Il ruolo degli RNA non codificanti nelle malattie renali

Malattie renaliincludere diverse patologie, comedanno renale acuto(AKI),malattia renale cronica(CKD),malattia renale allo stadio terminale (ESRD),nefropatia diabetica(DN),cancro al rene, malattia policistica renale, ecc. Negli ultimi anni, l'incidenza e la prevalenza delle malattie renali è in aumento in tutto il mondo. Queste patologie sono associate ad elevata morbilità e mortalità, soprattutto cardiovascolare.1]. C’è bisogno di nuovi biomarcatori nelle malattie renali, soprattutto quando i sintomi non sono rilevabili. Possono fornire informazioni diagnostiche e prognostiche innovative. Questo numero speciale è stato sviluppato per condividere i progressi più recenti nel campo dell’RNA non codificante correlato alle malattie renali. Gli RNA non codificanti sono trascritti che non vengono tradotti in proteine ​​e si dividono in due grandi classi: RNA lunghi non codificanti e RNA corti non codificanti. Questi includono i microRNA (miRNA) molto studiati e i piccoli RNA interferenti, ma anche i meno conosciuti RNA interattivi con Piwi, i piccoli RNA nucleolari e altri RNA corti. Oltre al loro potenziale ruolo di biomarcatori, gli RNA non codificanti rappresentano nuovi approcci terapeutici rivoluzionari nel campo della nefrologia poiché possono modulare diversi processi coinvolti nell’insorgenza e nella progressione delle malattie renali.

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È stato dimostrato che diverse strategie, come microvescicole, lipoproteine ​​ad alta densità ed esosomi, forniscono miRNA funzionali insieme ad altri composti (mRNA, lipidi, proteine, ecc.). Questi nanomateriali presenti in natura possono essere utilizzati per fornire lncRNA funzionali, miRNA o sequenze antisenso alle cellule bersaglio. Le particelle nanotecnologiche artificiali (ad esempio, le nanoparticelle d'oro) possono anche trasportare molecole di RNA terapeutiche nei tessuti malati, compreso il rene [2].

DN è una grave complicazione didiabeteed è una causa comune di ESRD. L’esposizione cronica a livelli elevati di glucosio innesca lo stress ossidativo renale e la senescenza cellulare. L'ubiquitinazione K63 catalizzata da Ubc13- è un importante punto di controllo per la segnalazione immunitaria che promuove anche la transizione epiteliale-mesenchimale e la progressione verso la fibrosi tubulare nel DN. Pontrelli et al. [3] hanno studiato l'ubiquitinazione (più precisamente la sua inibizione) in modelli DN sia cellulari che murini. Hanno dimostrato che lo specifico composto inibitore del complesso E2 NSC697923, da solo o in combinazione con l'inibitore del sistema renina-angiotensina aldosterone ramipril, ha diminuito la transizione epiteliale-mesenchimale indotta dall'iperglicemia riducendo significativamente l'accumulo di catene di poliubiquitina legate al K63-. È interessante notare che hanno anche dimostrato che l'accumulo tubulointerstiziale delle proteine ​​K63-ubiquitinate era correlato con una diminuzione dell'espressione di miR-27b-3p nelle urine, mentre i topi trattati recuperavano un normale miR urinario -27b-3pe livelli. Gli autori hanno concluso che l'inibizione selettiva dell'ubiquitinazione di K63, in combinazione con altri inibitori, potrebbe essere un approccio innovativo per inibire la progressione della fibrosi e della proteinuria nel DN e hanno suggerito che miR-27b-3p possa essere un biomarcatore idoneo dell’efficacia del trattamento in questo contesto patologico.

