La revisione del meccanismo antietà dei polifenoli su Caenorhabditis Elegans Parte 1

I micronutrienti estratti da piante naturali o prodotti mediante sintesi biologica sono ampiamente utilizzati nella ricerca e nelle applicazioni anti-invecchiamento. Tra le oltre 30 efficaci sostanze antietà, l'impiego di composti organici polifenolici per modificare o ritardare il processo di invecchiamento suscita grande interesse per il loro contributo alla prevenzione di malattie degenerative, come le malattie cardiovascolari e il cancro. C'è un profondo potenziale per gli estratti di polifenoli nella ricerca sull'invecchiamento e sulle relative malattie degli anziani. Precedenti studi si sono concentrati principalmente sulle proprietà dei polifenoli implicati nello scavenging dei radicali liberi; tuttavia, l'effetto antiossidante non può elaborare completamente le sue funzioni biologiche, come la neuroprotezione, la produzione di proteina A, l'accoppiamento del canale ionico e le vie di trasduzione del segnale. Caenorhabditis elegans (C. elegans) è stato considerato un organismo modello ideale per esplorare il meccanismo della ricerca anti-invecchiamento ed è ampiamente utilizzato nello screening di sostanze bioattive naturali. In questa recensione, abbiamo descritto i meccanismi e le vie molecolari responsabili del rallentamento dei processi di invecchiamento esercitati dai polifenoli. Abbiamo anche discusso i possibili meccanismi per le loro proprietà antiossidanti e anti-invecchiamento in C. elegans dal punto di vista delle diverse classificazioni dei polifenoli specifici, come flavonoli, antociani, flavan-3-oli, acido idrossibenzoico, acido idrossicinnamico acidi e stilbeni.

Il glicoside di cistanche può anche aumentare l'attività della SOD nei tessuti del cuore e del fegato e ridurre significativamente il contenuto di lipofuscina e MDA in ciascun tessuto, eliminando efficacemente vari radicali reattivi dell'ossigeno (OH-, H₂O₂, ecc.) e proteggendo dai danni al DNA causati da radicali OH. I glicosidi feniletanoidi di Cistanche hanno una forte capacità di scavenging dei radicali liberi, una maggiore capacità riducente rispetto alla vitamina C, migliorano l'attività della SOD nella sospensione dello sperma, riducono il contenuto di MDA e hanno un certo effetto protettivo sulla funzione della membrana dello sperma. I polisaccaridi Cistanche possono migliorare l'attività di SOD e GSH-Px negli eritrociti e nei tessuti polmonari di topi sperimentalmente senescenti causati dal D-galattosio, nonché ridurre il contenuto di MDA e collagene nei polmoni e nel plasma e aumentare il contenuto di elastina, hanno un buon effetto scavenging su DPPH, prolunga il tempo di ipossia nei topi senescenti, migliora l'attività della SOD nel siero e ritarda la degenerazione fisiologica del polmone nei topi senescenti sperimentalmente Con la degenerazione morfologica cellulare, gli esperimenti hanno dimostrato che Cistanche ha la buona capacità antiossidante e ha il potenziale per essere un farmaco per prevenire e curare le malattie dell'invecchiamento cutaneo. Allo stesso tempo, l'echinacoside in Cistanche ha una significativa capacità di eliminare i radicali liberi DPPH e ha la capacità di eliminare le specie reattive dell'ossigeno e prevenire la degradazione del collagene indotta dai radicali liberi, e ha anche un buon effetto di riparazione sul danno dell'anione dei radicali liberi della timina.

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Parole chiave: polifenoli, Caenorhabditis elegans, anti-invecchiamento, antiossidante, via di segnalazione insulina/simile all'insulina

INTRODUZIONE

L'invecchiamento è considerato un processo fisiologico universale che è accompagnato da cambiamenti sistemici nell'integrità strutturale delle cellule che sono causati da alterazioni nelle vie metaboliche e di trasduzione del segnale (Childs et al., 2015). La comprensione dei meccanismi biologici dell'invecchiamento e della longevità è cresciuta notevolmente negli ultimi due decenni. A livello molecolare, la senescenza è fortemente associata alla suscettibilità a malattie e disturbi cronici, come la fibrosi cronica, l'aterosclerosi grave, il diabete, l'osteoartrite e infine la morte (Childs et al., 2016; Amor et al., 2020). Tra i vari metodi anti-invecchiamento e strategie preventive, l'uso di micronutrienti o sostanze biologicamente attive è considerato un metodo pratico ed efficiente che mira a una varietà di percorsi intracellulari/extracellulari (Sahin et al., 2011; Johnson et al., 2013; Li et al., 2017).

