Antagonisti dei recettori dell'endotelina nella malattia renale

Astratto:L'endotelina (ET) risulta aumentata nella malattia renale secondaria a iperglicemia, ipertensione, acidosi e presenza di insulina o citochine proinfiammatorie. In questo contesto, l’ET, attraverso il recettore dell’endotelina di tipo A (ETA), provoca una vasocostrizione prolungata delle arteriole afferenti che produce effetti deleteri come iperfiltrazione, danno ai podociti, proteinuria e, infine, declino della GFR. Pertanto, gli antagonisti dei recettori dell’endotelina (ERA) sono stati proposti come strategia terapeutica per ridurre la proteinuria e rallentare la progressione della malattia renale. Prove precliniche e cliniche hanno rivelato che la somministrazione di ERA riduce la fibrosi renale, l’infiammazione e la proteinuria. Attualmente, l’efficacia di molti ERA nel trattamento della malattia renale viene testata in studi randomizzati e controllati; tuttavia alcuni di questi, come avosentan e atrasentan, non sono stati commercializzati a causa degli eventi avversi legati al loro utilizzo. Pertanto, per sfruttare le proprietà protettive degli ERA, l'uso di ETA antagonisti specifici del recettore e/o la loro combinazione con gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i) sono stati proposti per prevenire gli edemi, il principale effetto deleterio correlato agli ERA. Si sta valutando anche l’uso di un duplice bloccante del recettore dell’angiotensina II di tipo 1/endotelina (spartan) per il trattamento delle malattie renali. Qui, abbiamo esaminato i principali ERA sviluppati e le prove precliniche e cliniche dei loro effetti protettivi sui reni. Inoltre, abbiamo fornito una panoramica delle nuove strategie che sono state proposte per integrare gli ERA nel trattamento delle malattie renali.

Parole chiave: endotelina; antagonisti dei recettori dell'endotelina (ERA); atrasentan; spartano; nefropatia

1. Introduzione: Il sistema dell'endotelina

L'endotelina (ET) è un 21-polipeptide amminoacidico descritto come il principale vasocostrittore dell'organismo. È prodotto principalmente dalle cellule endoteliali, ma anche da cellule del sistema renale, come le cellule epiteliali e mesangiali [1]. Hickey et al. furono i primi a descrivere l'esistenza di una molecola capace di provocare la costrizione capillare prodotta dall'endotelio nel 1985 ma solo nel 1988 fu identificata la ET [2,3]. Il polipeptide ET è presente in tre isoforme: ET-1, ET-2 ed ET-3, dove ET-1 è il più grande vasocostrittore e l'unico presente nella proteina livello nel rene [4]. ET-2 e ET-3 differiscono da ET-1 rispettivamente in due e cinque residui dell'estremità N-terminale (Tabella 1), che determina le differenze sull'affinità di legame del recettore [ 5]. Inoltre, l'ET-1 viene rilasciato principalmente dalle cellule endoteliali, mentre l'intestino e il rene producono ET-2 e il tessuto neurale rilascia ET-3; le tre isoforme possono agire in modo paracrino o autocrino [5].

Tabella 1. Sequenze di aminoacidi ET1, ET2 ed ET3. ET è un 21-peptide amminoacidico presente nell'organismo in tre diverse isoforme: ET-1, ET-2 ed ET-3 [5]; le differenze nella sequenza aminoacidica tra loro sono mostrate in grassetto.

