro sopravvivenza, e inducono l'attivazione di cellule B autoreattive [154]. D'altra parte, le citochine Th2 possono mediare la protezione contro l'infiammazione Th1-dipendente o possono sopprimere direttamente lo sviluppo Th1/Th17 tramite IL-4/IL-13, rispettivamente [150].

Le cellule Th17 sono la principale fonte di IL-17A (comunemente indicata come IL-17) e IL-17F, sebbene sia stato dimostrato che anche altre cellule, comprese le cellule NK e i macrofagi, esprimono IL-17. La famiglia delle citochine IL-17 comprende diversi composti coinvolti nella protezione delle superfici mucose contro i patogeni extracellulari. Attualmente ci sono sei membri noti della famiglia IL-17, che sono contrassegnati con le lettere dalla A alla F [155]. IL-17A e IL-17F sono stati implicati in un ampio spettro di malattie infiammatorie e autoimmuni, dopo essersi collegati ai loro recettori, IL-17RA e IL-17RC, entrambe le citochine possono indurre la secrezione di citochine pro-infiammatorie, come IL-6, IL-1, IL-8, TNF- e la chemochina CXCL1, favorendo l'infiammazione tissutale, il reclutamento di neutrofili, l'attivazione delle cellule immunitarie innate e migliorare le funzioni delle cellule B [156]. Inoltre, la segnalazione IL-17 induce il rilascio di altri mediatori infiammatori, come la molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM-1), la prostaglandina E2 e le metalloproteinasi della matrice, che possono avviare diversi cicli di feedback positivi che aumentano ulteriormente secrezione di IL-17, che causa infiammazione cronica e danno tissutale [157]. Oltre a IL-17, le cellule Th17 possono anche secernere IL-21, IL-22, IL-25 e IL-26 (nell'uomo); tuttavia, la maggior parte delle funzioni patogene delle cellule Th17 è stata correlata alla secrezione di IL-17 [158]. A causa dell'importante ruolo di IL-17A e IL-17F nell'indurre l'infiammazione tissutale, è stato dimostrato che le cellule Th17 svolgono un ruolo critico nell'eziopatogenesi di molte malattie autoimmuni, in cui Th1 era originariamente considerato un fattore dominante. La funzione Th17 dipende dalle combinazioni di citochine espresse nell'ambiente locale e la regolazione della differenziazione di queste cellule è mediata da un complesso fattore di citochina e trascrizione, che può provocare funzioni sia patologiche che protettive di queste cellule nelle malattie infiammatorie e autoimmuni.

È stato dimostrato che le cellule Th17 possono produrre la citochina antinfiammatoria IL-10 quando vengono stimolate con IFN- o IFN- [159]. Al contrario, è stato dimostrato che IL-23 riduce l'espressione di IL-10 nello sviluppo di cellule Th17, inducendo un sottoinsieme proinfiammatorio di Th17 che può produrre IL-17 [160]. Inoltre, le cellule Th17 mostrano un'elevata plasticità: possono differenziarsi in altri sottoinsiemi di cellule T in contesti diversi, ad esempio, le cellule Th17 mature possono essere trasformate da IL-6 in cellule Th1 che producono IFN- [161].

Le Treg svolgono un ruolo cruciale nella tolleranza immunitaria e nel controllo dell'autoimmunità [162]. Le Treg esprimono il fattore di trascrizione della firma, Foxp3, che è importante nel loro sviluppo, differenziazione e funzioni regolatorie [163]. I sottoinsiemi di Treg che esprimono Foxp3 includono sia Treg presenti in natura (nTregs) generati nel timo che indotti tramite Treg di maturazione post-timica (iTregs), che possono ulteriormente differenziarsi in cellule Foxp3 plus (Th3) e cellule Foxp3−, chiamate anche Tr1 [164] . La differenziazione Th3 si verifica principalmente dopo l'ingestione orale di antigeni esogeni e queste cellule aiutano la secrezione di IgA rilasciando TGF- e mostrano proprietà soppressive sulle cellule Th1 e Th2 [165]. Le cellule Tr1, essendo una fonte dominante di IL-10 nel sistema immunitario, svolgono un ruolo importante nell'inibizione dell'autoimmunità e dell'infiammazione [166]. Gli effetti immunosoppressivi dell'IL-10 sono mediati dal suo impatto sulla downregulation dell'espressione di MHC-II e delle molecole co-stimolatorie: CD80, CD86 e CD28 sulle APC e la mitigazione dell'attivazione mastociti, macrofagi e riduzione del rilascio delle loro citochine proinfiammatorie [167].

Il TGF- è prodotto dalle cellule nTreg e Th3; tuttavia, anche molte cellule immunitarie e non immunitarie possono sintetizzare questa citochina. Il TGF- è necessario per la generazione di iTreg perché l'induzione dell'espressione di Foxp3 guidata dal TGF- converte le cellule T naive in Treg. Questo feedback positivo tra TGF- e Foxp3 svolge un ruolo essenziale nel mantenimento della tolleranza periferica e del mantenimento delle Treg [168]. In vivo, è stato dimostrato che le Treg che producono TGF sopprimono le risposte delle cellule T autoimmuni, inibiscono la produzione di IL-17 e migliorano l'espressione di Foxp3 nelle cellule Th [169].

Al giorno d'oggi, le Treg sono riconosciute come importanti immunoregolatori in molte malattie infiammatorie e autoimmuni e le terapie cellulari che utilizzano queste cellule sono attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento di queste patologie [170,171]. Tuttavia, vale la pena ricordare che alcune delle citochine prodotte dalle Treg, tra cui IL-10 e TGF-, potrebbero non avere sempre un potenziale antinfiammatorio e, in determinate condizioni, possono migliorare la funzione e l'attività delle cellule patogene . È stato dimostrato che IL-10 può attivare le cellule B, aumentando la loro funzione come APC e guidando la maturazione delle cellule B in plasmacellule [172]. Il TGF- è anche associato a diversi effetti pro-infiammatori, come lo sviluppo di cellule Th17 produttrici di IL-17-, che promuovono l'infiammazione [158]. Il TGF- può generare cellule Th produttrici di IL-9-, che promuovono la patologia tissutale. Sia TGF- che IL-10 migliorano la sopravvivenza dei linfociti T CD8 plus e aumentano la loro produzione di IL-17 e IFN- [173,174]. Questo fenomeno sembra essere probabilmente un meccanismo attraverso il quale il sistema immunitario mantiene il suo equilibrio.

3.5.2. IDO1, chinurenine e cellule T

Come è stato presentato sopra, l'induzione di IDO1 nelle cellule appartenenti all'immunità innata ha portato all'esaurimento del TRP e alla generazione di KYN e dei suoi metaboliti (Figura 2), che sono gli importanti regolatori dell'immunità adattativa [25], contribuendo alla lunga immunotolleranza duratura da diversi meccanismi distinti (Figura 3).

Una delle prime teorie postula che la disgregazione del TRP sopprima la proliferazione delle cellule T mediante una sostanziale riduzione della risorsa di questo amminoacido nei microambienti tissutali locali. È stato ipotizzato che le cellule T carenti di TRP non possano sintetizzare proteine ​​sufficienti per la proliferazione dopo la presentazione dell'antigene da parte delle APC [175]. La deplezione di TRP IDO1-dipendente attiva il sensore dell'amminoacido - GCN2K nelle cellule CD4 più T [176] - che controlla i programmi trascrizionali e traslazionali che accoppiano la crescita cellulare alla disponibilità dell'amminoacido [177]. Attraverso l'attivazione di GCN2K, IDO1 può sottoregolare gli enzimi che partecipano alla sintesi degli acidi grassi nelle cellule T CD4 plus [176]. La sintesi degli acidi grassi è sovraregolata dall'attivazione delle cellule T ed è necessaria per prevenire la morte delle cellule in proliferazione [178].

