Il potenziamento dell'immunità antitumorale mediante l'abolizione del tumore con particelle alfa, protoni o radiazioni di ioni di carbonio e la sua applicazione mediante combinazione con immunoadiuvanti o inibitori di cellule immunosoppressori e molecole di checkpoint Parte 2

3.3. Radiazione di particelle e fotoni e ipossia

Gli effetti biologici della radiazione fotonica dipendono fortemente dalla presenza di ossigeno, e questo può anche influenzare la stimolazione della risposta immunitaria antitumorale. Il meccanismo principale di come le radiazioni a basso trasferimento lineare di energia (LET) inducono danni è attraverso la formazione di specie di radicali dell'ossigeno [25]. Uno dei motivi principali del fallimento della radioterapia è l'ipossia tumorale [26].

La risposta immunitaria antitumorale e l'immunità sono strettamente correlate. L'immunità si riferisce alla capacità del corpo di resistere all'invasione di agenti patogeni estranei, mentre la risposta immunitaria antitumorale si riferisce alla capacità del corpo di rispondere alle cellule tumorali. La forza dell'immunità determina direttamente l'effetto di uccisione del corpo sulle cellule tumorali. Il corpo con una funzione immunitaria più forte può inibire meglio la crescita e la diffusione delle cellule tumorali.

Nella risposta immunitaria, le cellule T e le cellule B sono cellule immunitarie molto importanti. Le cellule T CD8 plus nelle cellule T sono cellule che possono uccidere direttamente le cellule tumorali e possono riconoscere e uccidere le cellule tumorali riconoscendo e legandosi agli antigeni tumorali. Le cellule B possono produrre anticorpi per aiutare il corpo a riconoscere meglio le cellule tumorali e migliorare la risposta immunitaria.

Pertanto, migliorare l'immunità può aumentare la resistenza del corpo alle cellule tumorali, riducendo così la generazione e la diffusione delle cellule tumorali. Allo stesso tempo, migliorando l'immunità, è possibile aumentare anche la resistenza del corpo ad altri agenti patogeni, garantendo così la salute del corpo. Pertanto, migliorare l'immunità e promuovere la risposta immunitaria antitumorale è uno dei mezzi importanti per prevenire e curare i tumori. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità. I polisaccaridi nella carne possono regolare la risposta immunitaria del sistema immunitario umano, migliorare la capacità di stress delle cellule immunitarie e potenziare l'effetto battericida delle cellule immunitarie.

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Il rapporto di potenziamento dell'ossigeno (OER) o effetto di potenziamento dell'ossigeno in radiobiologia si riferisce al potenziamento dell'effetto terapeutico o dannoso delle radiazioni ionizzanti dovuto alla presenza di ossigeno. L'OER è tradizionalmente definito come il rapporto tra le dosi di radiazioni durante la mancanza di ossigeno rispetto all'assenza di mancanza di ossigeno per lo stesso effetto biologico. L'OER massimo dipende principalmente dalla densità ionizzante o LET della radiazione. Le radiazioni con maggiore LET e maggiore efficacia biologica relativa (RBE) sono meno dipendenti dall'ossigeno nei tessuti cellulari dei mammiferi. È stato dimostrato che le radiazioni ad alto LET, come le particelle alfa, hanno valori OER di quasi 1, il che indica che l'ossigeno non ha quasi alcun effetto sulla sensibilità cellulare alle radiazioni.

Gli studi hanno dimostrato che gli ioni pesanti superano la radioresistenza del tumore causata dalla sovraespressione di Bcl-2, mutazioni di p53 e ipossia intratumorale e possiedono un potenziale antiangiogenico e antimetastatico. [27]. Dopo l'irradiazione di fotoni, la sopravvivenza e la vitalità delle cellule normossiche erano significativamente inferiori a quelle delle cellule ipossiche a tutte le dosi analizzate. Al contrario, la morte cellulare indotta dall'emettitore alfa Bi-213 anti-EGFR-MAb si è rivelata indipendente dall'ossigenazione cellulare [28]. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che l'emettitore di particelle ad alto LET Ra-223 è più adatto per il trattamento delle cellule tumorali ipossiche rispetto all'irradiazione con un elettrone Auger/- o l'emettitore beta a basso LET Re-188 [ 29].