I nutrienti e le sostanze bioattive hanno gettato nuova luce sulla prevenzione e il trattamento delle malattie croniche e dell'invecchiamento. Ad esempio, è già stato confermato che l'integrazione a breve termine con dosi appropriate di vitamina C o vitamina C più E migliora la funzione immunologica negli anziani e contribuisce alla salute e alla longevità (De la Fuente et al., 2020). La maggior parte delle sostanze che esercitano proprietà bioattive provengono da piante e animali naturali e sono state ampiamente studiate per i loro effetti preventivi e terapeutici contro le malattie croniche e l'invecchiamento. La nutrizione funzionale è di grande importanza per la salute umana; tuttavia, in passato l'elevato costo legato all'estrazione e alla purificazione di composti bioattivi da fonti naturali ha limitato la rapida crescita del mercato. Pertanto, con lo sviluppo della tecnologia della biologia sintetica, alcuni importanti nutrienti funzionali possono essere prodotti a basso costo mediante la produzione biologica. In futuro, la produzione biologica dovrebbe essere sostituita da tecniche di estrazione tradizionali o sostanze chimiche nutrizionali funzionali. Finora, i polifenoli vegetali, come i polifenoli del mirtillo, i polifenoli del tè nero e del tè verde e i tocotrienoli negli oli vegetali, hanno dimostrato di ritardare il processo di invecchiamento negli organismi modello (Adachi e Ishii, 2000; Wilson et al., 2006; Peng et al., 2009; Salminen et al., 2012; Zarse et al., 2012). Gli effetti anti-invecchiamento di questi polifenoli sono principalmente legati alle loro proprietà antiossidanti e alla loro capacità di eliminare i radicali liberi. È stato riportato che il resveratrolo, un composto polifenolico nel vino rosso, potrebbe rallentare l'invecchiamento in Caenorhabditis elegans a causa della riduzione della respirazione mitocondriale (Wood et al., 2004). La comprensione dell'invecchiamento e della longevità umana potrebbe essere migliorata chiarendo il meccanismo molecolare dell'invecchiamento in C. elegans (Park et al., 2020).

VANTAGGI DELL'UTILIZZO DI C. ELEGANS COME ORGANISMO MODELLO NELLA RICERCA ANTI-INVECCHIAMENTO APPLICATA

Sebbene la sperimentazione con un modello di mammifero sia avvincente, richiede tempo ed è limitata dalla presenza di preoccupazioni etiche. C. elegans si è dimostrato un ragionevole organismo modello per la ricerca biologica sull'invecchiamento a causa delle sue caratteristiche vantaggiose (Guarente e Kenyon, 2000). Sebbene la sua struttura anatomica sia semplice, i tessuti e gli organi, come i muscoli, il sistema nervoso, il tratto gastrointestinale e le gonadi di C. elegans, sono simili a quelli degli animali superiori (Jorgensen e Mango, 2002). Inoltre, è disponibile la sua sequenza completa del genoma e circa il 50% delle sequenze codificanti proteine ​​umane ha geni omologhi identificabili nei nematodi (Kim et al., 2018). Simile agli esseri umani e ad altri mammiferi superiori, i suoi cambiamenti comportamentali e gli indici fisiologici discendenti sono accompagnati dall'invecchiamento. Inoltre, esistono meccanismi conservati altamente evolutivi che controllano fenomeni fisiologici, come lo sviluppo, l'invecchiamento e la malattia. Forme omologhe o funzionalmente simili dei principali enzimi, geni e fattori di trascrizione coinvolti nel metabolismo sono state trovate in animali superiori e C. elegans (Chen et al., 2013). Ad esempio, l'importante fattore di trascrizione forkhead box O (FOXO), che è coinvolto nella longevità, nella resistenza allo stress e nel metabolismo, è presente nella drosofila, nei nematodi, nei roditori e nell'uomo (Martins et al., 2016). Pertanto, C. elegans è ampiamente utilizzato nello screening di sostanze bioattive naturali (Ye et al., 2020). Sono disponibili numerosi transgeni e mutanti correlati alla longevità e all'invecchiamento di C. elegans (Chen et al., 2015) e molti polifenoli sono stati testati con successo per i loro effetti sui benefici generali per la salute e sulla longevità dei nematodi.

