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Gruppo di esperti scientifici NDA dell'EFSA (gruppo di esperti scientifici dell'EFSA su nutrizione, nuovi alimenti e allergeni alimentari),Dominique Turck, Jacqueline Castenmiller, Stefaan De Henauw, Karen Ildico Hirsch-Ernst, John Kearney, Alexandre Maciuk, Inge Mangelsdorf, Harry J McArdle, Androniki Naska, Carmen Pelaez , Kristina Pentieva, Alfonso Siani, Frank Thies, Sophia Tsabouri, Marco Vinceti, Francesco Cubadda, Thomas Frenzel, Marina Heinonen, Rosangela Marchelli, Monika Neuh€auser-Berthold, Morten Poulsen, Miguel Prieto Maradona, Josef Rudolf Schlatter, Henk van Loveren, Wolfgang Gelbmann e Helle Katrine Knutsen

Astratto

A seguito di una richiesta della Commissione europea, è stato chiesto al gruppo di esperti scientifici dell'EFSA sulla nutrizione, i nuovi alimenti e gli allergeni alimentari (NDA) di esprimere un parere sull'estratto di acqua diCistanche tubulosanasce come nuovo alimento (NF) per il suo utilizzo negli integratori alimentari (FS) e negli alimenti a fini medici speciali (FSMP). La popolazione target è la popolazione adulta generale escluse le donne in gravidanza e in allattamento. Il richiedente propone un'assunzione giornaliera massima di 2 g per FS e un livello di utilizzo massimo del 10 per cento in FSMP. I componenti caratteristici dell'estratto sono i glicosidi feniletanoidi (almeno il 70% della NF), in particolare l'echinacoside (25-45% della NF). La NF è stata autorizzata come farmaco da prescrizione in Cina nel 2005 per il trattamento della demenza vascolare. Il gruppo di esperti scientifici osserva che un'analisi integrata di tre studi su 1.076 pazienti con demenza vascolare trattati con la NF proposta a una dose giornaliera di 1.800 mg, ha riportato che 12 eventi avversi (AE) sono stati classificati come "sicuramente, "probabili" o possibilmente correlati all'esposizione alla NF. Due di questi eventi avversi sono stati classificati come gravi (emorragia cerebrale ed epilessia). Il gruppo di esperti ritiene che gli eventi avversi segnalati sollevino problemi di sicurezza. il gruppo rileva inoltre i limiti degli studi tossicologici forniti, in particolare la non conformità con l'approccio dell'EFSA sulla strategia di test di genotossicità e la non conformità con le buone pratiche di laboratorio (BPL) e i rispettivi documenti di orientamento dell'OCSE sulla tossicità a dose ripetuta studi. Alla luce degli eventi avversi negli studi sull'uomo, il gruppo di esperti scientifici ritiene che ulteriori studi tossicologici, seguendo le linee guida dei test, non sarebbero in grado di superare le preoccupazioni sollevate dagli studi sull'uomo. Il gruppo conclude che la sicurezza della NF non è stata stabilita.

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Parole chiave: nuovi cibi,Cistanche tubulose, glicosidi feniletanoidi, echinacoside, integratore alimentare, alimenti a fini medici speciali

1. Introduzione

1.1 Contesto e termini di riferimento forniti dalla Commissione Europea

In data 01 ottobre 2019, la società Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. ha presentato alla Commissione Europea una richiesta ai sensi dell'articolo 10 del Regolamento (UE) 2015/22831 per autorizzare l'immissione sul mercato dell'Unione di Cistanche (C. ) estratto di tubulosa come nuovo alimento (NF).

La domanda chiede di autorizzare l'uso dell'estratto di C. tubulosa negli integratori alimentari e negli alimenti a fini medici speciali. Il richiedente ha inoltre richiesto la protezione dei dati ai sensi dell'articolo 26 del regolamento (UE) 2015/2283.

In conformità all'articolo 10, paragrafo 3, del regolamento (UE) 2015/2283, la Commissione europea chiede all'Autorità europea per la sicurezza alimentare di fornire un parere scientifico sull'estratto di C. tubulosa come NF

Inoltre, l'Autorità europea per la sicurezza alimentare è invitata a includere nel suo parere scientifico una dichiarazione in merito a se, e in caso affermativo in quale misura, i dati proprietari per i quali il richiedente richiede la protezione dei dati siano stati utilizzati nell'elaborazione del parere in linea con il requisiti dell'articolo 26, paragrafo 2, lettera c), del regolamento (UE) 2015/2283.