Gli ioni carbonio, a causa del meccanismo di danno diretto al DNA che impiegano, sono anche relativamente indipendenti dal ciclo cellulare e dall'ossigenazione e possono essere usati per trattare malattie ipossiche e radioresistenti [30]. Un confronto diretto degli effetti della radiazione di fotoni, protoni e ioni di carbonio in condizioni normossiche e ipossiche è stato eseguito da Huang e collaboratori. Quattro linee di cellule tumorali umane sono state irradiate con 4 Gray (dose fisica) e tutti i tipi di radiazioni potrebbero inibire significativamente la formazione di colonie di cellule tumorali in condizioni di normossia. Tuttavia, l'efficacia della radiazione di fotoni e protoni era compromessa dall'ipossia. La radiazione di ioni carbonio potrebbe ancora inibire la formazione di colonie [31].

Sebbene l'affermazione generale sia che il danno ad alto LET sia meno sensibile ai livelli di ossigeno, è stato riportato che le cellule carenti di riparazione del DNA erano più sensibili alle radiazioni ad alto LET in condizioni ipossiche rispetto ai controlli wild-type. I risultati suggeriscono che la riparazione del danno indotto da radiazioni ad alto LET in condizioni ipossiche richiede non solo il percorso di riparazione delle risorse umane, ma anche la poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP). Questo studio suggerisce che l'inibizione della riparazione del DNA può essere una potenziale strategia per aumentare l'efficacia della radioterapia con ioni di carbonio quando si prendono di mira le regioni ipossiche di un tumore [32].

Contrariamente agli studi sopra menzionati, è stato affermato che l'ossigeno non ha alcuna influenza diretta sul danno al DNA indotto da radiazioni da diverse qualità di radiazioni e l'ipossia non limita il danno al DNA indotto da Ra-223, Re-188 , o Tc-99m. Gli effetti delle radiazioni dose-dipendenti erano paragonabili per gli emettitori alfa e per gli emettitori di elettroni sia ad alta che a bassa energia [33].

4. L'immunità antitumorale può essere innescata dall'abolizione del tumore mediata dalla radioterapia

La RT è ampiamente utilizzata con intenti curativi o palliativi nella gestione clinica di tumori multipli. Anche se principalmente mirato all'uccisione diretta delle cellule tumorali, prove crescenti suggeriscono che le radiazioni possono alterare il tumore per diventare un ambiente immunostimolante. I primi rapporti descrivevano l'eliminazione delle lesioni non irradiate in seguito all'irradiazione di fotoni di altre lesioni tumorali. Il fenomeno è stato chiamato "effetto abscopale" [4,5], un effetto che è stato successivamente attribuito all'induzione dell'immunità antitumorale [34]. Gli effetti abscopali dovuti alla sola irradiazione rimangono fenomeni rari nelle cliniche e comportano un bilanciamento degli effetti immunogeni e immunosoppressivi delle radiazioni. Clinicamente, se i trattamenti con radiazioni possono essere ottimizzati per promuovere l'immunità antitumorale, ciò potrebbe aumentare le probabilità di ottenere il controllo locale del cancro e combattere la crescita delle micrometastasi.

Un numero considerevole di rapporti ha affrontato questo problema e dati sperimentali potrebbero indicare che il danno tissutale indotto dalla radiazione fotonica innesca la produzione di segnali generici di "pericolo" che mobilitano il sistema immunitario innato e adattativo. Il microambiente di pericolo genera una risposta immunitaria antigene-specifica mediata da DC [35-37]. Diversi articoli di revisione hanno raccolto informazioni sull'impatto della RT sull'immunità tumorale, inclusi gli antigeni associati al tumore, le cellule presentanti l'antigene, i meccanismi effettori e il microambiente tumorale [38,39]. Le interazioni tra radiazioni e risposta immunitaria sono complicate e per ottimizzarle sarà necessario valutare la risposta immunitaria alla radioterapia a livello del paziente e trovare approcci che prevedano l'interazione dell'immunoterapia con la radioterapia. Ciò potrebbe consentire lo sviluppo di regimi di radioterapia più adatti alla combinazione con l'immunoterapia [40].