Attualmente, la maggior parte delle sostanze bioattive con attività anti-invecchiamento è stata scoperta per la prima volta utilizzando i nematodi come organismi modello. Dal primo utilizzo dei nematodi da parte di Brenner come strumento nella ricerca genetica (Brenner, 1974), il modello è stato applicato a molti altri campi di ricerca, come lo sviluppo, la modellazione delle malattie, il metabolismo, la medicina, lo screening e altri. Abbiamo anche approfittato di questo organismo modello nell'invecchiamento e nella trasduzione del segnale (Zheng et al., 2018; Qu et al., 2020b). Da quando due scienziati americani, Friedman e Johnson, hanno scoperto negli anni '80 che la mutazione di un singolo gene nei nematodi può aumentare la durata della vita (Johnson e Wood, 1982; Friedman e Johnson, 1988), il controllo genetico dell'invecchiamento si è rapidamente sviluppato. È stato riferito che l'invecchiamento e le malattie correlate all'invecchiamento sono controllate da vie di segnalazione, come la via di segnalazione correlata all'autofagia della rapamicina (TOR) (McCormick et al., 2011; Laplante e Sabatini, 2012), la crescita insulino-simile fattore 1 (IGF-1) via di segnalazione (IIS) (Barbieri et al., 2003; Lapierre e Hansen, 2012), via di segnalazione funzionale correlata ai mitocondri (Sohal e Orr, 2012) e adenosina monofosfato (AMP)- via di segnalazione della proteina chinasi attivata (AMPK) correlata all'omeostasi dell'energia cellulare (Salminen e Kaarniranta, 2012; Qu et al., 2020a).

POLIFENOLI

I polifenoli sono il gruppo più diffuso di sostanze fitochimiche (Tabella 1). Di solito sono classificati in flavonoidi, acidi fenolici e non flavonoidi. I flavonoidi sono suddivisi in flavonoli, flavanoni, isoflavoni, antociani e flavan-3-oli in base alla loro struttura chimica. Gli acidi fenolici sono suddivisi in acido idrossibenzoico e acido idrossicinnamico. I non flavonoidi sono suddivisi in lignani, stilbeni e tannini (Papaevgeniou e Chondrogianni, 2018; Fraga et al., 2019; Majidinia et al., 2019). La categoria è illustrata nella Figura 1.

I polifenoli esercitano effetti benefici sulla salute, grazie alle loro attività antiossidanti e antinfiammatorie, e sono stati comunemente impiegati per curare il cancro, le malattie autoimmuni, il diabete di tipo 2, i disturbi cardiovascolari e altre malattie. Le caratteristiche strutturali dell'anello carbociclico dei polifenoli e il numero di gruppi idrossilici sull'anello sono i principali prerequisiti per prolungare la durata della vita (Grunz et al., 2012). In questo articolo, abbiamo esaminato la letteratura riguardante le proprietà antietà di ogni specifico polifenolo. Diverse classi di sostanze chimiche potrebbero attivare percorsi di segnalazione simili coinvolti nei processi di invecchiamento e una classe di sostanze chimiche potrebbe essere coinvolta in più percorsi. Ad esempio, è stato riportato che il resveratrolo può prolungare la durata della vita di C. elegan attraverso il percorso MPK-1/ERK o SIR- 2.1/DAF-16 (Yoon et al., 2019). Inoltre, molti tipi di polifenoli possono modulare la longevità attraverso il percorso IIS, in particolare attraverso il fattore di trascrizione chiave DAF-16 nel percorso, ad esempio miricetina (Buchter et al., 2013), estratto di mirtillo (Wang et al ., 2018), echinacoside (Wang et al., 2015) e altri. La ragione principale di questo effetto potrebbe essere che l'espressione DAF-16 aumenta la capacità di eliminare i radicali liberi e resistere allo stress ossidativo.

FLAVONOLI

I fitochimici bioattivi, come i flavonoli, sono abbondanti in frutta e verdura, come cipolle, peperoni, cavolfiori e uva. Il flavonolo più comune è la quercetina e altri flavonoli comuni sono kaempferol, miricetina, isorhamnetina, tamarixetina, morin, fisetina, apigenina e luteolina (Adebamowo et al., 2005; Perez-Vizcaino e Duarte, 2010). La Figura 2 illustra il modello di come i flavonoidi sono coinvolti nella regolazione della durata della vita.

