I ruoli della sottofamiglia NEDD4 delle ubiquitina ligasi HECT E3 nel neurosviluppo e nella neurodegenerazione Parte 3
Apr 26, 2024
Lo stress ossidativo e l’attivazione delle vie apoptotiche sono coinvolti nella fisiopatologia di molte malattie neurodegenerative.
La relazione tra stress ossidativo e memoria ha attirato una diffusa attenzione da parte degli studiosi. Lo stress ossidativo è un fenomeno fisiologico inevitabile negli organismi viventi. È causata dalla produzione eccessiva di radicali liberi, ioni di ossigeno e altre sostanze ossidanti nel corpo, che porta a uno squilibrio nello stato redox all'interno del corpo, causando così danni ossidativi alle macromolecole biologiche, alle membrane cellulari, ecc. Può compromettere varie funzioni fisiologiche, inclusa la memoria. Tuttavia, le ultime ricerche mostrano che un adeguato stress ossidativo ha un buon effetto sulla promozione della memoria.
In primo luogo, lo stress ossidativo può attivare il meccanismo di difesa antiossidante nelle cellule cerebrali, promuoverne il metabolismo e migliorare la vitalità e l’adattabilità delle cellule nervose.
In secondo luogo, uno stress ossidativo moderato può anche favorire la sintesi di sostanze benefiche nelle cellule cerebrali e migliorare la connessione e la stabilità delle cellule nervose. Ad esempio, la sintesi continua di sostanze benefiche come gli enzimi antiossidanti e le proteine da shock termico migliorerà la capacità di autoriparazione dei neuroni, potenziando così le funzioni di apprendimento e di memoria.
Infine, lo stress ossidativo può anche attivare alcuni geni legati alla sopravvivenza e alla differenziazione cellulare, promuovere la rigenerazione e il rinnovamento cellulare e quindi essere di grande beneficio nel promuovere le capacità cognitive e la memoria.
In breve, uno stress ossidativo moderato può aiutare a migliorare le capacità cognitive e di memoria e dovrebbe essere preso sul serio e utilizzato in modo razionale. Bisogna però sottolineare che un eccessivo stress ossidativo non fa bene alla salute. Pertanto, dovresti consumare più antiossidanti nella tua dieta quotidiana, prestando attenzione anche a ridurre l’insorgenza di malattie croniche e a mantenere uno stile di vita sano. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.
Fare clic su Scopri gli integratori per migliorare la memoria
Lo stress ossidativo produce specie reattive dell’ossigeno radicale (ROS), che innescano l’espressione di fattori pro-apoptotici. La malattia di Alzheimer (AD), la malattia di Parkinson e la SLA sono state associate a un'alterata segnalazione dell'insulina/fattore di crescita dell'insulina (IGF)-1 [105].
La degradazione dell'IGF-1 è mediata dal sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) e il NEDD4-1 svolge un ruolo chiave in questo processo. Il NEDD4-1 è sovraregolato da una varietà di neurotossine che provocano stress ossidativo nei neuroni, portando alla degradazione dell'IGF-1 da parte dell'UPS. Un'elevata espressione di NEDD4-1 è stata trovata nei tessuti cerebrali di pazienti con AD, PD e HD, e anche nei tessuti del midollo spinale di pazienti con SLA e di topi SOD1 mutanti.
La downregulation/inattivazione del NEDD4-1 ha salvato i neuroni dalla morte mediata dalla tossicità dello zinco [106]. NEDD4-1 è stato associato anche ad altre proteine particolarmente importanti nella regolazione della risposta allo stress cellulare (HSF-1) e nell'apoptosi (NDFIP1).
Il fattore di trascrizione Heat Shock-1 (HSF-1) è un fattore principale di trascrizione dello stress che attiva la codifica genetica per chaperoni e proteine anti-apoptotiche. Si ritiene che la sua disregolazione sia implicata nella neurodegenerazione, soprattutto nella sinucleinopatia. Condizioni di stress sottoproteotossico indotte dalla -sinucleina, NEDD4-1 è la ligasi E3 nei neuroni che ubiquitina l'HSF-1 per un'ulteriore degradazione da parte del proteasoma.
La degradazione aberrante dell'HSF-1 che coinvolge la NEDD4-1 potrebbe essere un importante meccanismo chiave molecolare alla base della -sinucleinopatia e dell'estesa neurodegenerazione [107]. NEDD4-1 interagisce anche con NDFIP1 (proteina interagente della famiglia NEDD4), una proteina transmembrana con un ruolo protettivo in un modello cellulare di PD, aiutando a ridurre l'apoptosi e migliorando il tasso di sopravvivenza cellulare. Questo legame genera una maggiore espressione di NDFIP1 [108].
La perdita di NEDD4-1 è stata associata all'aumento di RTP801, una proteina pro-apoptotica sufficiente e necessaria per indurre la morte neuronale in modelli cellulari e animali di PD [109]. SMURF1 e SMURF2 sono altre ligasi HECT E3 con collegamenti a percorsi apoptotici.