L'azione dell'ET è incanalata attraverso due recettori di membrana accoppiati alle proteine ​​G: i recettori dell'endotelina A (ETA) e B (ETB). L'ETA è localizzato nelle cellule muscolari lisce vascolari e presenta maggiore affinità di legame per ET-1 ed ET-2 rispetto a ET-3, a causa delle differenze nelle sequenze di aminoacidi (Tabella 1). L'attivazione dell'ETA induce una robusta risposta vasocostrittrice e promuove la proliferazione cellulare e l'accumulo della matrice extracellulare. L’ETB è presente nelle cellule muscolari lisce vascolari e nelle cellule endoteliali. Le tre isoforme di ET presentano la stessa affinità per il recettore ETB e la sua attivazione produce effetti antiproliferativi e antifibrotici, nonché il rilascio di varie molecole vasodilatatrici [6]. Alcuni esperti hanno suggerito una classificazione estesa dei recettori ET, suddividendo l'ETB in ETB1 ed ETB2 per differenziare rispettivamente i recettori presenti sulle cellule endoteliali e quelli presenti sulle cellule muscolari lisce. Tuttavia, non esiste alcuna evidenza farmacologica che dimostri una differenza tra i recettori espressi da questi due tipi cellulari [7]. Il legame di ET-1 con ETA provoca l'unione delle proteine ​​G e della fosfolipasi C (PLC), determinando la formazione di inositolo trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG). Quindi, IP3 attiva specifici recettori del reticolo endoplasmatico per stimolare il rilascio di Ca2+ immagazzinato provocando un rapido aumento di Ca2+ intracellulare, che consente la contrazione cellulare e la successiva vasocostrizione. L'attività ET-1 attraverso i recettori ETA coinvolge anche altre vie di segnalazione, come la via della fosfolipasi D (PLD) o della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), per svolgere altri effetti fisiologici come la crescita cellulare o la mitogenesi [5] . Al contrario, i recettori dell’ETB producono i loro effetti vasodilatatori attraverso l’attivazione del sistema dell’ossido nitrico sintasi (NOS) e il rilascio di vasodilatatori come ossido nitrico (NO) [8,9].

Nel rene, l’ET ha un ruolo essenziale nella regolazione del flusso sanguigno e della filtrazione glomerulare e negli equilibri idro-sodio e acido-base. ETA ed ETB sono espressi sui podociti glomerulari, sulle cellule mesangiali e sulle arteriole afferenti ed efferenti. Per quanto riguarda il compartimento tubulare, l'ETB è espresso in tutte le regioni del tubulo renale mentre l'ETA è scarsamente espressa nel tubulo prossimale e nell'ansa discendente di Henle [10]. In condizioni fisiologiche, l'ET-1 attraverso l'ETA produce vasocostrizione dell'arteriola afferente, riducendo il flusso sanguigno e, di conseguenza, la velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Al contrario, l'attivazione dell'ETB induce vasodilatazione, effetti antiproliferativi e depurazione dell'ET-1 [8,9]. In condizioni patologiche, come il diabete o l'ipertensione, la concentrazione di ET-1 aumenta a causa dell'iperglicemia, dell'acidosi e della presenza di insulina, angiotensina II e citochine proinfiammatorie, che causano una vasocostrizione prolungata. Ciò può contribuire a effetti deleteri come l’iperfiltrazione (principalmente nella nefropatia diabetica iniziale o nella malattia renale correlata all’obesità incipiente [11-13]) o il danno ai podociti e, infine, la proteinuria e il declino della GFR (Figura 1) [14].

Gli antagonisti dei recettori dell’endotelina (ERA) sono ipotizzati come strategia terapeutica per ridurre la proteinuria e ritardare la progressione del declino del GFR [14]. Negli ultimi anni sono stati ottenuti risultati promettenti utilizzando gli ERA nelle malattie renali. Lo scopo di questa revisione è quello di fornire una panoramica dei principali ERA e dei meccanismi attraverso i quali questi farmaci proteggono il rene con particolare attenzione ai risultati ottenuti in studi sperimentali aggiornati e studi clinici randomizzati. Inoltre, forniamo una panoramica dei principali nuovi approcci per introdurre gli ERA per la prevenzione delle malattie renali.