Pertanto, l'attivazione IDO1-dipendente di GCN2K e la riduzione della sintesi degli acidi grassi compromettono la proliferazione e la differenziazione delle cellule CD4 plus T in linee di cellule effettrici. Fallarino et al. [81] hanno dimostrato che sia la deplezione del TRP che la miscela dei principali metaboliti del TRP: KYN, 3-HKYN e 3-HAA possono indurre la down-regulation GCN2K-dipendente del complesso zeta del recettore delle cellule T (TCR) -catena nelle cellule CD8 più T, che ha provocato una compromissione della funzione effettrice citotossica di queste cellule. Mentre le cellule T CD4 più CD25- in queste condizioni sono state convertite in un fenotipo Treg attraverso un processo che richiede GCN2K, una diminuzione della produzione di IL-2 e un aumento di IL-10 e TGF- . La fame di TRP tramite IDO1 non agisce esclusivamente tramite l'inattivazione del TCR, ma, insieme all'induzione di Fas, media l'arresto del ciclo cellulare nella fase G1 centrale che porta all'apoptosi delle cellule T, all'anergia clonale e all'inibizione delle risposte delle cellule T specifiche dell'antigene. 56].

Il più recente studio di Eleftheriadis et al. [179] hanno mostrato che IDO1, attraverso l'attivazione di GCN2K, riduce i livelli della catena zeta del complesso TCR e di cMyc, con conseguente riduzione degli enzimi chiave coinvolti nella glicolisi aerobica e nella glutaminolisi, che sono necessari per le cellule T attivate in rapida proliferazione. Lo studio indicato ha utilizzato un sistema privo di APC privo di KKYN di cellule T isolate e attivate, e gli autori hanno dimostrato che l'attivazione diretta del GCN2K da parte del TRP è sufficiente per l'inibizione della proliferazione delle cellule T e che questo può essere un meccanismo intrinseco delle cellule per controllare la proliferazione. Inoltre, 3-HAA ha dimostrato di causare la soppressione immunitaria inducendo l'apoptosi nelle cellule T attraverso la deplezione del glutatione [80]. Haashi et al. [180] ha identificato un altro potenziale meccanismo dell'azione 3-HAA, che coinvolge l'inibizione della segnalazione della 3-proteina chinasi dipendente dalla fosfoinositide nelle cellule T, che ha provocato l'apoptosi delle cellule T.

Nella maggior parte degli studi citati, le proprietà immunosoppressive di IDO1 sono state valutate in un terreno di coltura privo di acidi grassi. Tuttavia, quando gli acidi grassi liberi sono stati aggiunti alle colture cellulari, l'IDO1 ha aumentato l'ossidazione degli acidi grassi liberi e sebbene abbia promosso la differenziazione delle Tregs, non ha indotto l'apoptosi o inibito la proliferazione delle cellule T CD4 più [181]. Anche se IDO1 riduce la glicolisi e la glutaminolisi attivando GCN2K, può aumentare l'ossidazione degli acidi grassi liberi attivando AhR, fornendo l'energia necessaria per la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule CD4 più T [182]. Pertanto, contrariamente alla precedente ipotesi secondo cui le vie mediate da IDO1- sopprimevano la funzione delle cellule CD4 più T inducendo l'apoptosi, inibendo la proliferazione e promuovendo la differenziazione verso un fenotipo di cellule T regolatorie, i dati più recenti hanno rivelato che in un ambiente normale contiene acidi grassi, l'effetto immunosoppressivo di IDO1 non può essere attribuito a una diminuzione della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule T CD4 plus.

Equilibrio delle cellule IDO1, chinurenine e Th1/Th2

Dati sperimentali hanno dimostrato che IDO1 ha importanti proprietà immunosoppressive coinvolte nella tolleranza immunitaria e nella regolazione Th1/Th2. L'espressione di IDO1 nelle DC ha causato la soppressione della proliferazione delle cellule T umane, creando un privilegio immunitario locale [75]. L'attività di IDO1 nei pDC blocca l'espansione delle cellule T naive CD4 plus e CD8 plus e la generazione di linfociti T citotossici (CTL) e cellule Th1, pur avendo un impatto minore sulle cellule Th2 [80]. Un meccanismo simile è stato osservato per quanto riguarda gli eosinofili umani che esprimono IDO1-, che preferenzialmente inibiscono le cellule Th1 ma promuovono le cellule Th2 [62]. Inoltre, una diminuzione della produzione di citochine Th1 e un aumento dei livelli di citochine Th2 è stata dimostrata nelle cellule della milza murina dopo l'inibizione farmacologica di IDO1 [183]. Questi risultati hanno suggerito che l'induzione preferenziale dell'apoptosi nelle cellule Th1, ma non nelle cellule Th2, era dovuta all'aumentata suscettibilità delle cellule Th1 alla produzione di KYN indotta da IDO1- o alla formazione di metaboliti a valle di KP [184].

Tuttavia, in vivo, gli studi sull'asma indotta da ovoalbumina nei topi hanno fornito risultati contraddittori. Gli animali con deficit di IDO1-hanno mostrato risposte Th2 più deboli rispetto ai controlli, quando i challenger con antigene inalato e i loro livelli sierici di IgE antigene-specifiche erano più bassi, indicando che il deficit di IDO1-proteggeva dall'asma indotto dall'ovoalbumina [ 185]. Mentre, in un altro modello murino di asma che utilizzava la stessa sensibilizzazione, l'induzione dell'espressione di IDO1 ha inibito l'asma indotta da Th2- [186]. La spiegazione completa di questi effetti contraddittori è stata fornita da MacKenzie et al. [187], che hanno scoperto che durante la presentazione degli antigeni e dei patogeni da parte delle DC per le cellule T, le cellule Th naive si trasformano in sottoinsiemi Th1 e la produzione di INF crea un microambiente dominante Th1, inibendo la differenziazione Th2. Poiché l'IFN- induce le DC ad esprimere IDO1, una riduzione del livello di TRP, associata ad un aumento delle chinurenine, provoca l'apoptosi delle cellule Th1 e la sopravvivenza selezionata delle cellule Th2, agendo come un circuito regolatorio per limitare le risposte iperattive delle cellule Th1.

Prove recenti suggeriscono che le proprietà immunomodulatorie di IDO1 sono in gran parte dovute all'accumulo di metaboliti KYN in concomitanza con la deplezione di TRP [32]. È stato dimostrato che i cataboliti KP sono importanti mediatori biologici nella regolazione della funzione delle cellule Th1 e Th2, sebbene le cellule Th2 siano meno sensibili ai metaboliti TRP [188]. L'aggiunta dei metaboliti KYN esogeni KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN e PA alle colture di cellule T ha mostrato che i composti potrebbero inibire la proliferazione e indurre l'apoptosi delle cellule T attive a livelli di TRP più fisiologicamente rilevanti rispetto la precedente teoria dell'"esaurimento del TRP" suggerirebbe [59,110,183,189]. HAA e QUIN hanno indotto l'apoptosi selettiva in vitro di cellule murine Th1 ma non Th2. Questo processo è stato osservato a concentrazioni relativamente basse di queste chinurenine, non ha richiesto interazioni ligando Fas/Fas ed è stato associato all'attivazione della caspasi-8 e al rilascio del citocromo c dai mitocondri [80]. Orihara et al. [190] hanno dimostrato che QUIN era in grado di ridurre la produzione di citochine Th1, il flusso di Ca2 più, la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule Th1-simili attraverso una maggiore induzione della morte cellulare, mentre le cellule Th2-simili venivano risparmiate, portando a un aumento del predominio Th2-. Nel complesso, lo spostamento dell'equilibrio Th1/Th2 che favorisce la sopravvivenza delle cellule Th2 evocato dall'attivazione di KP sembra limitare l'attivazione incontrollata dell'immunità adattativa.