La quercetina, come potente antiossidante, ha dimostrato di avere un effetto positivo sulla longevità e sulla resistenza allo stress in vari modelli animali, e la sua attività e il suo meccanismo sono stati studiati anche nei nematodi (Pietsch et al., 2012; Proshkina et al. , 2016). Diversi studi hanno confermato che la quercetina si accumula nei nematodi e mostra attività di scavenging delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), che potrebbe essere la ragione dei suoi effetti benefici sulla salute, e questo processo è regolato dal fattore di trascrizione DAF-16 (Kampkotter et al ., 2008; Sugawara e Sakamoto, 2020). Il gene C. elegans, daf-16, è omologo al gene dei mammiferi per il fattore di trascrizione FOXO, che svolge un ruolo chiave nel controllo di diverse cascate di segnali di risposta allo stress, processi di invecchiamento e altre importanti funzioni biologiche, ed è considerato anche un importante fattore a valle del percorso IIS, che è uno dei principali percorsi che regolano la durata della vita dei nematodi. Parte dal recettore dell'insulina DAF-2 ed è anche l'ortologo del recettore dell'insulina/IGF-1 in C. elegans, attraverso AGE-1/PI3K fino ad AKT{{11} }/2 e poi al fattore di trascrizione target DAF-16/FOXO a valle, per controllare la durata della vita e il metabolismo di C. elegans. Tuttavia, la conclusione è contraria. Alcuni rapporti hanno suggerito che, sebbene DAF-2 e altri componenti del percorso IIS mediano l'attività antiossidante e gli effetti di prolungamento della vita della quercetina sui nematodi, questi effetti sembrano essere indipendenti da DAF-16 (Pietsch et al., 2009). Pertanto, il ruolo del DAF-16 negli effetti sulla salute indotti dalla quercetina richiede ulteriori indagini. Oltre a DAF-16, anche i percorsi SKN-1 e della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) sono coinvolti nel processo di eliminazione dei ROS, estensione della durata della vita e miglioramento della salute in C. elegans. La quercetina induce anche resistenza al calore coattivando l'espressione e/o l'attività di HSF-1 e DAF-16 (Sugawara e Sakamoto, 2020). HSF ortologo, HSF-1, come regolatore trascrizionale dell'espressione genica indotta dallo stress nei vermi, induce l'espressione di chaperoni molecolari. UNC-43 e SEK-1 sembrano essere parte della regolazione della durata della vita della quercetina (Pietsch et al., 2009). SEK-1 è un MAPK indispensabile nell'immunità innata e UNC-43 fa parte del percorso del segnale di regolazione dei neuroni a monte SEK-1. Questi due regolatori appartengono al percorso MAPK, un importante percorso di segnalazione immunitaria (Troemel et al., 2006). UNC-43 è anche una chinasi Ca2 più /calmodulina-dipendente di tipo II (CAMKII) che può anche regolare la pressione osmotica. Pertanto, la quercetina può essere considerata un nutriente multitarget.

Inoltre, la miricetina è stata scoperta per la prima volta da Spanier per la sua attivazione di DAF-16 e il suo aumento nell'espressione del suo gene a valle sod-3, ma si è scoperto che l'attivazione di DAF-16 non era la causa dell'estensione della durata della vita perché si è scoperto che l'attivazione di DAF-16 non era correlata con la diminuzione mediata dalla miricetina del ROS mitocondriale e l'aumento della longevità (Grunz et al., 2012). Tuttavia, ulteriori esperimenti hanno dimostrato che la miricetina esercita il suo effetto antiossidante attraverso DAF-16 (Buchter et al., 2013; Sobeh et al., 2020). Tutti questi studi hanno scoperto che, nei mutanti DAF-16, l'effetto di scavenging dei ROS della miricetina era in gran parte bloccato e anche l'effetto benefico sulla durata della vita era completamente scomparso. Ciò indica che, sebbene la miricetina sia un potente antiossidante, il suo effetto sulla durata della vita di C. elegans dipende fortemente dal DAF- 16 piuttosto che dalla sua capacità antiossidante diretta. Allo stato attuale, lo studio della miricetina sull'estensione della vita dei nematodi è limitato alla sua regolazione del percorso IIS. In futuro, ulteriori percorsi dovrebbero essere ulteriormente analizzati a questo proposito e dovrebbero essere studiati altri meccanismi per gli effetti sulla salute che mediano la miricetina (Buchter et al., 2013).