Figura 1. Schema del sistema endotelinico. L'ET-1 agisce legandosi all'ETA e all'ETB producendo effetti opposti a livello renale. Gli effetti causati dall'attivazione dell'ETA sono mostrati in rosso mentre gli effetti dell'attivazione dell'ETB sono mostrati in blu. In condizioni patologiche, l'iperglicemia, l'acidosi e la presenza di insulina, angiotensina II e citochine proinfiammatorie provocano l'aumento della concentrazione di ET-1, che produce effetti deleteri sulla funzionalità renale, quali vasocostrizione e danno endoteliale, infiammazione, fibrosi, podociti danni o albuminuria.

2. Metodi

Abbiamo effettuato ricerche su PubMed, Scopus e Google Academic nel periodo novembre-dicembre 2022 utilizzando i seguenti termini di ricerca (da soli o combinati) per trovare pubblicazioni relative al sistema dell'endotelina e agli antagonisti dei recettori dell'endotelina nella malattia renale sperimentale e umana: "endotelina o ET", "antagonisti dei recettori dell'endotelina o ERA", "recettore dell'endotelina A o ETA", "recettore dell'endotelina B o ETB", "rene", "malattia renale", "malattia renale cronica", "danno renale", "modelli sperimentali", " topi", "ratti", "podociti", "studi clinici randomizzati". Abbiamo esaminato criticamente i rapporti trovati e selezionato gli studi rilevanti per costruire il testo di revisione. Per le sezioni "5. Evidenza sperimentale preclinica degli effetti protettivi degli ERA sul danno renale" e "6. Studi randomizzati e controllati (RCT) che utilizzano ERA per la prevenzione della progressione della malattia renale", ci siamo concentrati principalmente sui lavori pubblicati negli ultimi cinque anni non sovrapporre le recensioni precedenti sull'argomento. La strategia completa di revisione della letteratura è disponibile presso gli autori su richiesta. Inoltre, abbiamo consultato https://clinicaltrials.gov nel periodo novembre-dicembre 2022 per ottenere informazioni sugli studi clinici in corso non pubblicati che abbiamo iniziato a utilizzare il corrispondente numero di studio clinico nazionale (NCT).

3. Gli antagonisti dei recettori dell'endotelina

Gli antagonisti dei recettori dell'endotelina (ERA) sono farmaci che bloccano i recettori dell'endotelina, impedendone l'azione. Esistono diversi tipi di ERA, che possono essere distinti per la loro affinità con il legame con ETA o ETB. In alcuni casi questi antagonisti non presentano selettività e sono in grado di interagire con entrambi i recettori. La selettività di un ERA per ciascun sottotipo di recettore è determinata da un test di legame competitivo contro [125I]-ET-1 che consente di calcolare la costante di dissociazione all'equilibrio di ciascun composto per entrambi i recettori, ETA ed ETB. Per stabilire una soglia di selettività, nel 2006, Maguire e Davenport et al. [15] hanno proposto che un'ERA debba presentare una selettività più di 100- volte superiore affinché ETA o ETB siano considerati selettivi per l'uno o l'altro recettore. Quelli con una selettività inferiore a 100-volte dovrebbero essere classificati come antagonisti non selettivi o misti [15]. Le principali ERA sono riepilogate nella tabella 2.

La maggior parte degli antagonisti qui descritti sono ancora oggetto di studio in studi clinici in corso, mentre altri non vengono utilizzati nella pratica clinica a causa della mancanza di efficacia o per la presenza di eventi avversi legati al loro utilizzo che compromettono la sicurezza dei pazienti. Pertanto, per sfruttare questi composti con evidenti effetti benefici (Tabella 2), gli approcci terapeutici allo studio sono la combinazione di ERA con altri farmaci nefroprotettivi come gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i) e l’uso di farmaci duali come lo sparsentan che blocca contemporaneamente i recettori dell'angiotensina II di tipo 1 e dell'endotelina.