Va sottolineato che gli effetti descritti dei metaboliti KP sull'unzione e la vitalità delle cellule del sistema immunitario adattativo possono essere in parte mediati da AhR, che è misexpressed in alcuni sottotipi di cellule T, come le cellule Th naive, Th17 e Treg, mentre le cellule Th1 completamente differenziate non riescono a sovraregolare AhR dopo l'attivazione e non possono essere modulate direttamente dalla legatura AhR [191]. L'AhR attivato sopprime le risposte immunitarie in condizioni normali, mentre la riduzione dell'attività dell'AhR migliora queste risposte [192]. Tuttavia, i risultati degli studi che indagano il ruolo dell'AhR nella modulazione della risposta immunitaria sono talvolta divergenti. L'attivazione dell'AhR da parte delle tossine ambientali differisce da quella osservata dopo la stimolazione con i suoi ligandi naturali, ad esempio, è stato dimostrato che l'attivazione dell'AhR delle cellule T da parte della diossina inibisce l'immunità mediante la generazione di Treg, mentre peggiora l'immunità dopo l'attivazione da parte di {{5} }formilindolo [3,2-b]carbazolo (FICZ), un ligando endogeno derivato da TRP [193].

In accordo con questa teoria, Ambrosio et al. [194] hanno scoperto che il trattamento con diossina dell'infezione da Trypanosoma cruzi nei topi ha provocato un aumento della morte delle cellule T attivate e un numero elevato di Treg che producono TGF-. Anche il debole ligando AhR—3-HKYN—è stato in grado di indurre Treg e migliorare il rapporto sbilanciato tra cellule T attivate e Treg durante la fase cronica dell'infezione, ma è solo parzialmente efficiente nel controllare la parassitemia e non è in grado per estirparla. Inoltre, è stato osservato anche un effetto negativo di una forte attivazione di AhR sullo sviluppo delle cellule CD8 plus T della memoria. La ligazione AhR ha limitato la differenziazione delle cellule T CD8 più memoria, probabilmente mediante una regolazione indiretta, AhR-dipendente delle DC, simile a quella osservata con le cellule Th1 [193].

Equilibrio delle cellule IDO1, chinurenine e Treg/Th17

IDO1 contribuisce alla regolazione immunitaria assistendo la funzione effettrice delle Tregs. Nei pDC murini trattati con TGF-, IDO1 può creare segnali per la tolleranza immunitaria a lungo termine trasformando le cellule T CD4 più in Foxp3 più Treg immunosoppressive [81,195], che, a loro volta, possono indurre l'espressione di IDO1 nei pDC e nei neutrofili [83]. Le Treg funzionalmente inattive hanno acquisito una potente attività di soppressione quando co-coltivate con pDC che esprimono IDO1-. Vale la pena notare che i pDC competenti IDO 1- prevengono la risposta delle cellule T effettrici e promuovono la differenziazione delle Treg solo quando le condizioni o i trattamenti locali inducono i pDC a esprimere IDO1 e che anche la segnalazione GCN2K è stata fondamentale per l'attivazione delle Treg. Inoltre, questo processo di attivazione delle Treg dipendente da IDO1/GCN2K era limitato da MHC ed era prevenuto dal blocco di CTLA4 [196]. I recettori B7 sulle DC IDO1-positive si legano a CTLA4 sulle Treg provocandone la proliferazione e il blocco dell'asse CTLA4/B7 danneggia l'attività enzimatica dell'IDO1 e l'attivazione delle Treg, indicando che CTLA4 più Treg lega B7 sulle pDC per mantenere Attività IDO1 nei pDC [84]. Le Treg attivate da IDO1 hanno notevolmente sovraregolato l'espressione di PD-L1 e PD-L2 sulle DC target e la capacità delle Treg di sopprimere la proliferazione delle cellule T è stata abrogata dagli anticorpi contro la via PD-1/PD-L ma non dipendeva da IL-2, IL-10 o TGF- [196].

Pertanto, l'attività di IDO1 nei pDC promuove la differenziazione de novo delle Treg dai precursori ingenui di CD4 plus, e gli stessi risultati si sono verificati quando i precursori ingenui di CD4 plus sono stati coltivati ​​con terreno a basso TRP/alto chinurenine, implicando direttamente il catabolismo del TRP nella generazione di Treg [81]. Inoltre, è stato dimostrato che l'espressione di IDO1 blocca la conversione delle Treg in cellule Th17 mediante l'attivazione della via GCN2K e la soppressione della produzione di IL-6 nelle pDC [82]. In questo modo, IDO1 non solo sopprime direttamente le cellule T effettrici, ma può anche influenzare indirettamente l'attività di soppressione delle Treg relativa alle cellule Th1, Th2 o Th17. Tuttavia, l'inibizione della risposta/proliferazione delle cellule T sembra dipendere dal microambiente, poiché si riconosce che l'esposizione delle Treg all'IL-6 proinfiammatoria trasforma le Treg mature in un fenotipo che ricorda le cellule Th17 [197]. A sua volta, KYN risultante dall'attivazione di IDO1 ha promosso di per sé l'espressione di IDO1 attraverso un'azione agonistica su AhR nelle DC [77,78,198], creando un ciclo positivo che ha rinforzato gli effetti IDO-mediati in queste cellule. È stato riportato che l'attivazione del ligando di AhR sia su cellule T che su pDC contribuisce allo sviluppo di Treg e alla soppressione di Th17 [199,200]; tuttavia, è stato anche dimostrato che attiva IDO1 nelle DC [198], suggerendo un loop in avanti nell'attivazione AhR indotta da KYN. In linea con questi, è stato dimostrato il ruolo protettivo dell'attivazione di IDO1 nell'encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) nei ratti [201], e l'espressione di IDO1 nelle DC indotta dalla somministrazione di estrogeni ha portato alla concomitante apoptosi delle cellule T associata alla soppressione di EAE e diminuzione del tasso di recidive durante la gravidanza [202]. Al contrario, il blocco farmacologico di IDO1 ha portato a un aumento delle risposte Th1 e Th17, a una diminuzione delle risposte Treg e all'esacerbazione di EAE in generale [203].

KYNA è stato anche identificato come un potente agonista dell'AhR [148], tuttavia, mancavano studi che dimostrassero direttamente il possibile effetto mediato da AhR di KYNA sulla modulazione dell'asse Treg/Th17. Mentre, KYNA è stato segnalato per diminuire l'espressione di IL-17 nelle cellule T attivate e per esaurire le cellule Th17 in un altro modo, agendo sul recettore 25 accoppiato alla proteina G (GPR35) sulle DC, causando la soppressione del loro IL -23 produzione [204]. Indipendentemente da ciò, il recente studio di Engin et al. [205] hanno mostrato che l'accumulo di KYNA, a causa della sovraespressione di IDO1 da parte dell'attivazione di AhR, induce la via di segnalazione AhR/IL-6/STAT3 e la differenziazione delle cellule CD4 plus T naive verso le cellule Th17. Mentre inibisce le Treg, portando allo squilibrio Treg/Th17 e alla tempesta di citochine, che causa le conseguenze fatali dell'infezione da SARS-CoV-2. Questa nuova scoperta suggerisce che KYNA potrebbe svolgere un ruolo opposto a KYN nel modulare l'equilibrio dell'asse Treg/Th17. Ciò è in linea con la precedente osservazione secondo cui IDO1 svolge un ruolo fondamentale nella conversione delle Treg in cellule Th17 bloccando la produzione di IL-6, necessaria per questa conversione. Il fenotipo delle Treg riprogrammate dopo il blocco IDO1- è stato descritto come simile a "cellule T-helper multifunzionali", che co-esprimono diverse citochine, come IL-2, IL-17, IL{{ 29}} e TNF- [206].

È stato dimostrato che un altro metabolita KYN a valle, 3-HAA, riduce le risposte Th1 e Th17 ed eleva la risposta Treg, in parte grazie all'azione indiretta delle DC. La somministrazione di questo composto ha determinato un miglioramento dell'EAE nei topi [203]. Le DC trattate con 3-HAA in vitro hanno ridotto la loro produzione di IL-6 e aumentato l'espressione di TGF-. Inoltre, quando le DC trattate con 3-HAA sono state co-coltivate con CD4 più cellule T naive, è stata stimolata la generazione di Treg [203]. Questi risultati hanno dimostrato che IDO1, mediante la generazione di 3-HAA, può migliorare l'espressione del TGF nelle DC e promuovere la differenziazione delle Treg. Inoltre, anche la terapia con acido N-(3,4,-dimetossicinnamoil) antranilico, un derivato attivo per via orale dell'3-analogo dell'HAA (tranilast), ha dimostrato un effetto soppressivo nell'EAE, con minori e più lievi recidive osservate in gli animali trattati [207].