Baicalein proviene principalmente da Huangqin, che è una delle medicine tradizionali cinesi comunemente usate. È stato dimostrato che la baicaleina media gli effetti antiossidanti attivando il fattore nucleare eritroide 2-fattore 2 correlato (Nrf2) nelle linee cellulari di mammifero. Quando si tratta di C. elegans, SKN- 1 è il gene omologo del fattore di trascrizione dei mammiferi Nrf2 (An e Blackwell, 2003). Simile a Nrf2, SKN- 1 può anche essere attivato da stress ossidativo o sostanze bioattive esogene; quindi, può essere trasferito al nucleo e combinato con elementi di risposta antiossidante (ARE) di varie regioni del promotore genico antiossidante o protettivo. Questo percorso può indurre una varietà di enzimi antiossidanti come meccanismo di difesa chiave contro lo stress ossidativo. La durata della vita del mutante della pelle-1 si accorcia e la resistenza allo stress ossidativo si riduce. SKN-1 è l'obiettivo diretto del percorso IIS e del percorso MAPK e ha alcuni obiettivi a valle comuni con DAF-16. È anche necessario per la longevità indotta dalla restrizione dietetica (DR) perché interagisce con il metabolismo degli aminoacidi e dei lipidi durante la fame (Dall e Faergeman, 2019). È stato riportato che la baicaleina può modulare la durata della vita e la resistenza allo stress dei nematodi tramite SKN-1, ma non DAF-16, un risultato simile a quello ottenuto nelle linee cellulari di mammifero (Havermann et al., 2013 , 2016).

ANTOCIANINE

Gli antociani si trovano in un'ampia varietà di verdure colorate, frutta e cereali, specialmente in vari frutti di bosco, come mirtilli, mirtilli, more, ribes nero, aronia, fragole e bacche di sambuco (Chen et al., 2013; Wallace e Giusti, 2015; Yan et al., 2017). Molti studi si sono concentrati sulla capacità antiossidante di diversi estratti vegetali ricchi di antociani. La stragrande maggioranza degli estratti vegetali ricchi di antociani, come estratti di grano viola (Chen et al., 2013), bacche di acai (Peixoto et al., 2016), gelso (Yan et al., 2017), frutto di pitanga viola ( Tambara et al., 2018), amarena (Jayarathne et al., 2020) e mirtillo (Gonzalez-Paramas et al., 2020), che possono svolgere il loro ruolo benefico aumentando la traslocazione nucleare di DAF-16 e promuovendo l'espressione di geni antiossidanti, come sod-3, e il gene dello shock termico, hsp-16.2, a valle. Le proteine ​​da shock termico (HSP) sono chaperon molecolari e svolgono un ruolo importante nella protezione del danno molecolare sotto stress ambientale e hanno la capacità di mantenere la proteostasi e prolungare la longevità degli organismi (Swindell, 2009). La famiglia HSP-16.2 è espressa in condizioni di stress e può essere considerata come reporter sensibile allo stress per valutare la durata della vita (Strayer et al., 2003). DAF-16 è una proteina chiave per gli effetti antietà. Meccanicamente, studi recenti hanno scoperto che le antocianine potrebbero regolare la via di segnalazione AAK-2/AMPK per svolgere la sua funzione biologica (Jayarathne et al., 2020). aak-2 è il gene che codifica per AMPK nei nematodi. L'AMPK è un regolatore dell'omeostasi energetica cellulare, essenziale per la regolazione metabolica dei nematodi durante la fame e la diapausa (Demoinet e Roy, 2018), può essere attivato in condizioni di bassa energia e può mantenere lo stato stazionario di energia, collegando la disponibilità nutrizionale con longevità (Tullet, 2015). La sovraespressione di AAK-2 nei nematodi ne prolunga la durata di vita e questo effetto richiede anche la sottoregolazione del percorso IIS e la sovraregolazione e trasposizione di DAF-16 (Zhao et al., 2017). Inoltre, gli antociani del gelso possono anche attivare i fattori di trascrizione SKN-1/Nrf2 e PMK-1/MAPK e i loro target a valle correlati allo stress ossidativo (Yan et al., 2017).