L'interrelazione tra radiazioni e risposta immunitaria può funzionare in entrambi i modi. In un'interessante rassegna bibliografica di studi preclinici e clinici, Vanneste e collaboratori hanno analizzato gli effetti del fattore di potenziamento delle radiazioni dell'immunoterapia sul tumore locale rispetto ad altri tradizionali sensibilizzanti alle radiazioni. I loro risultati implicano che per la stessa dose di RT, è stato raggiunto un controllo locale più elevato con una combinazione di immunoterapia e RT in contesti preclinici. Pertanto, suggeriscono l'uso combinato di RT e immunoterapia per migliorare il controllo locale del tumore in contesti clinici senza esacerbazione delle tossicità [41].

5. Attivazione dell'immunità antitumorale mediante PRT dei tumori

Il trattamento del cancro mediante radiazioni di particelle solleva diverse domande importanti:

1. La distruzione dei tumori mediata da particelle alfa, protoni e ioni pesanti può innescare l'immunità antitumorale?

2. La radiazione particellare è più efficiente della radiazione fotonica a questo riguardo?

3. L'immunità antitumorale indotta dalle radiazioni può essere ulteriormente aumentata manipolando la risposta immunitaria?

Per rispondere a queste domande, sono stati condotti studi utilizzando radiazioni di particelle e misurando l'immunità antitumorale. L'immunità antitumorale nei sistemi sperimentali può essere meglio determinata in vivo mediante l'induzione della resistenza a una sfida delle cellule tumorali in seguito alla distruzione primaria del tumore e la comparsa di linfociti che possono uccidere le cellule tumorali in modo specifico. In vitro, gli effetti radio-dipendenti sulla funzione immunitaria possono essere osservati attraverso la manifestazione di cambiamenti immuno-correlati nelle cellule tumorali. Negli esseri umani, l'ultimo segno di attivazione immunitaria dipendente dalle radiazioni è l'effetto abscopale.

L'applicazione dell'immunità antitumorale in seguito alla distruzione del tumore mediata da particelle alfa è stata segnalata in diversi studi con diverse sorgenti radioattive.

L'analisi dell'attività antitumorale dipendente dalla risposta immunitaria in seguito a trattamenti con particelle alfa intratumorali ha rivelato che la radioterapia basata su Ra-224-, DaRT, offre una tecnica per eliminare le cellule maligne locali e distanti, indipendentemente dal loro stato di replicazione, stimolando specifici immunità antitumorale attraverso la fornitura di antigeni tumorali dal tumore distrutto [42].

In una serie di esperimenti, topi portatori di adenocarcinoma DA3 debolmente immunogenico o carcinoma del colon CT26 altamente immunogenico sono stati trattati con fili caricati con Ra224- (DaRT seeds). In entrambi i tipi di tumore, la crescita tumorale è stata significativamente ritardata nei topi trattati con radiazioni alfa e gli animali hanno sviluppato resistenza a una sfida tumorale. Nel modello DA3 altamente metastatico, il trattamento ha ridotto la prevalenza delle metastasi polmonari dal 93% nei topi di controllo al 56% nel gruppo DaRT [43].

I trattamenti con particelle alfa potrebbero aumentare la probabilità di una risposta immunitaria, che può portare a effetti abscopali. In un paziente con SCC cutaneo trattato con semi caricati con Ra-224- intratumorale, il restringimento della lesione era evidente dopo 28 giorni e la remissione completa della lesione trattata è stata osservata dopo 76 giorni. Sono scomparse anche altre due lesioni distanti non trattate, che potrebbero essere associate a una risposta immuno-mediata. Un anno dopo il trattamento, è stata osservata una remissione completa della lesione trattata e una regressione spontanea di quelle distanti non trattate [23].

Utilizzando l'irradiazione con bismuto-213 dell'adenocarcinoma murino MC-38, è stato dimostrato che è stata indotta una risposta protettiva antitumorale mediata da cellule T specifiche del tumore. Pertanto, l'irradiazione può stimolare l'immunità adattativa, suscitare un'efficace protezione antitumorale e quindi è un induttore di morte cellulare immunogenico [44]. Un'altra dimostrazione dell'abolizione del tumore e dell'immunostimolazione basata sulle radiazioni alfa è stata riportata da Urbanska e colleghi [45]. Le nanoparticelle progettate per colpire il recettore della melanocortina-1 espresso sul melanoma (melanoma B16) sono state caricate con l'emettitore di particelle alfa, l'attinio-225. Il trattamento di topi portatori di melanoma B16-ha comportato modifiche delle frazioni di cellule T CD8 naive e attivate, cellule Th1 e T regolatorie, cellule dendritiche immature, monociti, macrofagi MΦ e M1 e cellule natural killer attivate, nel microambiente tumorale. Il trattamento ha anche sovraregolato il genoma delle citochine infiammatorie e le vie immunitarie adattive [45].