3.1. Antagonisti selettivi dei recettori ETA

Il legame di ET-1 con ETA, in condizioni patologiche, può portare a vasocostrizione, infiammazione, danno cellulare, fibrosi e, infine, a proteinuria e perdita della funzionalità renale [31]. Per contrastare questi effetti, sono stati sviluppati diversi antagonisti selettivi dei recettori ETA come potenziali agenti terapeutici. Alcuni di essi sono attualmente utilizzati per trattare l'ipertensione arteriosa polmonare (ambrisentan e macitentan), mentre altri sono ancora in fase di studio in studi clinici randomizzati in corso. Ad oggi, nessuno degli antagonisti selettivi dei recettori ETA è stato approvato per il trattamento della malattia renale, nonostante i loro dimostrati effetti protettivi renali (Tabella 2).

BQ-123 è stato il primo peptide antagonista selettivo ETA isolato derivato dai prodotti di fermentazione dello Strep tomyces misakiensis. È stata utilizzata in studi sia su animali che su esseri umani in cui la molecola riduceva la permeabilità glomerulare [20]. Darusentan (LU 135252) è un antagonista selettivo dei recettori dell'endotelina, con elevata affinità verso i recettori ETA [17], con un rapporto di selettività relativa di 170:1 ETA:ETB [32]. Deriva dall'ottimizzazione di due strutture guida iniziali (LU 110896 e LU 110897) trovate in uno screening della libreria di recettori ETA ricombinanti umani [33]. Darusentan era promettente nei primi studi clinici perché causava una riduzione della pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione resistente, ma sfortunatamente non è riuscito a raggiungere l’efficacia negli studi clinici di fase III [32]. Altri esempi di antagonisti selettivi dell'ETA sono sitaxentan, ambrisentan, avosentan, atrasentan, macitentan e zibotentan (Tabella 2). Attualmente, sitaxentan, ambrisentan e macitentan sono approvati per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare [21,34,35] mentre avosentan, atrasentan e zibotentan sono stati proposti come agenti terapeutici nella malattia renale [19,24,36]. Il macitentan è un sulfamidico con elevata affinità per l’ETA utilizzato nell’ipertensione arteriosa polmonare sin dalla sua approvazione nel 2013 [37,38]. Appartiene alla generazione successiva di antagonisti, poiché è stato sviluppato seguendo le basi strutturali del bosentan [20], ma con miglioramenti come una capacità di legame recettoriale prolungata e una migliore farmacodinamica e farmacocinetica [37,38]. In vivo, il macitentan viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) in un metabolita attivo, chiamato aprocitentan (un ERA non selettivo, vedere sotto) [26]. L'avosentan è un inibitore selettivo dell'ETA che presenta una selettività ~500- volte superiore per l'ETA rispetto ai recettori dell'ETB [39]. È stato sviluppato per il trattamento della nefropatia diabetica. Uno studio condotto da Wenzel et al. nel 2009 [23] hanno dimostrato che l’aggiunta di avosentan alla terapia antipertensiva standard con bloccanti del RAS ha prodotto ulteriori effetti antiproteinurici nei pazienti con nefropatia diabetica. Tuttavia, un secondo studio volto a testare il trattamento a lungo termine con avosentan è stato interrotto prematuramente a causa di problemi di sicurezza [36]. Atrasentan è un inibitore selettivo orale dell'ETA con un rapporto di blocco selettivo ETA:ETB di 1200:1 [40] e una selettività 1800- volte maggiore per ETA [39]. Nei pazienti con diabete e malattia renale cronica, atrasentan riduce il rischio di eventi renali e albuminuria [19,22,41]. Attualmente è in corso uno studio clinico di fase 2 per valutare l’efficacia e la sicurezza di atrasentan in pazienti con malattie glomerulari proteinuriche (AFFINITY: Atrasen tan in Patients with Proteinuric Glomerular Diseases—NCT04573920). Infine, lo zibotentan è un antagonista selettivo dell’ETA, che mostra una potente affinità con questo specifico recettore [42]. In un recente studio clinico, è stato dimostrato che lo zibotentan potrebbe essere utile per il trattamento della malattia renale cronica associata alla sclerosi sistemica grazie ai suoi effetti nel miglioramento della GFR stimata e nell’assenza di aumenti dei livelli sierici di endotelina durante il trattamento [24].