FLAVANO-3-OLS

Flavan-3-oli includono catechina, gallocatechina, epicatechina, epigallocatechina, epicatechina-3-gallato, epigallocatechina-3- gallato (EGCG), teaflavina, teaflavina-3-gallato, teaflavina{{4} }′ - gallato, theaflavin-3′ -digallate e thearubigins. I flavan-3-oli si trovano principalmente nel tè, nelle mele, nel vino e nel cacao (Lei et al., 2016). La Figura 2 mostra l'effetto dei flavan-3-oli sulla durata della vita del nematode. Esistono molti tipi di flavan-3-oli, ma la ricerca attuale si è concentrata principalmente sugli estratti di tè e su determinate classi di flavan-3-oli, come l'acido catechinico (CA) e l'EGCG. Xiong et al. (2014) hanno scoperto che gli estratti di tè nero contengono una varietà di flavan-3-oli, che possono aumentare la durata della vita di C. elegans in condizioni di stress, come squilibrio della pressione osmotica, radiazioni ultraviolette e stress da calore. Questo effetto potrebbe essere mediato dalla segnalazione SEK-1 e dai percorsi SIR-2.1/DAF-16/SOD-3, che potrebbero aumentare la resistenza allo stress. I vermi trattati contemporaneamente con estratto acquoso di tè verde ricco di catechine (GTE) e una dose letale di pro-ossidante, cioè juglone, hanno mostrato una ridotta espressione di hsp-16.2 e un tasso di sopravvivenza significativamente maggiore rispetto ai vermi non ricevere GTE. Ha suggerito che GTE potrebbe migliorare la capacità antistress dei nematodi e ridurre il danno ossidativo in vivo (Abbas e Wink, 2014). Inoltre, è stato scoperto che il CA, in quanto composto polifenolico naturale, prolunga la durata della vita e diminuisce i comportamenti legati all'età di C. elegans regolando il percorso mitofagico correlato ai geni di bec-1 e pink{{29} }. È stato scoperto che può svolgere il ruolo di indurre la fagocitosi mitocondriale nella fase iniziale, che è stato anche un periodo chiave per influenzare la durata della vita (Wu et al., 2020). La mitofagia può prevenire l'accumulo di mitocondri disfunzionali e prolungare la durata della vita. EGCG è un altro flavone ampiamente studiato. La regolazione dell'EGCG sulla durata della vita dei nematodi è influenzata dalla concentrazione. L'effetto sull'organismo può essere descritto come un effetto ormetico; in altre parole, a basse e alte dosi si genererebbero effetti stimolatori e inibitori. Gli effetti sulla salute dell'EGCG dipendono dall'effetto ormetico. Si è constatato che, quando la concentrazione era<25µM, it could prolong the lifespan of nematodes under stress and improve their stress ability and the partial decline of age-related physiological behavior, but it was not enough to affect the lifespan of worms under normal conditions (Brown et al., 2006; Zhang et al., 2009). When the concentration is above 800µM, it might produce toxic effects (Xiong et al., 2018). At a  suitable concentration, EGCG induced ROS in a time-resolved manner, which can temporarily increase ROS level in the early stage and activate AAK-2/AMPK, change the metabolism of NAD+, and then increase the expression of its downstream target protein SIR-2.1. Previous studies have found that EGCG can increase the nuclear translocation and expression of DAF-16 and activate its downstream antioxidant genes (Zhang et al., 2009; Bartholome et al., 2010). However, the upstream regulation mechanism has not been further studied. Currently, it was found that EGCG acted on SIR-2.1 instead of the IIS pathway to regulate DAF-16 (Xiong et al., 2018). Besides, EGCG can mainly restore mitochondrial function and increase the biogenesis of early-to-mid adult worms, thus improving the redox steady state of worms. The EGCG-induced longevity of nematodes also depends on mitochondrial function. The health effect would decrease gradually with age increases (Xiong et al., 2018). Sirtuin of C. elegans is the closest homolog to human SIRT1, which is encoded by the gene sir-2.1. It is also a conservative transcription regulator. As an NAD+-dependent histone deacetylase, the overexpression of sirtuin can prolong the lifespan of many species (Smith et al., 2014; Seo et al., 2015). Sirtuin can directly activate DAF-16/FOXO by deacetylation, which affects the lifespan independently of IIS (Kenyon, 2010). It can also induce autophagy by upregulating the autophagy gene and inhibiting the TOR signal together with AMPK (Ruderman et al., 2010). In addition, the anti-oxidant mechanism is activating SKN-1 and regulates lifespan through the pathway, partially overlapping with DR (Jung et al., 2017). DR is one of the most influential environmental interventions for prolonging the lifespan and health span of many species.