Allo stesso modo, l'acido cinnabarinico, un metabolita KYN endogeno meno noto, era in grado di proteggere contro EAE potenziando le Treg a scapito di Th17 [208].

In sintesi, sia KYN che i suoi metaboliti a valle influenzano l'equilibrio del sistema Th17/Tregs, spostando questo equilibrio a favore delle Treg immunosoppressive.

3.6. Chinurenine e segnalazione IL-2

La memoria CD4 più le cellule T sono fondamentali per garantire una protezione immunitaria di lunga durata e il loro esaurimento è collegato a un'infiammazione persistente. La sopravvivenza dei linfociti CD4+T di memoria dipende dai segnali forniti dalle citochine del recettore della catena, come IL-2 [209]. Dagenais-Lussier e colleghi [210] hanno dimostrato che l'aumento della produzione di KYN è correlato con la segnalazione IL-2 difettosa nelle cellule CD4 più T di memoria di soggetti con infezione da HIV, portando alla loro apoptosi mediata da Fas. Il trattamento delle cellule T CD4 più memoria con la concentrazione fisiologica di KYN (5 µM) in vitro ha inibito la segnalazione di IL-2 attraverso il meccanismo correlato alla produzione di ROS [210].

Complessivamente, i dati qui presentati indicano che l'attivazione di IDO1 può trasformare la funzione delle APC e convertire la funzione delle cellule T locali da immunogena a tollerogenica. Tuttavia, gli enzimi KP a valle di IDO1 possono anche avviare la tolerogenesi da parte delle DC indipendentemente dalla privazione di TRP. La produzione paracrina di chinurenine potrebbe essere un meccanismo utilizzato dalle cellule IDO1-competenti per convertire le DC prive di questo enzima funzionale in un fenotipo tolerogenico all'interno di un ambiente ricco di IFN- - [211]. D'altra parte, alcuni studi hanno identificato cellule T CD4 plus e CD8 plus IDO1-specifiche sia in persone sane che in pazienti oncologici che sono in grado di rimuovere le cellule che esprimono IDO1-, incluso IDO1- DC positive e cellule tumorali. Questa risposta immunitaria anti-IDO1 rappresenta probabilmente un meccanismo controregolatore, volto a limitare l'immunosoppressione IDO1-mediata per rafforzare la risposta immunitaria antigene-specifica [212-214].

3.7. IDO1 e cellule B

Mentre la maggior parte della letteratura si è concentrata sullo studio degli effetti soppressivi di IDO1 relativi alle cellule T, diversi studi stanno valutando il ruolo di IDO1 nella risposta delle cellule B. La funzione primaria delle cellule B è la produzione di anticorpi. Nonostante ciò, è stata identificata una sottopopolazione di cellule B che regolano le risposte immunitarie indipendentemente dalla produzione di anticorpi [215]. Queste cellule, denominate linfociti B regolatori (Bregs), sono state scoperte in base alla loro capacità di inibire i processi immunitari effettori [216] attraverso il meccanismo basato su IL-10-, che è responsabile della sottoregolazione dell'infiammazione [217]. Oltre alla produzione di IL-10, c'erano alcuni suggerimenti che parte di questo effetto immunosoppressivo di Bregs dipende dalle interazioni con altri lignaggi cellulari regolatori; possono sopprimere la differenziazione Th1 e Th17 ed esercitare l'effetto inibitorio diretto sulla presentazione dell'antigene da parte delle DC, mentre inducono la differenziazione Tregs [218].

Nel 2009 Scott e coll. [219] hanno osservato che l'inibizione farmacologica dell'attività di IDO1 ha avuto l'inaspettata conseguenza di migliorare i sintomi dell'artrite nel modello di artrite reumatoide nei topi. Questa riduzione dei sintomi dell'artrite derivava da una ridotta risposta delle cellule B autoreattive, che si rifletteva in una diminuzione dei titoli di autoanticorpi, mentre non è stata rilevata alcuna differenza nella percentuale di Treg, né nei livelli di citochine Th1/Th2/Th17. Al contrario, le citochine associate all'infiammazione, come MCP-1, IL-6 e IL-10, erano ridotte in questi topi. Questo studio ha dimostrato che IDO1 svolge un ruolo attivante nello stabilire il profilo delle cellule B autoreattive all'inizio della risposta autoimmune, indicando il suo ruolo precedentemente non apprezzato nella stimolazione della funzione delle cellule B. Questa scoperta ha suggerito che IDO1 non è semplicemente immunosoppressore, ma svolge piuttosto un ruolo più complesso nella modulazione delle risposte infiammatorie, in particolare guidate dalle cellule B autoreattive.

Un anno dopo, Vinay et al. [220] hanno dimostrato l'esistenza di una sottopopolazione di linfociti B murini, in cui IDO1/IDO2 è indotto a livello di mRNA dopo stimolazione con l'immunoglobulina CTLA-4, ma in questo studio non sono state valutate né l'espressione proteica né l'attività enzimatica. CTLA-4 è un regolatore inibitorio centrale della proliferazione ed espansione delle cellule T e il percorso CTLA-4 attraverso la ligazione a CD80 e CD86 su APC può sovraregolare l'espressione di Foxp3 indotta da TGF-, portando all'induzione di Tregs [221]. Inoltre, l'impegno CTLA-4 dei ligandi B7 sulle DC, attraverso l'induzione dell'IDO1, può comportare il mantenimento della tolleranza periferica [83]. Godin-Ethier e collaboratori [222] hanno confermato che sia i geni IDO1/IDO2 che la proteina IDO possono essere sovraregolati nei linfociti B umani in risposta ai segnali delle cellule T; tuttavia, hanno riportato solo un'attività enzimatica debole/assente da queste cellule che esprimono IDO, concludendo che l'IDO potrebbe non essere un meccanismo di controregolazione utilizzato dai linfociti B per sottoregolare la risposta immunitaria.

In contrasto con Godin-Ethier et al. [222], Nouël e collaboratori [65] rivelano un nuovo percorso regolatorio nelle cellule B, mediato dall'asse TGF-/IDO1 in maniera dipendente da CTLA-4-. Hanno dimostrato per la prima volta che i linfociti B indotti da CTLA-4 possono produrre IDO1 e diventare efficaci linfociti B regolatori indotti (regs), che sono stati in grado di generare cellule Treg, Tr1 e Th3 quando sono stati co-coltivati ​​con cellule T, mentre sopprimono l'induzione delle cellule Th1. Questi autori hanno anche dimostrato che l'asse TGF/IDO1 svolge un ruolo importante nella mediazione di funzioni regolatorie durevoli nelle cellule B, indicando nuove prospettive per la gestione futura delle malattie autoimmuni [65]. È stato anche notato che IL-21 può indurre un fenotipo Breg nelle cellule B umane, che è associato all'espressione di molecole immunoregolatrici: granzima B, IL-10 e IDO1, e che il granzima B la degradazione dipendente dalla catena zeta del complesso TCR può sopprimere la proliferazione delle cellule T [223]. Allo stesso modo, le cellule stromali mesenchimali possono promuovere la sopravvivenza e la proliferazione di Bregs e IDO1 partecipa parzialmente a questo effetto [224]. Piper et al. [225] hanno identificato AhR come un contributo rilevante alla regolazione trascrizionale della differenziazione e della funzione dei Breg che producono IL-10-. Hanno dimostrato che i topi con carenza di AhR nei Breg sviluppano un'artrite esacerbata, associata a significative riduzioni dei Breg che producono IL-10- e dei Treg, e mostrano un aumento dei sottogruppi di cellule Th1 e Th17 rispetto ai topi, che hanno Breg sufficienti per AhR .