2. Dati e metodologie

2.1 Dati

La valutazione della sicurezza di questo NF si basa sui dati forniti nella domanda.

I requisiti amministrativi e scientifici per le domande NF di cui all'articolo 10 del regolamento (UE) 2015/2283 sono elencati nel regolamento di esecuzione (UE) 2017/24691 della Commissione.

Un formato comune e strutturato per la presentazione delle domande di NF è descritto nella guida dell'EFSA sulla preparazione e presentazione di una domanda di NF (EFSA NDA Panel, 2016). Come indicato in questa guida, è dovere del richiedente fornire tutti i dati scientifici disponibili (proprietari, riservati e pubblicati) (compresi i dati favorevoli e non favorevoli) che sono pertinenti alla sicurezza della NF.

Questa domanda NF include una richiesta di protezione dei dati riservati ai sensi dell'articolo 26 del regolamento (UE) 2015/2283. I dati richiesti dal richiedente da proteggere comprendono tutti gli studi tossicologici e umani di questa domanda.

2.2 Metodologie

La valutazione segue la metodologia definita nella guida dell'EFSA sulle applicazioni NF (EFSA NDAPanel, 2016) e i principi descritti nei pertinenti documenti di orientamento esistenti del comitato scientifico dell'EFSA. Le disposizioni giuridiche per la valutazione sono stabilite nell'articolo 11 del regolamento (UE) 2015/2283 e nell'articolo 7 del regolamento di esecuzione (UE) 2017/2469 della Commissione.

Questa valutazione riguarda solo i rischi che potrebbero essere associati al consumo di N Funder alle condizioni d'uso proposte e non è una valutazione dell'efficacia della NF in relazione a qualsiasi beneficio dichiarato.

3. Valutazione

3.1 Introduzione

Il NF ​​oggetto della domanda è un estratto acquoso dei fusti di C. tubulosa coltivato in Cina. Contiene almeno il 70% di glicosidi feniletanoidi. La NF è destinata ad essere utilizzata come ingrediente per integratori alimentari e alimenti a fini medici speciali. La popolazione target è la popolazione adulta generale escluse le donne in gravidanza e in allattamento.

3.2 Identità della NF

Il NF ​​è un estratto acquoso ottenuto dai gambi essiccati di C. tubulosa (Schenk) Wight.

3.3 Processo di produzione

La coltivazione di C. tubulosa richiede prima la coltivazione della pianta ospite Tamarix Chinensis che viene poi inoculata con la pianta parassita C. tubulosa. Dopo la raccolta della C. tubulosa, i gambi vengono lavati, tagliati a fette e asciugati. Il processo di produzione del NF comprende l'estrazione con acqua, la concentrazione, la precipitazione con etanolo e le fasi di atomizzazione.

3.4 Dati compositivi

Secondo le analisi approssimative di due lotti, la NF contiene circa 93 g di carboidrati di cui circa 1,3 g di fibre, 1,5 g di proteine, 1,3 g di lipidi, 3,2 g di umidità e 0,2 g di ceneri per 100 g. Il componente principale dell'estratto è un gruppo di glicosidi feniletanoidi (almeno il 70% della NF) e in particolare l'echinacoside (25-45% della NF). Oltre all'echinacoside, altri glicosidi feniletanoidi identificati nella NF sono 20-acetylacteoside, acteoside, campneoside I, campneoside II, cistantubuloside A, cistantubulosides B1, B2, cistantubulosides C1, C2, crenatoside, decaffeoyllacteoside, echinacoside, isoacteoside, rhodioloside , siringalide A 30-aL-ramnopiranoside e tubuloside A.

Il richiedente ha fornito i risultati di sette lotti che hanno mostrato contenuti di glicosidi feniletanoidi ed echinacoside compresi rispettivamente tra il 73,5% e il 79,8% e il 31,9% e il 38,9%.

Questi sette lotti sono stati analizzati anche per residui di solventi, metalli pesanti e parametri microbiologici. Ulteriori test su alcuni lotti della materia prima e del NF sono stati eseguiti per pesticidi e aflatossine.