ACIDO IDROSSIBENZOICO

L'acido idrossibenzoico è ampiamente distribuito nelle verdure e nella frutta e può essere sintetizzato dai polifenoli dai batteri intestinali. È stato confermato che attiva Nrf2 (Juurlink et al., 2014), suggerendo che potrebbe avere effetti anti-invecchiamento sui nematodi attraverso la via di segnalazione Nrf2. Inoltre, l'acido 4- idrossibenzoico potrebbe prolungare la durata della vita dei nematodi attraverso l'attivazione di DAF-16/FOXO mediata da SIR- 2.1/SIR-2, che non ha dimostrato alcuna relazione con Percorso DR e IIS. Può anche aumentare la resistenza allo stress in condizioni di stress osmotico, termico e ossidativo (Kim et al., 2014). Dall'analisi bioinformatica, è stato scoperto che l'aspirina altera l'espressione di geni coinvolti nel metabolismo dei grassi, come acs-2, ech-1.2 e cpt-5, che possono estendersi la longevità di C. elegans attraverso l'attivazione di DAF-12 e DAF-16 (Huang et al., 2017). DAF-12 è un recettore ormonale nucleare che può essere avviato da insulina/IGF-1 e TGF- e svolge un ruolo importante nel metabolismo, nella longevità e nello sviluppo riproduttivo in C. elegans. Come è noto a tutti, il componente principale dell'aspirina è l'acido salicilico. Come isomero dell'acido idrossibenzoico, suggerisce che l'acido idrossibenzoico potrebbe influenzare l'espressione dei geni coinvolti nell'antiossidazione e nel metabolismo dei grassi.

ACIDO IDROSSICINNAMICO

L'acido idrossicinnamico ei suoi derivati, l'acido caffeico, sono abbondanti nelle foglie di tè, nel vino rosso e nel caffè. È stato riferito che gli estratti di chicchi di caffè verde (GCE), che sono composti principalmente da acido clorogenico (CGA) e dal suo derivato, 5- acido caffeilchinico (5-CQA), hanno effetti benefici sulla longevità e sulla riproduzione in C. elegans. Lo studio ha anche indicato che, rispetto ai CGE ricchi di 5-CQA puro, i CGE ricchi di 5-CQA hanno un effetto antietà più forte, il che sostiene fortemente che potrebbe essere una scelta migliore utilizzare il miscela di composti bioattivi invece di una singola molecola bioattiva (Amigoni et al., 2017). Allo stesso tempo, è stato anche scoperto che il CGA e i suoi isomeri, come 5-CQA e 4- acido caffeilchinico (4-CQA), agivano a monte dell'AKT nel percorso IIS e poi hanno esercitato i loro effetti di prolungamento della vita e anti-invecchiamento principalmente tramite DAF-16 e i suoi fattori di stress a valle, HSF-1, SKN-1 e HIF-1 (Zheng et al. al., 2017). Inoltre, l'acido p-cumarico, un altro derivato dell'acido idrossicinnamico, può migliorare la capacità di resistere allo stress ossidativo mediato da SKN-1-e allo stress osmotico mediato da OSR-1-(OSR-1 può regolare negativamente l'attività del percorso MAPK) (Yue et al., 2019).