I recenti studi in vivo condotti sui modelli di autoimmunità suggeriscono che l'IDO2 possa svolgere un ruolo distinto dall'IDO1 nell'autoimmunità mediata dalle cellule B. È stato dimostrato che l'IDO2 può essere una molecola proinfiammatoria che contribuisce alle risposte delle cellule B autoreattive. Questa funzione patogena di IDO2 è stata descritta da Merlo e colleghi nel modello KRN dell'artrite autoimmune [226] e dell'artrite indotta da collagene [227]. I topi knockout IDO2 mostrano una ridotta infiammazione articolare, riduzione delle cellule B autoreattive e livelli di autoanticorpi patogeni inferiori rispetto ai topi wild-type, indicando la funzione patogena di IDO2 nell'autoimmunità mediata da autoanticorpi [226]. La somministrazione di autoanticorpi IDO2-specifici ha alleviato l'artrite in due modelli di artrite preclinici indipendenti, riducendo l'attivazione delle cellule T e B autoreattive [227]. Allo stesso modo, la formulazione antiIDO2 3DNA migliora l'artrite in un modello preclinico [228]. Il recente studio di questo team utilizzando topi knockout doppi IDO1/IDO2 ha rivelato ruoli contrastanti di IDO1 e IDO2 nell'immunità: IDO1 media gli effetti soppressivi delle cellule T (probabilmente mediante la produzione di KYN), mentre IDO2, che praticamente non produce KYN, lavora direttamente in B cellule come mediatore proinfiammatorio dei processi autoimmuni. Pertanto, l'IDO2 sembra essere l'attore dominante nell'autoimmunità patogena mediata da autoanticorpi attraverso un meccanismo indipendente dall'IDO1- [229].

4. Il ruolo dell'attivazione di IDO1 e KP nelle endocrinopatie autoimmunologiche

4.1. T1DM: una malattia autoimmune con fisiopatologia poco chiara

Il T1DM è una malattia autoimmune, che risulta dalla rottura della tolleranza immunitaria che porta alla distruzione selettiva delle cellule del pancreas e disturbi nella secrezione di insulina con conseguente grave compromissione del controllo glicemico. Nella fase preclinica asintomatica, avviene l'afflusso di cellule immunitarie alle isole pancreatiche di Langerhans, e questo processo precede l'iperglicemia e l'insorgenza della malattia. Tuttavia, le circostanze che guidano questa alterazione immunitaria sono ancora poco spiegate [3,9,230].

L'ipotesi classica per lo sviluppo del T1DM era che negli individui con predisposizione genetica, l'attivazione del sistema immunitario (malattia autoimmune mediata dalle cellule T) da parte di uno o più trigger ambientali provoca la distruzione delle cellule pancreatiche [231]. La scoperta di autoanticorpi delle cellule delle isole pancreatiche diretti contro diversi autoantigeni [11] ha costituito una forte argomentazione sul fatto che le proteine ​​e i peptidi specifici delle cellule fossero presi di mira dal sistema immunitario [232]. In accordo con questa ipotesi, la regolazione immunitaria periferica appare difettosa nei pazienti con T1DM, e il disturbante crosstalk tra le cellule dell'immunità adattativa e innata può accelerare o ritardare lo sviluppo del T1DM [24]. Tuttavia, le terapie immunologiche nei soggetti ad alto rischio di sviluppare il T1DM ritardano la progressione verso la malattia conclamata, ma non prevengono l'insorgenza del T1DM [233].

I dati di studi recenti hanno evidenziato il ruolo delle -cellule come contributore chiave al T1DM. Le cellule pancreatiche anormali possono influenzare la normale funzione del sistema immunitario in modo tale che sarà necessario eliminare queste cellule disfunzionali. Diversi studi condotti di recente sembrano supportare questa teoria, ad esempio, i volumi pancreatici più piccoli nelle persone a rischio di T1DM [234]. L'induzione dello stress del reticolo endoplasmatico è stato riconosciuto come uno dei principali fattori che contribuiscono alla disfunzione delle -cellule nella fase iniziale del T1DM [235] e ha portato alla formulazione di una "ipotesi incentrata sulle -cellule" alternativa [236]. Secondo questa teoria, una volta che la -cellula è sotto attacco, si forma un ambiente infiammatorio che sembra favorire il rilascio di ulteriori citochine e chemochine proinfiammatorie da parte delle -cellule, attirando più cellule immunitarie. Nello stato infiammatorio, le -cellule presentano una maggiore esposizione alle molecole di classe I dell'antigene leucocitario umano (HLA), creando un'ulteriore segnalazione per i linfociti CD8+T citotossici residui, la cui frequenza è aumentata nel pancreas dei pazienti con T1DM rispetto a quelli dei controlli sani. 237].

Le Treg, che hanno un ruolo importante nella repressione di queste cellule T autoreattive in condizioni sane, mostrano una ridotta capacità soppressiva nei pazienti con T1DM [238], suggerendo che una regolazione immunitaria insufficiente può essere la ragione di una risposta autoimmune intensificata esercitata dalle cellule T autoreattive. Questa teoria è supportata dal fatto che i pazienti con tumori, trattati con inibitori del checkpoint immunitario per una migliore risposta immunitaria e una ridotta immunosoppressione, sono a rischio di sviluppare T1DM a causa della perdita della regolazione immunitaria combinata con l'attivazione di una risposta immunitaria contro il tessuto tumorale [239 ]. Lo studio più recente di Li et al. [240] hanno scoperto che le -cellule possono partecipare attivamente allo sviluppo del T1DM. In condizioni di stress, le -cellule producono neoantigeni e possono sovraregolare l'espressione di MHC I/II e molecole costimolatorie che sono normalmente esibite dalle APC professionali. Questo sottoinsieme di cellule simili ad APC collabora con i pDC a livello cellulare per attivare le cellule T CD4 plus e CD8 plus, avviando le prime risposte autoimmuni che portano allo sviluppo del T1DM. Questo punto di vista, dalla teoria di Roep et al. [236], ha rivisitato l'ipotesi classica dello sviluppo del T1DM che presupponeva che le -cellule fossero solo partecipanti passivi durante l'insorgenza del T1DM.

La combinazione di queste due teorie è stata postulata da Peters et al. [241], i quali ritengono che il T1DM sia probabilmente il risultato di una complessa rete di disfunzioni sia nelle cellule che nel sistema immunitario, con difetti sia dell'immunità innata che adattativa

4.2. IDO1 e T1DM

Sebbene sia stato osservato un alterato metabolismo del TRP mediato da IDO1- in distinte malattie autoimmuni [28], finora non ci sono molti dati in letteratura disponibili, riguardanti il ​​ruolo di IDO1 e l'attivazione di KP nelle endocrinopatie autoimmunologiche.

Tra le endocrinopatie conosciute, il T1DM è una malattia autoimmune, in cui il significato dell'attivazione di IDO1 è relativamente ben descritto. In generale, l'IDO1 è riconosciuto come regolatore dell'immunità: non solo produce chinurenine immunoregolatrici, ma agisce anche come molecola di trasduzione del segnale, promuovendo l'immunotolleranza in condizioni fisiopatologiche [242,243]. Tuttavia, lo stato infiammatorio che caratterizza la fase preclinica del T1DM può influenzare l'espressione e l'attività della proteina IDO1, compromettendo il suo ruolo nella tolleranza immunitaria nel pancreas.\

Gli studi preclinici nel campo del T1DM sono condotti in diversi contesti sperimentali utilizzando modelli di topi diabetici non obesi (NOD). Il modello è stato descritto come un modello prototipico di diabete autoimmune, che assomiglia al decorso del T1DM nell'uomo [244]. Una grande percentuale di topi femmine muore generalmente di diabete di tipo 1, riflettendo l'insorgenza di grave insulite a circa 4 settimane di età, che è associata alla distruzione mediata dalle cellule T delle cellule pancreatiche. La predisposizione dei topi NOD a sviluppare l'autoimmunità è il risultato di difetti nei meccanismi di tolleranza sia periferici che centrali [245]. In questi animali sono state descritte diverse anomalie, come la funzione anomala delle APC [246], accumuli di linfociti attorno alle isole di Langerhans [247] o la generazione e la funzione delle Treg in periferia [248]. I dati ottenuti da questo modello spontaneo di diabete indicano che monociti, macrofagi e pDC svolgono un ruolo chiave nello sviluppo di questa malattia [249].

