L'ultima ricerca ad alto punteggio rivela: la triste verità sulla prognosi a lungo termine dei pazienti con nefropatia da IgA!

La nefropatia da IgA è la glomerulonefrite primaria più comune e la principale causa di malattia renale cronica (CKD) e insufficienza renale in tutto il mondo. La valutazione del rischio il prima possibile dopo la diagnosi è importante sia per la gestione clinica che per lo sviluppo di nuove terapie.

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L'attuale ricerca sulla valutazione del rischio di progressione della nefropatia da IgA ha un breve periodo di follow-up ei risultati non sono accurati. Un obiettivo della ricerca recente è stata l'identificazione di endpoint surrogati per prevedere gli esiti clinici a lungo termine. La riduzione della proteinuria è stata recentemente riconosciuta dalle agenzie di regolamentazione come un endpoint surrogato "ragionevolmente probabile" per la nefropatia da IgA. Tuttavia, ci sono ancora alcune questioni irrisolte. Il primo è in che misura questi dati di proteinuria e di eGFR a breve termine possono prevedere il tasso di perdita a lungo termine di eGFR e il rischio di insufficienza renale nei pazienti con nefropatia da IgA; Il grado di riduzione della proteinuria, al fine di ottenere l'effetto di impedire al paziente di progredire verso l'insufficienza renale per tutta la vita. Secondo le KDIGO 2021 Clinical Practice Guidelines for the Management of Glomerular Diseases, ridurre la proteinuria a<1 g/day is considered a "reasonable treatment goal" for patients with IgA nephropathy. However, the long-term prognosis of patients with proteinuria <1 g/day needs to be better understood.

Per affrontare questi problemi, questo studio ha incorporato i dati clinici del Registro nazionale dei disturbi renali rari (RaDaR) del Regno Unito in pazienti con nefropatia da IgA, ha analizzato le caratteristiche dei pazienti e gli esiti clinici con nefropatia da IgA e ha descritto l'onere della progressione della malattia in base all'età alla diagnosi per fornire informazioni su Per comprendere l'entità dei cambiamenti nella proteinuria e il tasso di perdita di eGFR necessari per prevenire l'insufficienza renale nel corso della vita nei pazienti con nefropatia da IgA. Per chiarire la relazione tra proteinuria, pendenza dell'eGFR e rischio di insufficienza renale nel corso della vita.

Metodo

This retrospective cohort analysis analyzed IgA nephropathy data (2299 adults, 140 children) from the UK National Rare Kidney Disease Registry (RaDaR). Included patients were biopsy-proven IgA nephropathy with proteinuria >0.5 g/giorno o eGFR<60 mL/min/1.73m2. All forms of secondary IgA nephropathy were excluded.

Il tempo di sopravvivenza renale è stato calcolato dal basale al primo evento di insufficienza renale, morte per qualsiasi causa o fine del follow-up senza eventi. La sopravvivenza renale è stata analizzata utilizzando la regressione di Kaplan-Meier e Cox. La pendenza annualizzata dell'eGFR è stata calcolata utilizzando la regressione lineare, inserendo una linea retta attraverso i valori medi dell'eGFR dei pazienti in ciascun periodo di follow-up di 3- mesi. Le pendenze sono state calcolate per il tempo totale di follow-up e 6-30 mesi dopo il basale. Per stimare le pendenze dell'eGFR sono stati utilizzati modelli misti lineari con intercettazioni e pendenze casuali. La relazione tra la pendenza dell'eGFR e il log (variazione percentuale) della proteinuria è stata analizzata utilizzando un modello misto lineare.

Risultato

Caratteristiche del paziente, risultati clinici e rischio di insufficienza renale nel corso della vita

La popolazione completa dell'analisi includeva 2299 adulti e 140 bambini. Con un follow-up mediano di 5,9 anni, il 50% dei pazienti ha sviluppato insufficienza renale o è deceduto durante il periodo di studio. Il tempo medio di sopravvivenza renale (IC 95%) era di 11,4 anni (10,5 anni, 12,5 anni) e l'età media di insufficienza renale/morte era di 48 anni e il primo evento (morte, dialisi, trapianto di rene o eGFR<15ml/ min/1.73m2) the median (Q1, Q3) time was more than twice that of adults (10.2 years [6.1, 16.1.1] vs 4.3 years [1.8, 9.3]) (Table 1).

Tabella 1 Caratteristiche demografiche e cliniche alla diagnosi ed esiti clinici durante il follow-up

L'analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier dei bambini rispetto agli adulti ha mostrato che i pazienti con età alla diagnosi<18 years had a significantly longer median renal survival than adults (Logrank p<0.001) (Fig. 1A).

L'età mediana (IQR) alla diagnosi negli adulti è aumentata da 40 (30,50) anni nel 2013 a 45 (36,57) anni nel 2020 (Fig. 1B), un aumento significativo di 0,7 anni (0,2–1,1) all'anno, p =0.002. I dati prima del 2013 potrebbero avere bias di sopravvivenza a causa della data di reclutamento RaDaR. Sebbene il numero di pazienti fosse piccolo, l'età media alla diagnosi nei pazienti pediatrici è rimasta relativamente stabile (Fig. 1B). L'eGFR mediano alla diagnosi nei pazienti adulti e pediatrici è rimasto relativamente stabile tra il 2006 e il 2020 (Fig. 1C, 1D).