3.2. Antagonisti selettivi dei recettori ETB

Sono stati sviluppati pochi antagonisti selettivi dell’ETB. Ciò può essere spiegato dal fatto che quando l’endotelina si lega all’ETB, innesca effetti benefici come la vasodilatazione; quindi inibire l’azione dell’ETB potrebbe non essere una strategia terapeutica adeguata. Inoltre, gli antagonisti selettivi dell’ETB sono solitamente meno potenti degli agonisti selettivi dell’ETA [20]. Tuttavia, sono state sviluppate alcune piccole molecole per bloccare l'ETB, come il non-peptide RO468443 che mostra una selettività dell'ETB 2000- volte superiore [43], e A192621 [20]. Tuttavia, il più importante antagonista selettivo dell'ETB è BQ-788, descritto per la prima volta da Ishikawa et al. nel 1994. BQ-788 è stato studiato in combinazione con BQ-123, un ERA ETA-selettivo, e provoca la riduzione della permeabilità glomerulare all'albumina ma non aumenta l'effetto di BQ{{16 }} in monoterapia [39]. Nel cancro, il BQ-788 inibisce la crescita cellulare e induce la morte delle cellule di melanoma, sia in vivo che in vitro [26].

3.3. Antagonisti non selettivi dei recettori dell'endotelina

Alcuni ERA possono interagire con i recettori ETA o ETB. Alcuni degli ERA non selettivi sono bosentan, tezosentan e aprocitentan. Il bosentan è un duplice antagonista del recettore dell'endotelina, un derivato non peptidico, con affinità per entrambi i recettori ETA ed ETB, ma con un'affinità leggermente superiore per l'ETA (ETA:ETB 20:1) [22,35,40]. Attualmente viene utilizzato nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare [34] e nell’ipertensione polmonare idiopatica pediatrica [22]. Il bosentan diminuisce la resistenza vascolare, determinando un aumento della gittata cardiaca senza interrompere la frequenza cardiaca. Svolge anche un ruolo nell'inibizione della proliferazione delle cellule endoteliali [25]. Tezosentan è un duplice antagonista del recettore dell’endotelina con un rapporto di selettività di 30:1 ETA:ETB [44]. È stato sviluppato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca e studi preclinici hanno dimostrato che il bosentan migliora l’emodinamica e la funzione renale nei ratti [26] ma non migliora la dispnea né riduce il rischio di eventi cardiovascolari [26]. Aprociten tan (ACT-132577) è un duplice inibitore di ETA/ETB con un rapporto selettivo di 1:16 [45–47]. Appartiene alla classe di molecole dei sulfamidici ed è ottenuto mediante depropilazione ossidativa dal macitentan [45–47]. Nello studio clinico PRECISION, terminato nel 2022, aprocitentan ha abbassato la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione resistente [27].

3.4. Altri tipi di antagonisti dei recettori dell'endotelina

Spartan (BMS-346567) è un duplice antagonista del recettore dell'endotelina/angiotensina-II di tipo 1 (DEARA) che presenta un'elevata affinità per l'ETA (~1000- volte). È stato creato combinando elementi strutturali dell'irbesartan, un antagonista del recettore di tipo 1 dell'angiotensina II, e del bifenil sulfonamide, un antagonista del recettore dell'endotelina. Pertanto, lo spargentan blocca allo stesso tempo il RAS e il sistema endotelinico, motivo per cui si prevede che mostri ulteriori effetti renoprotettivi. Lo sparsentan riduce la pressione sanguigna nei pazienti ipertesi [28]. Gli effetti antiproteinurici e i possibili effetti nefroprotettivi di spartan sono attualmente studiati nei pazienti con glomerulosclerosi focale segmentale (studio DUPLEX) [29] e nefropatia IgA (studio PROTECT; NCT03762850) in studi clinici di fase 3 in corso.

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