Utilizzando topi NOD durante la fase di prediabete, Grohmann et al. [250,251] hanno osservato che l'IFN- non riesce a indurre proprietà tolleranti nelle DC. Questo effetto era associato a una bassa attività di IDO1 e a un alterato catabolismo del TRP a causa del blocco transitorio della via di segnalazione intracellulare di STAT1 da parte dell'IFN-, causato dalla produzione di perossinitrito. L'uso di un inibitore del perossinitrito ha ripristinato sia il catabolismo del TRP sia la tolleranza in quei topi. Ci sono state le prime segnalazioni di diabete sperimentale, collegato a immunotolleranza difettosa a catabolismo TRP alterato.

Un'osservazione simile è stata fatta da Fallarino e collaboratori [252], che hanno utilizzato CTLA-4, un altro induttore di IDO1. Successivamente, Hosseini-Tabatabaei et al. [253] hanno chiarito questo fenomeno, dimostrando che il metabolismo difettoso del TRP può essere attribuito alla ridotta capacità dell'IFN- di indurre l'espressione di IDO1 sia nelle DC che nei fibroblasti di questi animali mediante un meccanismo correlato alla fosforilazione difettosa di STAT1 nella via di segnalazione dell'IDO1. Il ruolo protettivo di IDO1 nello sviluppo del diabete autoimmune è stato confermato anche in un modello di diabete indotto da streptozocina. Fallarino et al. [254] hanno identificato l'IDO1 come l'effettore a valle del recettore Toll-like 9 (TLR9) critico nella regolazione dell'autoimmunità. Negli animali diabetici, la progressione della malattia è stata accompagnata da up-regulation di IDO1 nei linfonodi pancreatici ed è stata esacerbata dalla somministrazione in vivo di un inibitore di IDO1. Al contrario, la segnalazione attraverso TLR9 induce l'espressione di IDO1 nelle DC spleniche e attenua la malattia in modo IDO1-dipendente. Tuttavia, i topi carenti di TLR9- hanno sviluppato una forma grave della malattia, accompagnata da una mancanza di induzione di IDO1 nei linfonodi pancreatici [254].

Le manovre in grado di preservare livelli adeguati di IDO1 nei topi NOD hanno dimostrato di ripristinare la tolerogenesi autoantigene-specifica da parte delle DC in vivo. Pallotto et al. [255] hanno dimostrato che l'up-regolazione dell'espressione di IDO1 e della funzione enzimatica nella pDC dei topi NOD può ripristinare la loro funzione, con conseguente diminuzione della produzione di citochine proinfiammatorie e soppressione della presentazione di autoantigeni β-cellulari in vivo. La somministrazione di un inibitore del proteasoma - bortezomib - a topi NOD prediabetici ha causato la prevenzione dell'insorgenza del diabete attraverso un meccanismo correlato al ripristino dell'espressione di IDO1 nei pDC di questi animali e alla reinstallazione della tolleranza immunitaria all'autoantigene pancreatico [256]. Allo stesso modo, l'uso di fibroblasti dermici con espressione stabile di IDO1 come terapia cellulare nei topi NOD di Zhang et al. [257] ha provocato l'aumento dei livelli plasmatici di KYN e ha avuto un'influenza protettiva sulle cellule insulari, che è stata protetta dalla tossicità indotta sia dalle cellule T autoreattive che dalle citochine proinfiammatorie. Inoltre, hanno inibito con successo le cellule CD8 plus T e le cellule Th17, nonché un aumento delle Treg in diversi organi dei topi NOD. Le iniezioni con una dose maggiore di fibroblasti che esprimono IDO1- sono state in grado di ripristinare la normoglicemia in un'alta percentuale di topi NOD. Inoltre, il trapianto di isole che esprimono IDO1- può prolungare la sopravvivenza dell'innesto di isole e questa protezione è attribuita alla modulazione locale del catabolismo del TRP [258,259].

Fallarino et al. [260] hanno impiantato cellule di Sertoli peritoneali, che forniscono protezione immunologica locale nei topi NOD, e hanno osservato la prevenzione e la regressione del diabete e la normalizzazione della glicemia in questi animali. Questo effetto era associato al ripristino della tolleranza immunitaria sistemica e dipendeva dall'efficiente metabolismo del TRP negli xenotrapianti, dall'aumento della secrezione di TGF seguita dalla differenziazione delle Treg autoantigene-specifiche e dal recupero della funzione delle cellule nei riceventi diabetici. La somministrazione di gonadotropina corionica umana, un ormone chiave della gravidanza ai topi NOD, ha inibito l'attivazione delle cellule T diabetogeniche CD4 plus e CD8 plus in vitro e la progressione del T1DM in vivo, sovraregolando l'espressione di IDO1 nelle DC [261]. In un recente studio, Lemos et al. [262] hanno utilizzato nanoparticelle di DNA, che attivano lo stimolatore dell'adattatore di segnalazione dei geni dell'interferone (STING) e hanno dimostrato che tali trattamenti hanno elevato l'attività dell'IDO1, che regola l'immunità delle cellule T nella milza, nel pancreas e nei linfonodi pancreatici dei topi NOD. Inoltre, questo trattamento ha ritardato l'insorgenza del T1DM e ridotto l'incidenza del T1D se somministrato prima dell'insorgenza della malattia. Questo studio ha anche rivelato che i topi NOD possiedono il polimorfismo STING che può essere in parte responsabile dell'insufficiente espressione dell'interferone e dell'induzione di IDO1.

D'altra parte, evidenze emergenti supportano che la distruzione cellulare causata da risposte autoimmuni può essere rettificata dalla segnalazione AhR. Nella recente revisione completa, Yue et al. [263] hanno descritto la potenziale implicazione dell'attivazione di AhR nella patogenesi del T1DM, presentando i suoi meccanismi di regolazione in diversi tipi di cellule immunitarie. L'attivazione di AhR da parte dei suoi ligandi non solo modula lo sviluppo e la funzionalità delle cellule immunosoppressive, ma riduce anche l'espressione delle citochine pro-infiammatorie, e in questo modo attenua le risposte autoimmuni durante lo sviluppo del T1DM. Tuttavia, i topi NOD inclini al T1DM mostrano una ridotta attività di AhR [264], il che crea la necessità di cercare nuovi composti sicuri che potrebbero attivare AhR e combattere le risposte autoimmuni.

In sintesi, tutti questi risultati suggeriscono che nei topi NOD inclini al T1DM è presente l'insufficienza dell'asse IFN-/IDO1/AhR, quindi qualsiasi tentativo di rinforzo di questo asse in cellule appropriate del sistema immunitario potrebbe essere uno dei modi di prevenire il T1DM in questo modello, attraverso il ripristino dell'immunotolleranza agli autoantigeni pancreatici.