È stato anche riportato che le radiazioni di protoni e ioni di carbonio stimolano la risposta immunitaria dopo il trattamento dei tumori. La maggior parte di questi studi riporta l'aumento dei componenti correlati alla risposta immunitaria sulle cellule tumorali in vitro piuttosto che la stimolazione diretta dell'immunità antitumorale specifica in vivo.

L'espressione di HLA-, ICAM-1-, calreticulina e classe MHC 1-associata ai TAA, che hanno un ruolo importante nel riconoscimento delle cellule T delle cellule bersaglio, è stata analizzata dopo la radiazione protonica. La radiazione protonica delle cellule tumorali della prostata, della mammella, del polmone e del cordoma ha sovraregolato l'espressione di questi elementi di modulazione immunogenica. Inoltre, il grado di sovraregolazione di queste molecole era simile a quello osservato dopo un'esposizione equivalente a radiazione di fotoni [46]. In uno studio simile, i ricercatori hanno confrontato l'espressione della calreticulina (ecto-CRT) in più linee cellulari di carcinoma umano dopo l'irradiazione da parte di protoni e ioni di carbonio rispetto alla radiazione di fotoni. La calreticulina è un importante indicatore della morte delle cellule immunitarie (ICD).

Tutti e tre i tipi di radiazioni hanno aumentato l'esposizione ecto-CRT, con la radiazione protonica e fotonica ugualmente efficace, mentre lo ione carbonio ha rivelato un'efficacia diversa rispetto a fotone e protone [47]. Durante e Formenti [48] sostengono che la radiazione particellare può essere più efficace dei raggi X se utilizzata in combinazione con l'immunoterapia. I protoni e gli ioni pesanti hanno vantaggi fisici rispetto ai raggi X e portano a danni ridotti ai linfociti del sangue necessari per una risposta immunitaria efficace.

Un altro esempio della complicata interrelazione tra radiazioni e componenti della risposta immunitaria e il suo effetto sullo sviluppo del tumore è stato rivelato in un interessante studio di Beheshti e colleghi [49]. Hanno scoperto che i tumori derivati ​​dal carcinoma polmonare di Lewis murino (LLC) si sviluppano più velocemente negli adolescenti singenici (68 giorni) rispetto ai vecchi topi C57BL/6 (736 giorni). Queste differenze sono state ulteriormente intensificate dall'irradiazione protonica di tutto il corpo, con una maggiore inibizione nei tumori cresciuti nei topi anziani. Attraverso l'analisi di rete, è stato rivelato che due citochine chiave, TGFb1 e TGFb2, contribuiscono al più lento avanzamento del tumore osservato nei vecchi topi irradiati con protoni rispetto a quello nei vecchi topi non irradiati [49].

In uno studio clinico, Brenneman e colleghi [50] hanno presentato dati su un effetto abscopale nel sarcoma retroperitoneale metastatico (RPS) inoperabile trattato con radiazioni protoniche. Un paziente con RPS a cellule rotonde inoperabile, metastatico e non classificato è stato trattato con radioterapia protonica palliativa solo per il tumore primario. Dopo il completamento della radioterapia, il paziente ha dimostrato una regressione completa di tutte le metastasi non irradiate e una risposta quasi completa della lesione primaria senza terapia aggiuntiva.

6. Potenziamento dell'immunità antitumorale mediata dalle radiazioni di particelle mediante immunomanipolazione

Per massimizzare l'eliminazione del cancro e la prevenzione dei meccanismi di fuga del tumore, sono state testate in ambito preclinico e clinico combinazioni di radiazioni particellari e agenti immunomodulanti, in grado di potenziare la risposta immunitaria.