SMURF1 è stata descritta come una proteina associata all'Hirano Body (HB) [110]. L'HB è stato osservato per la prima volta in pazienti affetti da SLA e PD, e poi nell'AD. SMURF1 è sovraregolato da citochine proinfiammatorie che svolgono un ruolo nell'apoptosi nel danno al sistema nervoso centrale [111].
È stato anche dimostrato che inibisce l'apoptosi mediata da p53-stabilizzando il complesso MDM2-MDMX che ubiquitina p53 portandolo alla sua degradazione [51]. SMURF2 è stato descritto come un regolatore negativo della segnalazione del TGF, un attore importante nella regolazione dell'apoptosi.
Il trattamento con il pesticida carbammato, carbofurano, porta alla neurodegenerazione mediante un aumento della segnalazione del TGF con una significativa downregulation di SMURF2 [112]. La segnalazione del TGF è aumentata, specialmente nei pazienti con AD, PD e SLA [113].
Un altro fattore importante nell'apoptosi è la proteina p53. L'apoptosi p53-mediata è stata direttamente coinvolta nei processi che portano alla neurodegenerazione. È interessante notare che l'HECT E3 NEDL1 migliora l'apoptosi mediata da p53- [114].
Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più abbondante nel sistema nervoso centrale. Nell'AD, il declino cognitivo è dovuto al deterioramento sinaptico causato dalla scissione della proteina precursore dell'amiloide nel peptide patogeno amiloide- (A) [115]. A diminuisce il sottotipo del recettore ionotropico del glutammato AMPA-R sulla membrana.
I precisi meccanismi molecolari che portano a questa diminuzione rimangono poco chiari; tuttavia, in neuroni in coltura con disfunzione sinaptica indotta da A, è stato identificato un ruolo per l'ubiquitinazione mediata da NEDD4-1su AMPA-R.
È noto che NEDD4-1 prende di mira AMPA-R e A ne promuove il reclutamento, aumentando così l'ubiquitinazione e la degradazione dei recettori sinaptici [116]. L'HECT E3 NEDD4-2 è implicato nell'ubiquitinazione e nella degradazione di BEST1( bestrofina-1), un canale del cloruro attivato dal calcio espresso sulla superficie dei neuroni e degli astrociti [117].
BEST1 è implicato nel rilascio di glutammato e GABA, associato alla modulazione dell'eccitabilità neuronale e della trasmissione sinaptica in condizioni patologiche come la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione.
Un altro collegamento è stato ampiamente descritto tra il glutammato e le malattie neurodegenerative: l'eccitotossicità del glutammato. Un eccesso di glutammato nelle sinapsi è tossico ed è stato collegato ad AD, SLA e HD. I trasportatori disfunzionali del glutammato contribuiscono a questa eccitotossicità [118].
L'HECT E3 NEDD4-2può mediare l'ubiquitinazione dei trasportatori del glutammato in modelli in vitro e in vivo di PD [119]. Negli astrociti trattati con MPP+ (1-metil-4-fenilpiridinio), i livelli GLT-1 dei trasportatori del glutammato ubiquitinati (Ub) sono aumentati mentre i livelli GLT-1 non-Ub sono ridotti.
Ciò viene invertito dal knockdown mediato da siRNA di NEDD4-2. Risultati simili sono stati ottenuti nel modello murino MPTP di PD (1-metil-4-fenil-1,2,2,6-tetraidropiridina). Atterramento di NEDD4-2 in questo modello murino hanno prodotto un miglioramento dei disturbi del movimento [120].
6. Conclusioni e prospettive future
La via dell’ubiquitina è un fattore importante nella regolazione dell’omeostasi proteica e dell’attività di molte proteine. La deregolamentazione di questo percorso, composto da molti enzimi e in particolare dalle ligasi E3, porta a difetti nello sviluppo e nella funzione neuronale, causando malattie del neurosviluppo o neurodegenerative (Figura 3).
In questo lavoro, abbiamo fornito la prima revisione delle funzioni e della regolazione di una particolare sottofamiglia di ligasi E3 altamente espresse nel cervello, la sottofamiglia NEDD4 delle ubiquitinligasi E3 HECT. È il sottogruppo meglio caratterizzato dei 28 enzimi di tipo HECT [121].
I 9 membri di questa sottofamiglia NEDD4 sono stati altamente conservati durante l'evoluzione nei mammiferi, ma anche nei non mammiferi, come Caenorhabditis elegans o Drosophila. Proteine che condividono le stesse strutture e domini delle proteine NEDD4 sono state trovate nel lievito Saccharomyces cerevisiae e Schizosaccharomyces pombe [17].
È noto che gli enzimi E3 della sottofamiglia NEDD4 sono altamente espressi nel sistema nervoso centrale.
Studi recenti indicano che hanno ruoli diversi e importanti nello sviluppo e nel funzionamento dei neuroni. Partecipano anche ai processi cellulari coinvolti nella regolazione della sopravvivenza cellulare e della morte cellulare programmata (Figura 3).