Efficaci strategie di soppressione immunologica sono state utilizzate per proteggere dall'insorgenza del T1DM. A tale scopo sono stati sviluppati i vaccini chimerici che legano molecole immunostimolanti con autoantigeni per potenziare l'efficacia del vaccino. Il collegamento della subunità B della tossina colerica all'autoantigene proinsulina del diabete ha generato una proteina di fusione, che era in grado di proteggere dal T1DM [265-267]. L'immunizzazione orale con questo vaccino ha efficacemente soppresso la distruzione cellulare e il diabete clinico nei topi NOD adulti [265,267]. Inoltre, l'espressione di IDO1 indotta dal vaccino nelle DC è stata associata all'induzione della tolleranza immunologica [266,268]. Risultati comparabili sono stati ottenuti dal team di Ghazarian et al. [269] che hanno dimostrato che l'attivazione di cellule T natural killer invarianti (iNKT) al momento dell'infezione causata da enterovirus pancreatico - Coxsackievirus B4 - in un sottogruppo di topi NOD carenti di proinsulina 2- può prevenire lo sviluppo del diabete. Hanno osservato che durante l'insorgenza del diabete in questi topi, si è verificata l'infiltrazione delle isole pancreatiche da parte dei macrofagi infiammatori, producendo alti livelli di citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-1, TNF-), che era associato all'attivazione delle cellule T che producono autoanticorpi anti-isole.

Sebbene l'infezione virale stessa abbia accelerato lo sviluppo del diabete, la presenza di cellule iNKT stimolate durante questo periodo ha fatto sì che i macrofagi infiltrati esprimessero diversi enzimi soppressivi, tra cui IDO1 era sufficiente per inibire la risposta delle cellule T anti-isole e per prevenire il T1DM. Questo studio suggerisce che IFN-, il forte attivatore dell'espressione di IDO1, può svolgere un ruolo protettivo o deleterio nello sviluppo del diabete. Il forte rilascio di IFN subito dopo l'infezione virale sovraregola l'espressione di IDO1 per sottoregolare l'infiammazione indotta dal virus. Tuttavia, se in questo momento le cellule iNKT sono inattive, la produzione di citochine pro-infiammatorie può aumentare il reclutamento e l'attivazione di cellule T patogene, producendo IFN-. In queste condizioni, IDO1 non è più espresso nel pancreas e la produzione di IFN porterà alla distruzione delle cellule [269].

Un'altra strategia utilizzata per contrastare lo sviluppo del T1DM è stata la modulazione del microbiota intestinale. Dolpad et al. [270] hanno somministrato probiotici arricchiti con Lactobacillaceae per via orale a topi NOD e hanno mostrato che la modifica del microbiota intestinale inibiva l'espressione di IL-1, mentre aumentava il rilascio di IDO1 e IL-33 dall'inflammasoma. Tali modifiche del microambiente intestinale hanno promosso la differenziazione delle DC tolerogeniche con contemporanea riduzione dell'espansione delle cellule Th1 e Th17 nella mucosa intestinale e all'interno dei linfonodi pancreatici. Questi risultati hanno evidenziato una nuova possibilità terapeutica l'uso di probiotici per contrastare l'autoimmunità e prevenire il T1DM.

Le osservazioni fatte su modelli animali sono state confermate durante gli studi clinici in pazienti con T1DM. Negli esseri umani, è noto che l'espressione e l'attività di IDO1 mostrano una variabilità interindividuale relativamente ampia, spesso come risultato di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nel gene dell'enzima, specialmente in condizioni patologiche [271,272]. Orabona et al. [273] hanno scoperto che, nei bambini con T1DM, l'espressione di IDO1 e i livelli proteici erano molto bassi o assenti nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) in risposta all'IFN-. Il difetto di IDO1 era correlato a una maggiore espressione del recettore IL-6 e i bambini con SNP in IDO1 hanno un rischio maggiore di sviluppare T1DM. Nei pazienti con T1DM che condividono un aplotipo IDO1 così comune, l'incubazione di PBMC in vitro con tocilizumab, un anticorpo umanizzato che blocca il recettore IL-6, ha salvato l'attività di IDO1. Nello stesso studio, il trattamento dei topi NOD con tocilizumab ha normalizzato la glicemia tramite meccanismi IDO1-dipendenti. Pertanto, gli SNP funzionali di IDO1 erano associati a un catabolismo TRP difettoso nel T1DM umano e l'effetto terapeutico di tocilizumab richiedeva un'espressione di IDO1 intatta. Anquetile et al. [274] hanno anche riportato un'espressione carente di IDO1 nelle cellule umane di pazienti con T1DM rispetto ai controlli sani. L'espressione di IDO1 era presente principalmente nelle cellule produttrici di insulina e quasi assente nelle isole carenti di insulina nel tessuto pancreatico umano, specialmente nei pazienti con più autoanticorpi contro le -cellule. Inoltre, è stata osservata una progressiva perdita dell'espressione di IDO1 durante il T1DM, con un significativo declino di IDO1 in un momento appena precedente alla distruzione cellulare [274]. Zuso et al. [275] hanno descritto e caratterizzato una popolazione di MDSC umane, denominate MDSC fibrocitiche, che trascrizionalmente si trovano tra DC, macrofagi e fibrociti. Questo sottoinsieme di MDSC promuove la differenziazione delle Treg dalle cellule CD4 plus T ingenue e induce la normoglicemia in un modello murino xenogenico di T1DM. Per esercitare la loro forte funzione protolerogenica, le MDSC fibrocistiche richiedono il contatto diretto con le cellule T attivate, che porta all'espressione e alla secrezione di IDO1.

Nei monociti e nelle pDC derivati ​​dal sangue periferico di pazienti con T1DM, Badal e colleghi [276] hanno osservato una ridotta espressione di IDO1, il che ha testimoniato che queste cellule hanno una ridotta capacità tolerogenica rispetto alle loro normali controparti sane. Al contrario, i pDC di questo stesso gruppo T1DM hanno mostrato una frequenza significativamente più alta di pDC che esprimono IFN- rispetto ai controlli sani, mentre i monociti avevano una frequenza paragonabile ai controlli di cellule che esprimono IFN- -. È interessante notare che, in seguito alla stimolazione in vitro con auto-DNA da cellule morte e complessi di peptidi antimicrobici LL37 (DNA-LL37), sia i monociti che i pDC di pazienti con T1DM hanno dimostrato una maggiore espressione di IFN. Inoltre, la capacità poststimolatoria per la presentazione dell'antigene e la capacità co-stimolatoria di queste cellule era maggiore nel gruppo T1DM rispetto ai controlli e, dopo la cocoltura, erano in grado di attivare le cellule T autologhe CD4 plus e indurre l'apoptosi delle cellule in coltura. Questi risultati supportano l'innegabile ruolo di un equilibrio disturbato tra le cellule appartenenti al sistema immunitario innato, che può coinvolgere sia l'immunotolleranza per l'espressione di IDO1 o può essere distorto verso il fenotipo pro-infiammatorio dall'espressione di IFN- in determinate circostanze.

Prendendo in considerazione tutti questi dati provenienti da modelli animali e studi sull'uomo, sembra che il ripristino dei meccanismi immunoregolatori di IDO1 possa essere clinicamente vantaggioso nei pazienti con T1DM.

4.3. IDO1 e tiroidite autoimmune

La malattia di Hashimoto e la malattia di Graves sono le forme più comuni ed estremamente diverse di tiroidite autoimmune, che portano rispettivamente alla morte o all'iperfunzione dei tireociti [4]. Finora esistono solo pochi studi in cui è stato indagato il ruolo di IDO1 nell'insorgenza di queste malattie.

Nei pazienti con GD, il rapporto tra KYN sierico e TRP, così come l'espressione di IDO1 nelle cellule B e DC, erano aumentati rispetto ai soggetti sani. CD4 più cellule T derivate da pazienti con GD hanno migliorato l'espressione della triptofanil-tRNA sintetasi (TTS) e la loro proliferazione non è stata inibita in presenza di DC che esprimono IDO1-. Al contrario, le cellule T CD4 più derivate da controlli sani avevano una bassa espressione di TTS e la loro proliferazione era inibita in condizioni simili [277]. Poiché la TTS può antagonizzare funzionalmente l'immunosoppressione IDO1-mediata dalla formazione del serbatoio di TRP, gli autori hanno concluso che l'aumento dell'espressione di TTS nelle cellule CD4 più T può prevenire l'immunosoppressione IDO1-mediata, collegando il metabolismo disturbato del TRP a un meccanismo patogenetico coinvolto nello sviluppo di GD. Tuttavia, in un altro studio, nei sieri di pazienti con HT e GD sono stati rilevati un rapporto KYN/TRP inferiore e un aumento significativo dei livelli di TRP rispetto ai controlli appaiati [278]. I pazienti, principalmente quelli con malattia grave, mostrano un numero ridotto di pDC periferici e un'espressione difettosa di diverse molecole immunoregolatorie, tra cui IDO1 da parte di queste cellule. Mentre più pDC e una ridotta espressione di molecole regolatrici sono state rilevate nel tessuto tiroideo di questi pazienti. Questi dati suggeriscono che la proporzione anormale e il fenotipo dei pDC possono contribuire alla patogenesi della tiroidite autoimmune.