Questi studi includono l'uso di quanto segue:

1. Agenti che stimolano i componenti della risposta immunitaria. Questi includono immunoadiuvanti microbici o chimici, vaccini tumorali e citochine. Tali immunostimolatori possono promuovere l'attività delle cellule dendritiche e/o dei linfociti T.

2. Agenti che inibiscono le cellule e le molecole che sopprimono le risposte immunitarie antitumorali. Questi includono agenti che inibiscono la funzione o riducono le cellule soppressori immunitarie come le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) o le cellule T regolatorie (Tregs), o gli inibitori della funzione soppressiva delle molecole del checkpoint immunologico (CTLA-4, PD{ {4}} e PD L1).

3. Trasferimento adottivo di linfociti T o anticorpi antitumorali.

6.1. Agenti che stimolano i componenti della risposta immunitaria

6.1.1. Immunoadiuvanti

La famiglia dei recettori Toll-like è espressa principalmente nelle cellule immunitarie, dove rileva modelli molecolari associati ai patogeni e avvia una risposta immunitaria innata. Gli agonisti (ligandi) del recettore Toll-like (TLR) dimostrano una promessa terapeutica come coadiuvanti immunologici per l'immunoterapia antitumorale. La ligazione dei recettori Toll-like determina l'induzione di forti risposte immunitarie che possono essere dirette contro gli antigeni associati al tumore. Oggi, 13 TLR distinti sono noti per essere espressi nei mammiferi (10 negli esseri umani) e le proteine ​​della famiglia TLR sono state identificate in organismi evolutivamente distanti tra cui pesci e piante.

Gli agonisti dei TLR sono stati inclusi nell'elenco degli agenti immunoterapeutici del National Cancer Institute con il più alto potenziale di cura del cancro. Ad oggi, tre agonisti dei TLR sono stati approvati dalle agenzie di regolamentazione statunitensi per l'uso nei pazienti oncologici. Inoltre, il potenziale dei ligandi TLR finora sperimentali di mediare effetti immunostimolatori clinicamente utili è stato ampiamente studiato negli ultimi anni. È stato pubblicato un riassunto dei recenti progressi preclinici e clinici nello sviluppo di agonisti dei TLR per la terapia del cancro [51]. In una recente revisione sono stati discussi anche gli effetti della stimolazione dei TLR nel cancro, l'espressione di vari TLR in diversi tipi di tumori e il ruolo dei TLR nell'immunità antitumorale e nel rigetto del tumore [52].

Uno degli agonisti TLR approvati per il trattamento del cancro è Imiquimod (agonista TLR7) (una piccola imidazochinolina non nucleosidica originariamente nota come S-26308 o R-837). Analogamente ad altre imidazochinoline (ad es. S-27609), imiquimod si è rivelato agire in vivo come un potente induttore di citochine immunostimolanti, tra cui IFN , TNF e interleuchina (IL)-1 e IL{{6 }}, e per esercitare consistenti effetti antitumorali.

Gli oligodeossinucleotidi contenenti CpG non metilato sono forti agonisti dei TLR (TLR9) e attivatori dell'immunità antitumorale e della funzione delle cellule dendritiche. CpG è stato utilizzato in molti studi in combinazione con quasi tutte le modalità di abolizione e si è scoperto che aumenta significativamente la risposta immunitaria antitumorale innescata dalla distruzione del tumore mediante abolizione [6]. Le vie di segnalazione intracellulare che collegano la ligazione dei TLR con l'attivazione immunitaria e dove e come i TLR riconoscono i loro bersagli sono state affrontate nel seguente articolo [53].

TLR3 riconosce dsRNA o il suo ligando sintetico polisinico: acido policitidilico [poli (I: C)] ed è responsabile principalmente della difesa contro le infezioni virali. Il poli agonista TLR3 (I: C) è un potente adiuvante immunitario grazie alle sue attività agoniste su TLR-3, MDA5 e RIG-I. Poly (I: C) è stato sviluppato per imitare l'infezione da agenti patogeni e potenziare l'attivazione del sistema immunitario per promuovere la terapia antitumorale. Sebbene i TLR siano stati identificati per la prima volta nelle cellule del sistema immunitario, studi recenti dimostrano che possono essere espressi anche nelle cellule tumorali.