L'articolo di ricerca di Diaz et al. [4] hanno analizzato il ruolo del miR-7641 nel corso della vasculopatia ialinizzante peritoneale (PHV), un fenomeno che si verifica durante la dialisi peritoneale (PD) a lungo termine. In uno studio trasversale, gli autori hanno eseguito un'analisi RNA-Seq specifica per miRNA in una coorte di 100 biopsie peritoneali non selezionate di pazienti con malattia di Parkinson. Le biopsie peritoneali di pazienti con PHV hanno mostrato una perdita di marcatori endoteliali e un aumento dell'espressione di collagene, indicando un'attivazione della via di segnalazione TGF- 1/Smad3 associata ad un aumento dei livelli di miR-7641. Gli autori hanno suggerito che il processo di transizione endoteliale-mesenchimale avvenga nel processo PHV. Ciò conferma i risultati precedenti che mostravano che miR-7641 veniva sottoregolato durante la differenziazione dalle cellule staminali embrionali umane alle cellule endoteliali [5].

Peters et al. [6] hanno evidenziato i ruoli importanti di quattro miRNA, miR-103a-3p, mir- 192-5p, famiglia miR-29 e miR-21-5p in malattia renale cronica (CKD), con particolare attenzione ai disturbi cardiovascolari legati alla CKD. Sottolineano che questi miRNA hanno un chiaro potenziale per l'applicazione clinica in futuro poiché il miR-21-5p è fortemente coinvolto nella nefropatia diabetica e l'anti-miR-103a-3p ha dimostrato di agire essere utile nella nefropatia ipertensiva. Concludono che sono chiaramente necessari studi clinici sull’uomo basati sul targeting specifico di miRNA per valutare il loro potenziale valore terapeutico.

Fourdrinier et al. [7] hanno analizzato i livelli circolanti di miR-126 in un'ampia coorte di pazienti con insufficienza renale cronica [8] in tutti gli stadi della malattia. Hanno scoperto per la prima volta che la concentrazione sierica di miR- 126 era correlata in modo significativo con i livelli del biomarcatore della disfunzione endoteliale Syndecan-1, così come con diverse tossine uremiche, come l'indossil solfato libero e il p-cresil glucuronide totale . Nel loro studio, gli autori hanno suggerito il potenziale ruolo di miR-126 nella disfunzione endoteliale, sebbene non sia stato ancora scoperto alcun meccanismo molecolare. Sono necessari ulteriori studi per comprendere questa interessante associazione.

Moreno et al. [9], Zhou e Li [10] e Srivastava [11] hanno fornito revisioni sui ruoli dei miRNA, ma anche delle loro controparti più lunghe, lncRNA, in campo nefrologico. Poiché la scoperta della maggior parte degli lncRNA è più recente di quella dei miRNA, ovviamente sono stati studiati meno. Moreno et al. [9] si sono concentrati sui meccanismi molecolari coinvolti in altri disturbi renali, come AKI, CKD e DN, nonché disturbi renali dovuti ad agenti tossici. Nelle rispettive revisioni, gli autori hanno esposto i ruoli dell’lncRNA come biomarcatori prognostici innovativi per tutte le malattie renali e hanno discusso nuove opportunità terapeutiche per ridurre il danno renale prendendo di mira l’lncRNA con oligonucleotidi antisenso. Zhou e Li [10] si sono concentrati in particolare sui ruoli degli lncRNA nei disturbi renali ereditati geneticamente, come la malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD), causata da mutazioni nei geni PKD1 o PKD2. Hanno anche discusso l’utilità dei miRNA come biomarcatori innovativi in ​​altre malattie genetiche, come la sindrome di Alport, le anomalie congenite del rene e del tratto urinario (CAKUT), la malattia di von Hippel-Lindau (VHL) e la malattia di Fabry. Srivastava [11] ha riportato il ruolo delle interazioni di miRNA e lncRNA sulla progressione del DN e ha indicato che il complesso crosstalk tra queste molecole modula l'espressione di geni chiave coinvolti nei meccanismi patologici associati al DN, come fibrogenesi, stress ER, infiammazione, stress ossidativo, e disfunzione metabolica. Pertanto, gli lncRNA possono essere potenziali bersagli terapeutici contro le complicanze diabetiche incluso il DN.