Figura 1 Risultati e caratteristiche dell'intera popolazione analizzata: (A) Curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier per il tempo di eventi di insufficienza renale/morte negli adulti e nei bambini. (B) Età alla diagnosi per pazienti adulti e pediatrici divisa per 10 anni. La linea tratteggiata indica il primo anno di ingresso in RaDaR (2013) nei pazienti con nefropatia da IgA. (C) eGFR per anno alla diagnosi in pazienti adulti. (D) eGFR per anno alla diagnosi nei pazienti pediatrici.

La relazione tra proteinuria e insufficienza renale

Tenendo conto della proteinuria media nel tempo durante il periodo di follow-up totale, questa analisi ha mostrato che il 30 percento della proteinuria media nel tempo era compreso tra 0,44 e<0.88 g/g (50-<100 mg/mmol) in patients, and about 20% of the time-average Patients with proteinuria <0.44 g/g developed renal failure within 10 years (Table 2). Calculation of time-averaged proteinuria over a period of 0-24 months showed similar results. Kaplan-Meier analysis showed that renal survival was almost halved in patients with time-average proteinuria of 0.44 to <0.88 g/g over a 15-year follow-up period.

Tabella 2 Risultati clinici dell'analisi della proteinuria

Risultati clinici in una popolazione del gruppo 4 rappresentativa di studi randomizzati controllati (RCT)

I ricercatori hanno analizzato la popolazione di un tipico studio controllato randomizzato di fase 3 come quarta popolazione, comprendente pazienti di età superiore o uguale a 18 anni, UPCR al basale maggiore o uguale a 0,88 g/g (equivalente a proteine escrezione maggiore o uguale a 1 g/giorno), eGFR maggiore o uguale a 30 mL/min/1,73 m2, escludendo quindi i pazienti che non sono generalmente considerati ad alto rischio. Questa popolazione è stata utilizzata per determinare in che modo i cambiamenti nella proteinuria fossero correlati ai tassi di perdita di eGFR a breve e lungo termine e alla sopravvivenza renale. Nella coorte 4, confrontando la proteinuria media nel tempo su 6-24 mesi (che indica la durata dell'intero RCT) e 6-12 mesi (che indica analisi ad interim), sono stati confrontati i tassi di sopravvivenza renale e di perdita di eGFR.

RISULTATI: Rispetto ai livelli di proteinuria media nel tempo più bassi, la sopravvivenza renale mediana era significativamente inferiore quando la proteinuria media nel tempo era maggiore o uguale a 1,76 g/g, sia a 6-12 mesi che a 6-24 mesi (p<0.001, Figure 2).

Fig. 2 Curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier dell'insufficienza renale/tempo dell'evento di morte nella quarta popolazione

Una riduzione della proteinuria era associata a un minor tasso di perdita di eGFR. Si stima che una riduzione del 40 percento e del 60 percento della proteinuria media nel tempo possa ridurre il tasso di perdita di eGFR da 5,5 ml/min/1,73 m2/anno a 4,5 e 3,7 ml/min/ 1,73 m2/anno in 6-30 mesi ( Figura 3A). Risultati simili sono stati ottenuti valutando la relazione complessiva del rapporto tra riduzione della proteinuria e perdita di eGFR quando la proteinuria è stata misurata a 6-24 mesi (Fig. 3B). E ogni riduzione del 10% del livello di proteinuria era associata a un minor rischio di insufficienza renale/morte con un rapporto di rischio di 0,89 (0.87-0.92) (Fig. 3C). Con l'aumentare del tasso di perdita di eGFR (6-30 mesi), la sopravvivenza renale di 5- anni è diminuita (Fig. 3D).

Figura 3 Forest plot della coorte 4 (A) Proteinuria media a 6-12 mesi rispetto alla variazione percentuale della pendenza dell'eGFR a 6-30 mesi. (B) Variazione percentuale della proteinuria rispetto alla pendenza totale dell'eGFR nel tempo 6-24 mesi. (C) L'hazard ratio della variazione percentuale media della proteinuria nel tempo 6-24 mesi e dell'insufficienza renale/morte incidente. (D) Pendenza eGFR di 6-30 mesi rispetto a sopravvivenza renale di 5- anni.

Conclusione

I risultati di questa ampia coorte di nefropatia da IgA hanno rilevato che quasi tutti i pazienti possono progredire verso l'insufficienza renale durante la loro vita. Non correlato all'età o all'eGFR alla diagnosi. E una proteinuria media nel tempo più elevata e una pendenza dell'eGFR erano associate a una progressione più rapida verso l'insufficienza renale. Da notare, i pazienti tradizionalmente considerati "a basso rischio", cioè proteinuria<0.88 g/g (<100 mg/mmol), had a high rate of renal failure over a 10-year period.

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Riferimento:

Brocca D, Braddon F, Hendry B, et al. Risultati a lungo termine nella nefropatia da IgA[J]. Clin J Am Soc Nephrol. 13 aprile 2023.