Negli studi preclinici e clinici, il poli (I: C) e il suo derivato poli-ICLC sono stati usati come adiuvanti del vaccino antitumorale e si è scoperto che migliorano le risposte immunitarie antitumorali e hanno contribuito all'eliminazione del tumore nei modelli di tumore animale e nei pazienti [54]. Gli agonisti TLR3 modificati (Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC) sono già utilizzati negli studi clinici per la terapia del cancro come agenti singoli o in combinazione con altri farmaci. Gli agonisti di TLR30 possono indurre l'apoptosi e attivare il sistema immunitario allo stesso tempo, rendendo i ligandi di TLR3 un'interessante opzione terapeutica per il trattamento del cancro [55,56].

È stato riportato che il poli (I: C) complessato con la polietilenimmina (BO-112) causa l'apoptosi delle cellule tumorali. Il trattamento intratumorale con BO-112 dei tumori sottocutanei del topo ha portato a un notevole controllo locale della malattia dipendente dall'interferone di tipo -1 e gamma-interferone [57] ed è stato somministrato a pazienti oncologici in combinazione con inibitori del checkpoint con effetti promettenti [ 58]

6.1.2. Agenti che inibiscono le cellule immunosoppressive: MDSC e/o Treg

Le cellule immunitarie dell'ospite con un fenotipo soppressivo rappresentano un ostacolo significativo al successo dell'immunoterapia del cancro metastatico. Tra le cellule soppressori, Treg e MDSC sono significativamente aumentate negli ospiti con tumori maligni avanzati.

Le Treg, nella maggior parte dei tumori, svolgono un ruolo centrale nel contribuire alla progressione della malattia. Pertanto, si ritiene che i meccanismi di soppressione mediati dalle Treg contribuiscano in modo significativo al fallimento delle attuali terapie che si basano sull'induzione o sul potenziamento delle risposte antitumorali. L'esaurimento delle Treg da parte di anti-CD25, anti-FoxP3 o ciclofosfamide può servire a potenziare l'immunità antitumorale [59]. Le MDSC sono una popolazione eterogenea di cellule mieloidi immature che sono aumentate in molti tipi di cancro. Le MDSC svolgono un ruolo centrale nella soppressione del sistema immunitario dell'ospite attraverso meccanismi come l'arginasi-1 e il rilascio di fattori immunosoppressivi come le specie reattive dell'ossigeno (ROS), l'ossido nitrico (NO) e le citochine. Il blocco del reclutamento delle MDSC mediante il blocco dei recettori delle chemochine, la differenziazione delle MDSC in macrofagi e il blocco della funzione delle MDSC si sono rivelati essenziali per un'efficace immunoterapia antitumorale [60].

6.1.3. Inibitori delle vie di soppressione immunitaria: blocco del checkpoint

Negli ultimi anni, l'immunoterapia del cancro ha acquisito slancio quando è stato riportato il beneficio terapeutico degli anticorpi monoclonali contro i checkpoint immunitari (CTLA-4/CD80/CD86 e PD-1/PD L1). Come follow-up, sono stati esaminati i benefici effetti antitumorali della combinazione di inibitori del checkpoint con varie modalità di abolizione. Nel 2019, la FDA ha approvato l'inibizione del PD-1 come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) metastatico o non operabile, ricorrente, approvando pembrolizumab in combinazione con platino e fluorouracile per tutti i pazienti con HNSCC e pembrolizumab come agente singolo per i pazienti con HNSCC i cui tumori esprimono un PD-L1. Queste approvazioni hanno segnato le prime nuove terapie per questi pazienti dal 2006, così come le prime approvazioni immunoterapeutiche per questa malattia [61]. Gli inibitori di PD1/PD-L1 includono peptidi, composti chimici a piccole molecole e anticorpi. Diversi anticorpi approvati mirati a PD-1 o PD-L1 sono stati brevettati con buoni effetti curativi in ​​vari tipi di cancro nelle pratiche cliniche. Mentre l'attuale terapia anticorpale sta affrontando un collo di bottiglia nello sviluppo, alcune aziende hanno cercato di sviluppare test di accompagnamento PD-L1 per selezionare pazienti con un migliore potenziale diagnostico [62].

Dato il tasso di risposta inferiore delle terapie con inibitori del checkpoint immunitario (ICI), i ricercatori hanno svolto un lavoro approfondito e hanno dimostrato che le terapie ICI erano influenzate da una combinazione di biomarcatori predittivi correlati alla genomica, all'espressione dei checkpoint immunitari, ad alcune caratteristiche nel microambiente e al microbioma intestinale [63 ].