LIGNANI

Sei lignani sono stati isolati dai semi di Arctium lappa e tutti hanno proprietà anti-invecchiamento e regolano l'espressione di daf-16 e spazzatura-1 (Su e Wink, 2015). junk-1 è considerato un regolatore positivo di daf-16, il che indica che i lignani hanno attività di promozione della vita attraverso la cascata JNK-1/DAF- 16. La sesamina è un importante costituente lignan del sesamo e possiede vari effetti benefici per la salute. Quella sesamina potrebbe non solo prolungare la vita dei nematodi, ma potrebbe anche ridurre la tossicità della placca del morbo di Alzheimer (AD)-amiloide (A) (Keowkase et al., 2018). È stato anche scoperto che la resistenza dei nematodi allo stress fisico e di alcuni batteri patogeni non può essere potenziata dalla sesamina, ma potrebbe proteggere i nematodi dallo stress ossidativo causato dalle tossine, che è in parte dovuto all'effetto ormetico indiretto della sesamina. Inoltre, è stato scoperto che la sesamina potrebbe svolgere un ruolo anti-invecchiamento attraverso i geni che costituiscono il percorso IIS (daf-2 e daf-16) e il percorso MAPK (pmk-1 e skin{{ 16}}) (Yaguchi et al., 2014). PMK-1 è una chinasi che svolge un ruolo importante nella difesa immunitaria e nella longevità nel percorso MAPK. Inoltre, la sesamina può anche imitare la DR. La sesamina dipende da SIR-2.1/SIRT1, AAK-2/AMPK, un modulatore autofagico BEC-1 e daf-15, che codifica l'obiettivo del partner di associazione TOR rapace, per promuovere la longevità (Yaguchi et al., 2014; Nakatani et al., 2018). L'inibizione del percorso TOR è un altro metodo di intervento ben noto per prolungare la durata della vita. DR potrebbe indurre l'autofagia e attivare DAF-16 inibendo la chinasi TOR (Cypser et al., 2013). BEC-1 è necessario per la longevità indotta dalla sovraespressione di sir- 2.1. SIRT1, TOR e AMPK sono attualmente noti come percorsi di segnalazione associati a DR. A differenza di altri analoghi della DR, è probabile che la sesamina sia coinvolta in quasi tutti i percorsi noti correlati alla DR, che possono prolungare la durata della vita.

È stato osservato che un altro lignano, vale a dire il pinoresinolo, aumenta la traslocazione nucleare di DAF-16, ma non ha alcun effetto sulla longevità dei nematodi e non ha capacità di regolazione della resistenza allo stress e alla resistenza all'ossidazione. Sebbene mostri una forte resistenza all'ossidazione in vitro, i suoi effetti funzionali negli organismi necessitano di ulteriori studi a livello molecolare (Koch et al., 2015).

STILBENE

Il rappresentante più importante dei composti stilbene è il resveratrolo, che deriva principalmente da bucce d'uva, semi d'uva, vino rosso (Salehi et al., 2018), mirtilli, arachidi e alcuni medicinali erboristici tradizionali cinesi, come il rabarbaro (Malaguarnera, 2019 ) e Polygonum cuspidatum (Zhang, 2006). Il resveratrolo è solitamente raccomandato come integratore alimentare per mantenere l'equilibrio redox e ritardare l'invecchiamento (Desjardins et al., 2017).

L'attivazione delle sirtuine è considerata un importante meccanismo di longevità mediata dal resveratrolo. La ricerca ha scoperto che il resveratrolo può attivare SIR-2.1 e quindi prolungare la vita dei nematodi regolando bec-1 per indurre l'autofagia (Morselli et al., 2010). Lee et al. (2016) hanno scoperto che il resveratrolo non ha bisogno di esercitare i suoi effetti sulla salute attraverso DAF-16 dopo aver attivato SIR-2.1, il che indica che potrebbero esserci altri percorsi normativi a valle di SIR-2. 1, mentre Yoon et al. (2019) hanno scoperto che SIR-2.1 si basa su DAF-16 per la sua funzione, quindi il ruolo di DAF-16 nella longevità indotta dal resveratrolo necessita di ulteriori studi. Con il progredire della ricerca, gli scienziati hanno imparato di più sul meccanismo di come funziona il resveratrolo per ritardare l'invecchiamento. L'effetto del resveratrolo sull'estensione della vita potrebbe non funzionare interamente in modo dipendente dalle sirtuine. Come analogo DR, il resveratrolo può prolungare la durata della vita attraverso AAK-2, un fattore chiave nel percorso AMPK, e senza l'associazione di DAF-16. Simile a SIR-2.1, MPK-1 è anche uno dei principali regolatori per l'estensione della durata della vita (Yoon et al., 2019). Tuttavia, il suo contributo all'estensione della vita mediata dal resveratrolo è completamente indipendente da SIR-2.1 e hanno diversi geni regolatori a valle. MPK-1 è anche noto come omo ERK umano che agisce promuovendo la traslocazione nucleare SKN-1 a valle e viene inizialmente identificato come fattore di longevità (Okuyama et al., 2010). Il resveratrolo può alleviare i danni causati dai ROS e prolungare la vita dei nematodi sotto pressione (Chen et al., 2013). Inoltre, i due derivati ​​del resveratrolo di nuova sintesi hanno un'attività biologica e antiossidante più forte del resveratrolo. La loro forte capacità antiossidante può anche regolare DAF-16, SKN-1 e SIR-2.1 nel percorso del segnale dell'attività redox (Fischer et al., 2017).

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