3.4.1 Stabilità

Il richiedente ha eseguito un test di stabilità di {{0}}mese (25 gradi /UR 60%) e un mese accelerato (40 gradi /UR 75%) su sei lotti. Alla fine dei 48 mesi, i glicosidi feniletanoidi e l'echinacoside variavano rispettivamente tra il 70,1% e il 79,1% e il 30,1% e il 37,1%. Alla fine dei 6 mesi in condizioni di conservazione accelerata, gli intervalli erano rispettivamente del 71,3–75,3% e del 28,0–35,1.

3.5 Specifiche

Le specifiche della NF così come proposte dal richiedente sono indicate nella Tabella 1.

Il gruppo di esperti rileva il parametro della specifica 'benzene', che è genotossico e cancerogeno.

3.6 Storia di utilizzo della NF e/o della sua fonte

3.6.1 Cronologia di utilizzo della fonte

Secondo la ricorrente, la pianta ha una lunga storia di utilizzo in Asia, soprattutto nella medicina tradizionale cinese. Il richiedente ha inoltre fornito informazioni sul fatto che la radice di C. tubulosa è utilizzata come uno dei "prodotti farmaceutici e sanitari in Canada (Health Canada, 2019).

3.6.2 Storia di utilizzo della NF

Secondo il richiedente, l'estratto è autorizzato a Taiwan per uso alimentare con una dose massima giornaliera di 450 mg (Taiwan Food and Drug Administration, 2017). Ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio come farmaco da prescrizione in Cina nel 2005 per il trattamento della demenza vascolare.

3.7 Usi proposti e livelli di utilizzo e assunzione prevista

3.7.1 Popolazione target

La popolazione target proposta dal richiedente è la popolazione adulta generale escluse le donne in gravidanza e in allattamento. "Dati insufficienti" per questi gruppi di sottopopolazione sono stati motivati ​​per la loro esclusione.

3.7.2 Usi proposti e livelli di utilizzo

Il richiedente propone l'uso della NF per integratori alimentari a un livello di utilizzo di 2 g/giorno e per alimenti a fini medici speciali (FSMP) a 100 g/kg di cibo. Non è stata proposta alcuna assunzione giornaliera massima di NF per FSMP.

3.8 Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME)

Una ricerca bibliografica del richiedente ha individuato sette studi pubblicati in sette articoli relativi agli estratti di stelo di ADME e C. tubulosa. Questi studi includevano informazioni su modelli in vitro (Li et al., 2016a, 2017) per studiare i metaboliti di echinacoside, cistanoside, acteoside e isoacteoside echinacoside e modelli di ratto (Jia et al., 2006; Wang et al., 2009; Cui et al. al., 2016; Li et al., 2016a,b; Qi et al., 2013) per studiare la biodisponibilità, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione di alcuni glicosidi feniletanoidi come echinacoside, acteoside e isoacteoside.

3.9 Informazioni nutrizionali

Considerando le analisi di prossimità fornite nella Sezione 3.4 (Dati compositivi), il Gruppo ritiene che il consumo di 2 g di NF al giorno non sia svantaggioso dal punto di vista nutrizionale.

3.10 Informazioni tossicologiche

Il richiedente ha fornito diversi studi tossicologici, secondo il richiedente tutti sono stati eseguiti con la NF, ma ciò non è dimostrato dalle informazioni contenute nei rapporti di studio.

La genotossicità è stata studiata in quattro test di mutazione inversa batterica (Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2005; Development Center for Biotechnology, 2008a; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010a; Liao et al., 2018), in uno in vitro test di aberrazione cromosomica (Liao et al., 2018) e in due test in vivo del micronucleo di topo (Development Center for Biotechnology, 2008b; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b).

Per quanto riguarda la sperimentazione animale, il richiedente ha fornito uno studio acuto sui topi (Hubei Provincial CenterFor Disease Control and Prevention, 2010b), due studi di tossicità subacuta sui ratti (Hunan Provincial Center For Disease Control and Prevention, 2005; Liao et al., 2018), uno studio di tossicità subcronica nei ratti (Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b) e studi di 6-mesi su ratti e cani volti a studiare la tossicità cronica e la cancerogenicità (Scuola di scienze farmaceutiche dell'Università di Pechino, 1998a, b.)