6.2. La radioterapia con particelle in combinazione con immunostimolanti può raggiungere un livello più elevato di controllo del tumore delle lesioni primarie e delle metastasi

Data l'attivazione dell'immunità antitumorale specifica in seguito alla distruzione del tumore da parte del DaRT basato su radiazioni alfa, è stata condotta una serie di esperimenti per esaminare come sia possibile rafforzare questo effetto manipolando la risposta immunitaria. Combinando la radiazione alfa intratumorale con l'agonista TLR, CpG, si ottiene un migliore controllo del tumore primario e l'eliminazione delle metastasi polmonari nei topi portatori dell'adenocarcinoma DA3 debolmente immunogenico [42].

In studi successivi, gli sforzi per rafforzare la potenza dell'effetto antitumorale, innescato dall'abolizione del tumore con semi caricati con Ra-224-, sono stati condotti con due approcci: (1) neutralizzazione di cellule immunosoppressive come le cellule T regolatorie (Tregs) e cellule soppressori di derivazione mieloide (MDSC) e (2) potenziamento della risposta immunitaria da parte di immunoadiuvanti. I semi caricati con Ra-224- sono stati inseriti nei tumori dell'adenocarcinoma mammario DA3 e i topi sono stati anche trattati con l'inibitore delle MDSC (sildenafil), o con l'inibitore delle Treg (ciclofosfamide a basso dosaggio), o con l'agonista del TLR-9, CpG o una combinazione di questi immunomodulatori. Una combinazione di tutte e quattro le terapie ha portato a un rigetto completo dei tumori primari e all'eliminazione delle metastasi polmonari. Anche il trattamento con DaRT e Treg o inibitori delle MDSC (senza CpG) ha comportato una significativa riduzione delle dimensioni del tumore, una riduzione del carico metastatico polmonare e una sopravvivenza prolungata rispetto ai corrispondenti controlli [64].

Un approccio simile è stato adottato in uno studio in cui sono state studiate strategie immunomodulatorie per potenziare la risposta immunitaria antitumorale indotta da DaRT nel modello murino CT26 del cancro del colon. DaRT utilizzato in combinazione con l'agonista TLR9 CpG, agonista TLR3, poli I: C o con l'agonista TLR1/2 XS15, ha ritardato la crescita del tumore e aumentato i tassi di rigetto del tumore, rispetto al solo DaRT. Le radiazioni alfa con CpG o XS15 hanno curato rispettivamente il 41% e il 20% dei topi. Quando DaRT è stato applicato in combinazione con CpG, l'inibitore delle Treg ciclofosfamide e l'inibitore delle MDSC sildenafil, il tasso di guarigione è aumentato dal 41% al 51% degli animali. Gli animali curati hanno respinto una sfida delle cellule CT26 ma non delle cellule DA3 (cancro al seno) e, mediante esperimenti di trasferimento passivo, è stato dimostrato che i topi curati ospitano specifici linfociti anti-CT26. [65]. Gli studi sopra menzionati sono stati estesi a ulteriori modelli di cellule tumorali e immunostimolatori. I tumori derivati ​​da carcinoma mammario triplo negativo (4T1), pancreatico (Panc02) e carcinoma a cellule squamose (SQ2) sono stati esposti a semi di DaRT caricati con Ra-224- e immunostimolazione. Il rilascio intratumorale di poli (I: C)-polietilenimmina (poli (I: C)-PEI) è stato utilizzato per attivare i recettori RIG-1-like (RLR) e il poli (I: C) senza PEI è stato utilizzato per attivare TRL. Poly (I: C), sia con che senza PEI, prima che DaRT ritardasse la crescita dei tumori e suscitasse un'attività antitumorale specifica. I trattamenti con un inibitore delle cellule T regolatrici o il farmaco epigenetico, decitabina, hanno intensificato le manifestazioni antitumorali della combinazione di DaRT e poli (I: C) -PEI e hanno esteso i tassi di sopravvivenza a causa della clearance delle metastasi polmonari [66].