È interessante notare che i sintomi della GD, analogamente ad altre malattie autoimmuni, migliorano significativamente durante la gravidanza e riappaiono dopo il parto, perché i sinciziotrofoblasti della placenta possono sintetizzare le molecole immunologicamente attive, tra cui l'IDO1, che sopprimono le risposte immunitarie. Al contrario, durante la gravidanza non si verifica alcun cambiamento clinico nell'HT, sebbene la dose di levotiroxina debba essere aumentata durante la gravidanza, analogamente a tutte le forme di ipotiroidismo [279].

Coppola et al. [280] valutano in vitro la capacità delle cellule staminali limbari simili ai fibroblasti umani, il fenotipo immuno-privilegiato, di esercitare l'immunomodulazione sulle PBMC di pazienti di sesso femminile con HT e controlli sani. In seguito all'esposizione alle citochine Th1, queste cellule hanno espresso diverse citochine, tra cui IDO1, mantenendo il loro fenotipo negativo per MHC di classe II e molecole costimolatorie. Durante la cocoltura, queste cellule hanno soppresso la proliferazione in PBMC sane attivate, mentre lo squilibrio Th delle cellule T autoreattive dei pazienti con HT è stato completamente ripristinato. Questi risultati hanno indicato l'attivazione inappropriata dei linfociti T autoreattivi nell'ambiente infiammatorio generato nell'HT e suggeriscono che la creazione di un ambiente tolerogenico può invertire la progressione della malattia.

La tiroidite autoimmune sperimentale (EAT) è stata studiata utilizzando un topo chiamato modello NOD-H2h4 che si sviluppa spontaneamente. Questi animali hanno perso lo sviluppo spontaneo del diabete ma hanno acquisito tiroidite. La tiroidite autoimmune in questi topi è una malattia autoimmune mediata da cellule T che distrugge i follicoli tiroidei [281].

È stato dimostrato che il blocco CTLA-4 ha esacerbato la tiroidite autoimmune nei topi NOD-H2h4 e ha indotto una forte espressione di IDO1 nelle ghiandole tiroidee e nelle APC periferiche del topo. Inoltre, l'espressione intensificata di IDO1 è stata osservata anche nella ghiandola tiroidea di pazienti con melanoma metastatico, che avevano ricevuto un trattamento con un anticorpo bloccante CTLA-4. Gli autori hanno interpretato questo aumento di IDO1 come un meccanismo controregolatorio, che protegge da un'eccessiva infiammazione indotta dal blocco CTLA-4. Allo stesso modo, i topi NOD-H2h4 hanno sviluppato una forma attenuata di tiroidite quando iniettati con un adenovirus che esprime IDO1 direttamente nella ghiandola tiroidea dopo l'inizio della supplementazione di iodio nell'acqua potabile. L'espressione locale di questa molecola immunoregolatrice protegge efficacemente le ghiandole tiroidee dagli attacchi autoimmuni ma non influisce sull'immunità sistemica [282]. Recentemente, Qiu et al. [283] hanno documentato il ruolo dell'espansione delle Tregs indotta da IDO1- nell'attenuazione mediata da Prunella vulgaris della tiroidite autoimmune sperimentale nei ratti. Hanno dimostrato che la somministrazione di questo composto a base di erbe ha indotto l'espressione dell'mRNA e della proteina IDO1 nella milza e nell'intestino, ha aumentato il rapporto sierico KYN/TRP e la produzione di IL-10 e TGF- e ha promosso l'espansione delle Treg spleniche. È interessante notare che i livelli di mRNA di IDO1 e il rapporto KYN/TRP erano paragonabili tra controlli sani e ratti non trattati con EAT. Come spiegato dagli autori, l'aumentata espressione di IDO1 era un meccanismo compensatorio, mediante il quale i ratti con EAT cercavano di ridurre la risposta immunitaria autoattivata all'inizio della malattia. Questi meccanismi di controregolazione sono stati probabilmente esauriti durante lo sviluppo di EAT, portando alla riduzione dell'espressione di IDO1 al livello rilevato negli animali sani.

Alla luce dei pochi studi di cui sopra, sembra che l'espressione locale di IDO1 possa proteggere efficacemente le ghiandole tiroidee dagli attacchi autoimmuni. Questa ipotesi è supportata da uno studio condotto su tessuto di carcinoma tiroideo e linee cellulari di carcinoma tiroideo [284]. L'espressione del gene IDO1 era più alta nel tessuto del carcinoma tiroideo rispetto alla tiroide normale ed era associata alla densità di Foxp3 plus Tregs nel microambiente tumorale. IDO1 è stato espresso anche in linee cellulari di carcinoma tiroideo umano in vitro e in una linea cellulare con la più alta espressione di IDO1, l'aumento del livello di KYN è stato rilevato anche nel mezzo di coltura cellulare, indicando l'attività funzionale di IDO1. La cocoltura di questa linea cellulare con linfociti T attivati ​​ha provocato il blocco della proliferazione dei linfociti, mentre la differenziazione delle Treg è stata aumentata. Il suddetto effetto immunoregolatorio è stato mediato dal fattore solubile—KYN.

Secondo le nostre migliori conoscenze, nella letteratura disponibile non ci sono dati finora riguardanti il ​​significato dell'attivazione KP IDO1-mediata nell'insorgenza e nella progressione di altre endocrinopatie autoimmuni, ad eccezione dello studio di Gupta et al. [285], dimostrando la reattività di IDO1 nei dotti pancreatici di pazienti con pancreatite autoimmune di tipo 2.

5. Conclusioni e prospettive future

Le malattie autoimmuni derivano tipicamente dalla perdita di auto-tolleranza, che porta alla generazione di linfociti autoreattivi e alla produzione di autoanticorpi che causano danni ai tessuti. L'attivazione di KP mediata da IDO1- si è dimostrata importante nel collegare i processi immunitari innati e adattativi, come l'inibizione delle risposte delle cellule T alla stimolazione antigenica, la modulazione delle funzioni APC, la generazione e il mantenimento dell'attività di soppressione delle Treg e l'inibizione dell'attività proinfiammatoria produzione di citochine. Pertanto, la manipolazione dell'asse IDO1/KYN/AhR sembra essere una strategia promettente per il trattamento di una serie di malattie autoimmuni croniche, comprese le endocrinopatie autoimmuni. Sebbene la maggior parte degli studi che dimostrano una relazione tra le alterazioni del metabolismo del TRP tramite KP e l'immunoregolazione siano stati condotti in vitro o su modelli animali sperimentali, molti dei dati raccolti indicano che possono essere trasferiti all'uomo. Ciò apre interessanti possibilità per applicazioni terapeutiche degli induttori di IDO1 in condizioni in cui i meccanismi di immunotolleranza falliscono, come le endocrinopatie autoimmuni. Da solo, o in combinazione con altre terapie già esistenti, questo approccio potrebbe creare una nuova combinazione terapeutica, che coinvolgerà diversi aspetti del processo patogenetico, fornendo una protezione più completa e una possibile prevenzione dell'insorgenza della malattia.

Contributi dell'autore:

Concettualizzazione, AK; scrittura—preparazione della bozza originale, AK; visualizzazione, AK; scrittura—revisione e modifica, IK Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:

Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato:

Non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:

Non applicabile.

Conflitto di interessi:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

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