Il gruppo di esperti scientifici osserva che la strategia di test di genotossicità non è conforme alla guida dell'EFSA, che richiede un approccio a più livelli per affrontare la genotossicità nella prima fase con un test di mutazione inversa batterica e un test del micronucleo in vitro (Comitato scientifico dell'EFSA, 2011). Il gruppo di esperti ritiene inoltre che gli studi di tossicità acuta non siano pertinenti per la valutazione della sicurezza dei NF. Inoltre, nessuno degli studi di tossicità a dose ripetuta è conforme alle buone pratiche di laboratorio (BPL) e ai rispettivi documenti di orientamento dell'OCSE. Ciò vale anche per lo studio sulla tossicità subcronica che non è stato sufficientemente descritto in otto pagine in un rapporto non pubblicato del Centro provinciale per il controllo e la prevenzione delle malattie dell'Hubei (2010b).

3.10.1 Dati umani

Il richiedente ha presentato quattro studi sull'uomo condotti con la NF riassunti nella tabella 2.

Un articolo è stato fornito su uno studio in aperto non controllato con 18 pazienti affetti da malattia di Alzheimer moderata trattati con due capsule da 300 mg di NF tre volte al giorno (dose giornaliera totale di 1.800 mg) per 48 settimane (Guo et al., 2013). Gli endpoint rilevanti per la sicurezza erano i segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e peso corporeo); parametri ematologici (conta totale dei globuli bianchi e conta differenziale, emoglobina, conta dei globuli rossi e conta piastrinica) ed ematochimici, elettrocardiografia (ECG); ed eventi avversi (AE). Alle settimane 24, 36 e 48, la pressione sanguigna diastolica è risultata statisticamente significativa inferiore di 6-7 mmHg rispetto alla settimana 0. Un paziente ha riportato nausea dopo 8 settimane e un paziente ha avuto allucinazioni all'inizio dello studio e un recidiva alla settimana 12. Uno e tre pazienti hanno mostrato un aumento (cifre non fornite) dell'alanina aminotransferasi (ALT) rispettivamente alla settimana 24 e alla settimana 48. Tutti gli eventi avversi sono stati segnalati dagli autori come lievi. Il gruppo di esperti scientifici prende atto del disegno dello studio non controllato e ritiene che non si possano trarre conclusioni sul fatto che gli eventi avversi segnalati fossero o meno causalmente correlati al trattamento.

Inoltre, il richiedente ha fornito anche un'analisi integrata dei dati sulla sicurezza di tre studi clinici (fase II, III e IV) in pazienti affetti da demenza vascolare (Sinphar, 2011). Questo rapporto ha analizzato gli eventi avversi segnalati in questi tre studi con una durata di 3-mesi. Ha coperto i dati di sicurezza di 1.076 pazienti che hanno ricevuto NF a una dose giornaliera di 1.800 mg in questi tre studi rispetto ai dati di sicurezza di 229 pazienti (gruppo di confronto) trattati con 6 mg al giorno di mesilati ergoloidi (una miscela di tre alcaloidi della segale cornuta) nei due studi controllati (cioè gli studi di fase II e di fase III).

Durante questi tre studi, 46 soggetti hanno sperimentato 49 eventi avversi. Il tasso di occorrenza di eventi avversi è stato del 3,72% (n=40) per il gruppo NF e del 3,93% (n=9) per il gruppo di confronto. Sei degli anni ottanta in totale classificati come "gravi" si sono verificati nel gruppo NF, che rappresenta un tasso di occorrenza simile per entrambi i gruppi. Tra i 40 eventi avversi segnalati per il gruppo NF, i principali investigatori dello studio hanno ritenuto che uno fosse considerato "decisamente correlato" al NF (gastrite di grado moderato), tre eventi avversi sono stati considerati "probabilmente correlati" al NF (stitichezza di grado moderato grado, epilessia o grado grave e lieve sonnolenza) e otto eventi avversi sono stati classificati come "possibilmente correlati al NF" (emorragia cerebrale di grado grave, ulcera emorragica gastrica e letargia di grado moderato, costipazione doppia, capogiro, stanchezza e sonnolenza di grado lieve livello). Il tasso di occorrenza di eventi avversi che sono stati considerati sicuramente, probabilmente o forse correlati al trattamento con NF era di circa l'1,1%. Secondo gli autori di questa analisi integrata, l'estratto di stelo di C. tubulosa sembrava essere 'ragionevolmente sicuro' per la popolazione in studio, cioè i pazienti affetti da demenza vascolare. Questo rapporto si riferiva anche a un 5-rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza per l'articolo autorizzato come farmaco da prescrizione in Cina per il trattamento della demenza vascolare, indicando che per gli 844 pazienti trattati dall'approvazione all'immissione in commercio nel 2005, nessun evento avverso è stato segnalato.