Studi genetici hanno dimostrato che alcuni dei geni che codificano per questi enzimi sono mutati in particolari malattie dello sviluppo neurologico e neurodegenerative. È molto probabile che ulteriori studi genetici, utilizzando il sequenziamento di nuova generazione su ampie coorti di pazienti, mostreranno il coinvolgimento di questa famiglia E3 in altre patologie del sistema nervoso centrale. È noto che le malattie neurodegenerative sono malattie legate all'età.
L’età può portare a modifiche nella concentrazione e nell’attività degli enzimi della via dell’ubiquitina. I cambiamenti nell'attività possono essere causati da modifiche post-traduzionali (PTM) come la deammidazione.
In effetti, si ritiene che la deammidazione sia un orologio molecolare per il ricambio proteico e possa portare alla denaturazione o aggregazione delle proteine [122]. L'effetto della deammidazione delle ubiquitinligasi della famiglia NEDD4 dovrebbe essere, come la fosforilazione, studiato seriamente.
La modifica della loro concentrazione o attività potrebbe influenzare i processi cellulari e provocare neurodegenerazione. I meccanismi regolatori della NEDD4 sono piuttosto diversificati, come visto in precedenza. Ciò apre interessanti opportunità per sviluppare terapie che consentano la modulazione (blocco, diminuzione o aumento) delle loro azioni.
Potremmo prendere di mira i domini proteici di regolazione dell'attività enzimatica, come il dominio enzimatico HECT, e il dominio di interazione con i ligandi. Alcune molecole sono già state sviluppate per agire sulle proteine NEDD4, come il farmaco antitumorale Bortezomib, che interagisce con diverse proteine della sottofamiglia NEDD4 [123].
La clomipramina, un farmaco usato per trattare la depressione, blocca specificamente l'attività catalitica dell'HECT del NEDD4 ITCH [124]. La sottofamiglia NEDD4 è diventata di grande interesse per coloro che sono interessati ai processi fisiologici e fisiopatologici nel sistema nervoso centrale.
Considerata la diversità e l'importanza delle funzioni svolte dalle proteine di questa sottofamiglia nei neuroni e la possibilità di sviluppare terapie mirate specificatamente ad esse, sono necessarie ulteriori ricerche su queste particolari ligasi.
Contributi dell'autore: Concettualizzazione, SH, PV e CRA; metodologia, SH, PV e CRA; convalida, SH, PV e CRA; scrittura-preparazione di bozze originali, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL,PC, HB e CRA; scrittura-revisione e editing, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HB e CRA; supervisione, PV e CRA; amministrazione del progetto, PV e CRA; acquisizione di finanziamenti, PV e CRA Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.
Finanziamenti: questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.
Dichiarazione del Comitato di Revisione Istituzionale: Non applicabile.
Dichiarazione di consenso informato: non applicabile.
Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: non applicabile.
Ringraziamenti: Questa ricerca è stata sostenuta dall'Inserm dell'Università di Tours e dalla fondazione ARSLA, Francia. SH riconosce il sostegno finanziario della Regione Centro Val deLoire (Fellowship).
Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.
Riferimenti
1. Gilbert, SL; Dobyns, WB; Lahn, BT Collegamenti genetici tra lo sviluppo del cervello e l'evoluzione del cervello. Naz. Rev. Genet. 2005,6, 581–590. [CrossRef] [PubMed]
2. Upadhyay, A.; Joshi, V.; Amanullah, A.; Mishra, R.; Arora, N.; Prasad, A.; Mishra, A. E3 Ubiquitin Ligases Meccanismi neurobiologici: dallo sviluppo alla degenerazione. Davanti. Mol. Neurosci. 2017, 10, 151. [CrossRef] [PubMed]
3. Hipp, MS; Kasturi, P.; Hartl, FU La rete di proteostasi e il suo declino nell'invecchiamento. Naz. Rev. Mol. Biolo cellulare. 2019, 20, 421–435.[CrossRef] [PubMed]
4. Ramocki, MB; Zoghbi, HY Il fallimento dell'omeostasi neuronale provoca fenotipi neuropsichiatrici comuni. Natura 2008,455, 912–918. [CrossRef] [PubMed]
5. Wang, C.; Dong, K.; Wang, Y.; Peng, G.; Canzone, X.; Yu, Y.; Shen, P.; Cui, X. L'integrazione dell'espressione HECW1 negli indicatori clinici mostra un'elevata precisione nella valutazione della prognosi dei pazienti con carcinoma a cellule renali a cellule chiare. BMC Cancro 2021, 21, 890.[CrossRef]
6. Swatek, KN; Komander, modifiche D. Ubiquitin. Ris. cella 2016, 26, 399–422. [RifCroce]
7. Kwon, YT; Ciechanover, A. Il codice dell'ubiquitina nel sistema ubiquitina-proteasoma e nell'autofagia. Tendenze Biochimica. Sci. 2017,42, 873–886. [RifCroce]
For more information:1950477648nn@gmail.com