Riferimenti

1. Zoccali, C.; Vanholder, R.; Massy, ​​ZA; Ortiz, A.; Sarafidis, P.; Dekker, FW; Fliser, D.; Fouque, D.; Heine, GH; Jäger, KJ; et al. La natura sistemica della CKD. Naz. Rev. Nefrolo. 2017, 13, 344–358. [CrossRef] [PubMed]

2. Metzinger-Le Meuth, V.; Fourdinier, O.; Charnaux, N.; Massy, ​​ZA; Metzinger, L. I ruoli in espansione dei microRNA nella fisiopatologia renale. Nefrolo. Comporre. Trapianto. 2019, 34, 7–15. [CrossRef] [PubMed]

3. Pontrelli, P.; Conserva, F.; Menghini, R.; Rossini, M.; Stasi, A.; Divella, C.; Casagrande, V.; Cinefra, C.; Barozzino, M.; Simone, S.; et al. L'inibizione dell'ubiquitinazione della lisina 63 previene la progressione della fibrosi renale nei topi diabetici DBA/2J. interno J.Mol. Sci. 2021, 22, 519

4. [CrossRef] [PubMed] 4. Díaz, R.; Sandoval, P.; Rodrigues-Diez, RR; Del Peso, G.; A Jiménez-Heffernan, J.; Ramos-Ruíz, R.; Llorens, C.; Laham, G.; Álvarez-Quiroga, M.; López-Cabrera, M.; et al. Aumento dei livelli di miR-7641 nella vasculopatia ialinizzante peritoneale nei pazienti in dialisi peritoneale a lungo termine. interno J.Mol. Sci. 2020, 21, 5824. [CrossRef] [PubMed]

5. Ehi, JK; Jung, HY; Kim, C.H.; Figlio, WS; Kim, JK miR-7641 modula l'espressione di CXCL1 durante la differenziazione endoteliale derivata da cellule staminali embrionali umane. Arco. Farm. Ris. 2013, 36, 353–358. [CrossRef] [PubMed]

6. Peters, LJF; Floege, J.; Biessen, EAL; Jankowski, J.; van der Vorst, MicroRNA EPC nella malattia renale cronica: quattro candidati per l'applicazione clinica. interno J.Mol. Sci. 2020, 21, 6547. [CrossRef]

7. Fourdinier, O.; Glorieux, G.; Brigante, B.; Diouf, M.; Pletinck, A.; Vanholder, R.; Choukroun, G.; Verbeke, F.; Massy, ​​ZA; Meuth, VM-L.; et al. I livelli di syndecan-1 e di indossilsolfato libero sono associati al miR-126 nella malattia renale cronica. interno J.Mol. Sci. 2021, 22, 10549. [CrossRef] [PubMed]

8. Fourdinier, O.; Schepers, E.; Meuth, VM-L.; Glorieux, G.; Liabeuf, S.; Verbeke, F.; Vanholder, R.; Brigante, B.; Pletinck, A.; Diouf, M.; et al. Livelli sierici di miR-126 e miR-223 ed esiti nei pazienti con malattia renale cronica. Sci. Rep. 2019, 9, 4477. [CrossRef] [PubMed]

9. Moreno, JA; Hamza, E.; Guerrero-Hue, M.; Rayego-Mateos, S.; Garcia-Caballero, C.; Vallejo-Mudarra, M.; Metzinger, L.; Meuth, VM-L. RNA non codificanti nelle malattie renali: il lungo e il corto. interno J.Mol. Sci. 2021, 22, 6077. [CrossRef] [PubMed]

10. Zhou, JX; Li, X. RNA non codificanti nei disturbi renali ereditari. interno J.Mol. Sci. 2021, 22, 3014. [CrossRef] [PubMed] 11. Srivastava, SP; Goodwin, J.E.; Tripathi, P.; Kanasaki, K.; Koya, D. Le interazioni tra RNA lunghi non codificanti e microRNA influenzano il fenotipo della malattia nel diabete e nella malattia renale diabetica. interno J.Mol. Sci. 2021, 22, 6027. [CrossRef] [PubMed]

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