4. Discussione

Il gruppo di esperti scientifici rileva che un'analisi integrata di tre studi sull'uomo ha riguardato 1.076 pazienti con demenza vascolare trattati con la NF proposta a una dose giornaliera di 1.800 mg. Il gruppo di esperti rileva inoltre che l'approccio alla valutazione della sicurezza nell'uomo e la progettazione degli studi sull'uomo (in particolare l'uso di un farmaco approvato come comparatore negli studi di fase II e di fase III) hanno seguito l'approccio generale adottato per lo sviluppo clinico di un droga, piuttosto che un nuovo cibo. L'uso di un farmaco come comparatore invece di un controllo placebo limita le conclusioni che si possono trarre da tali studi per la valutazione della sicurezza di un NF. Sebbene lo scopo della valutazione della sicurezza di un farmaco sia quello di supportare la valutazione del rischio-beneficio per uno specifico gruppo di pazienti, gli studi randomizzati controllati sull'uomo che affrontano la sicurezza delle NF dovrebbero piuttosto impiegare un controllo placebo e idealmente la popolazione generale.

Diversamente dalle considerazioni fatte dal richiedente nelle analisi integrate dei tre studi con pazienti affetti da demenza vascolare e che riteneva che l'articolo fosse sicuro per tali pazienti, il gruppo di esperti scientifici sta valutando la sicurezza del NF per la popolazione adulta generale senza assumere tenere conto dei potenziali benefici. Il gruppo di esperti rileva il verificarsi di 12 (1,1 per cento) eventi avversi in tre studi che coprono 1.076 soggetti che sono stati giudicati dal ricercatore principale dello studio come "sicuramente, "probabilmente" o "probabilmente correlati al trattamento con la NF". Due di questi eventi avversi sono stati classificati come gravi (emorragia cerebrale ed epilessia). Il gruppo di esperti ritiene che gli eventi avversi segnalati sollevino problemi di sicurezza.

Il gruppo di esperti rileva inoltre i limiti degli studi tossicologici forniti, in particolare la non conformità con la guida dell'EFSA sulla strategia di test di genotossicità e la non conformità con la BPL e i rispettivi documenti guida dell'OCSE degli studi di tossicità a dose ripetuta. Alla luce degli eventi avversi negli studi sull'uomo, il gruppo di esperti scientifici ritiene che ulteriori studi tossicologici, seguendo le linee guida dei test, non sarebbero in grado di superare le preoccupazioni sollevate dagli studi sull'uomo.

5. Conclusioni

Il gruppo conclude che la sicurezza della NF non è stata stabilita.

6. L'EFSA ha adottato misure

1) In data 29/05/2020 l'EFSA ha ricevuto una lettera della Commissione Europea con la richiesta di parere scientifico sulla sicurezza dell'estratto acquoso di steli di Cistanche tubulosa, rif. Ares (2020)2872765 – 03/06/2020.

2) In data 29/05/2020, una domanda valida sull'estratto acquoso di steli di Cistanche tubulosa, presentata a nome dell'azienda, è stata messa a disposizione dell'EFSA dal portale di presentazione elettronica della Commissione europea (NF2019/1318) e dal è stata avviata la procedura di valutazione scientifica.

3) Nella riunione del 24 novembre 2020, il Panel NDA, valutati i dati, ha adottato un parere scientifico sulla sicurezza dell'estratto idrico di steli di Cistanche tubulosa come aNF ai sensi del Regolamento (UE) 2015/2283.

7. Riferimenti

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8. Abbreviazioni

Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dell'ADME come eventi avversi

Unità formanti colonie di ALT alanina aminotransferasi UFC

Elettrocardiografia ECG Integratori alimentari FSMP Alimenti a fini medici speciali

Gascromatografia GC

Buona pratica di laboratorio GLP

Cromatografia liquida HPLC ad alte prestazioni

Gruppo NDA su nutrizione, nuovi alimenti e allergeni alimentari

Nuovo cibo NF

Organizzazione dell'OCSE per la cooperazione e lo sviluppo economico Umidità relativa RH

Comitato Scientifico SC

TID tre volte al giorno

Cromatografia su strato sottile TLC

USP Farmacopea degli Stati Uniti