In uno studio recente, abbiamo esaminato la distruzione del tumore e l'attivazione dell'immunità antitumorale sistemica in topi portatori di tumori solidi di carcinoma a cellule squamose murino (SQ2) mediante semi caricati con Ra-224- in combinazione con poli (I: C)-PEI o anti- PD-1 o entrambi. È stato registrato lo sviluppo del tumore ed è stata valutata l'immunità antitumorale. I semi sottocutanei caricati con Ra-224- (DaRT) e anti-PD-1 hanno effettivamente ritardato la progressione del tumore rispetto al solo DaRT e l'effetto più forte è stato ottenuto da una combinazione di DaRT e Poly (I: C) e anti-PD-1.

Gli effetti antitumorali delle radiazioni alfa e dell'immunomanipolazione sono stati anche convalidati in un sistema sperimentale di topi con modelli murini di mieloma multiplo che esprimono l'antigene tumorale CD138 e l'ovalbumina (OVA). Gli animali sono stati trattati con l'emettitore alfa, bismuto -213, accoppiato a un anticorpo anti-CD138, seguito da un trasferimento adottivo di cellule T CD8 più specifiche per OVA (OT-I CD8 più cellule T). Sono stati osservati un significativo controllo della crescita tumorale e una migliore sopravvivenza negli animali trattati con il trattamento combinato [67].

In un importante studio, le radiazioni di ioni carbonio e fotoni sono state confrontate per quanto riguarda le loro capacità di stimolare l'immunità antitumorale da sole e in combinazione con gli inibitori del checkpoint. I topi con osteosarcoma avanzato (LM8) portavano due lesioni tumorali e una di esse era irradiata con ioni carbonio o raggi X in combinazione con due inibitori del checkpoint immunitario (CPI) (anti-PD-1 e anti-CTLA{ {6}}). Il protocollo combinato di ioni carbonio e inibitori del checkpoint immunitario somministrati in sequenza è stato il più efficace nel ritardare la crescita del tumore non irradiato (tumore abscopale). La combinazione di immunoterapia con entrambi i tipi di radiazioni ha essenzialmente soppresso le metastasi, con gli ioni carbonio più efficienti. Anche il solo trattamento con ioni di carbonio ha ridotto il numero di metastasi polmonari in modo più efficiente rispetto ai raggi X. L'esame dei tumori abscopali negli animali trattati con radiazioni e combinazione di CPI ha rivelato un aumento dell'infiltrazione di cellule CD8 plus [68].

7. Sommario

Gli studi riassunti in questa recensione mostrano chiaramente che l'abolizione dei tumori solidi mediata dalle radiazioni di particelle può promuovere un'immunità antitumorale specifica negli animali da esperimento e la manifestazione di effetti abscopali nei pazienti oncologici. Inoltre, tali risposte immunitarie possono essere potenziate da immunoadiuvanti, dall'inibizione delle cellule immunosoppressori e dagli inibitori del checkpoint che facilitano la funzionalità delle cellule immunitarie antitumorali. Tali attività della risposta immunitaria agiscono per rimuovere le cellule tumorali residue nei siti tumorali e nei loci metastatici remoti.

Se la radiazione di particelle ad alto LET sia migliore della radiazione a basso LET nel trasformare il tumore in un immunogeno è ancora una questione aperta. Tuttavia, la scoperta che la radiazione di particelle può esercitare i suoi effetti in condizioni ipossiche è un vantaggio anche dal punto di vista della facilitazione dell'immunità antitumorale. Un altro punto da considerare, sebbene debba essere comprovato dal punto di vista immunologico, è che le radiazioni di particelle potrebbero causare meno danni ai tessuti circostanti e ai vasi sanguigni che portano le cellule immunitarie nel sito del tumore.

Pertanto, le radiazioni alfa intratumorali, le radiazioni protoniche e gli ioni carbonio dovrebbero essere altamente considerate per il trattamento del cancro metastatico in combinazione con agenti immunomodulatori.

Contributi dell'autore:

Tutti gli autori hanno contribuito allo stesso modo. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

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Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.

Ringraziamenti:

Gli autori sono grati a Tomer Cooks, Università Ben Gurion, Israele, per i suoi importanti commenti su questa recensione.

Conflitto di interessi:

YK e IK sono consulenti di Alpha Tau Medical, Tel Aviv, Israele.

Riferimenti

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