Gli effetti collaterali della terapia a base di tenofovir disoproxil fumarato sulla funzione renale

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Modello prognostico per la nefrotossicità negli adulti dello Zambia sieropositivi che ricevono una terapia antiretrovirale a base di tenofovir disoproxil fumarato

Freeman W.Chabalao; Edward D. Siew; e al.

Astratto

Persone che vivono con l'HIV (PLWH) che ricevonotenofovir disoproxil fumaratoLa terapia antiretrovirale (ART) basata su (TDF) rischia di soffrire di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata (TDFAN). TDFAN può provocare morbilità a breve e lungo termine, inclusa la perdita permanente difunzione renale, malattia renale cronica(CKD), emalattia renale allo stadio terminale(ESKD) che richiedono la dialisi. Attualmente, non esiste un modello per prevedere questo rischio o discernere quali pazienti iniziare la TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata. Di conseguenza, alcuni pazienti soffrono di TDFAN entro i primi mesi dall'inizio della terapia prima di passare a un altro antiretrovirale adatto o a una dose inferiore di TDF (tenofovir disoproxil fumarato). In uno studio di coorte osservazionale prospettico su PLWH adulto dello Zambia, abbiamo modellato il rischio di TDFAN prima di iniziare la terapia per identificare gli individui ad alto rischio di manifestare AKI (danno renale acuto) dopo aver avviato TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata. Abbiamo arruolato 205 adulti HIV-positivi, mai trattati con ART che iniziavano la TDF (tenofovir disoproxil fumarato)a base di terapia seguita per una mediana di 3,4 mesi per TDFAN presso l'Adult Infectious Disease Research Center (AlDC) a Lusaka, Zambia. Abbiamo definito TDFAN come conforme a uno di questimalattia renale acutaCriteri (AKD): 1) Un episodio di velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 per cento entro 3 mesi. Si è sviluppato un totale di 45 partecipanti (22%).malattia renale acuta(AKD) dopo TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata. Lo sviluppo dell'AKD (malattia renale acuta)entro i primi 3 mesi dall'inizio del TDF (tenofovir disoproxil fumarato)La terapia basata su questa terapia è stata associata ad un aumento della creatinina sierica basale, dell'età, dell'eGFR basale e del sesso femminile. Abbiamo concluso che le caratteristiche di base e i biomarcatori della funzione renale al basale predicevano il rischio di AKD (malattia renale acuta) entro i primi 3-mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata.

tenofovir disoproxil fumaratoLa terapia a base di (TDF) provoca malattie renali

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introduzione

L'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) rimane un grave problema di salute pubblica globale, con 38 milioni di persone che attualmente convivono con l'HIV e quasi 700,{2}} decessi correlati all'AIDS registrati nel 2019[1]. Questo onere è più profondo nell'Africa subsahariana, dove attualmente risiedono più di due terzi (70%) delle persone che convivono con l'HIV (PLWH) e più della metà (52%) di tutti i decessi correlati all'HIV si verificano [1] . Lo Zambia, un paese a reddito medio-basso (LMIC) con una popolazione di 18,4 milioni di abitanti, è responsabile di circa il 21% del carico di malattia da HIV in Africa e di quasi il 5% dei decessi correlati all'AIDS nel continente [1]. Mentre la disponibilità diffusa della terapia antiretrovirale combinata (ART) ha attenuato drasticamente l'impatto della malattia da HIV [2], l'ART non è priva di potenziali effetti avversi a breve e lungo termine [2-4].

Un comune farmaco antiretrovirale (ARV) di prima lineatenofovir disoproxil fumarato(TDF) provoca nefrotossicità che può danneggiare i tubuli prossimali e manifestarsi comedanno renale acuto(AKI)[5-9]. Quest'ultimo è associato a un aumentato rischio di morte e morbilità [10-13], inclusomalattia renale cronica(CKD),malattie renali allo stadio terminalee(ESKD) e altre complicanze indirette, comprese le malattie cardiovascolari (CVD)[14-17].

L'incidenza dell'AKI (danno renale acuto)nell'HIV varia tra il 5% e il 22%, a seconda del sito dello studio e della modalità dell'esito selezionato [18-20]. Nonostante alcuni studi affermino che l'AKI (danno renale acuto)nell'HIV è associato a molti fattori [21-23], altri sostengono che il TDF (tenofovir disoproxil fumarato)è il principale responsabile [13,24, 25]. Prevalentemente, TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata si verifica nei primi tre-sei mesi dall'inizio della terapia [26-28]. Sfortunatamente, i pazienti in Zambia vengono trattati empiricamente senza stimare il rischio di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata perché a nostra conoscenza non sono disponibili modelli di rischio uniformemente accettati per predire quali pazienti sono a maggior rischio di eventi avversireneesiti prima dell'avvio dell'ART. Di conseguenza, gli adulti trattati con ART che soffrono di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata sono passati al regime a base di abacavir (ABC) o posti a una dose più bassa di TDF (tenofovir disoproxil fumarato). Tuttavia, anche dopo queste modifiche di ARTregimen, alcuni studi sostengono che a seguito di un episodio di AKI (danno renale acuto)i pazienti rimangono ad alto rischio per le sue complicanze [12,29]. Pertanto, questo studio è stato progettato per derivare e convalidare internamente un modello predittivo per TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata prima di iniziare la terapia per aiutare i medici a discriminare efficacemente i pazienti da trattare con TDF (tenofovir disoproxil fumarato)da coloro per i quali dovrebbe essere evitato per prevenire la nefrotossicità iatrogena.

Come tenofovir disoproxil fumaratoLa terapia a base di (TDF) influisce sulla funzione renale

Metodi Disegno dello studio

Questo è stato uno studio di coorte osservazionale prospettico di 205 partecipanti campionati sistematicamente in modo casuale per includere ogni altro adulto naïve alla ART che il medico ha iniziato con TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata sulla partecipazione allo studio. Lo studio è stato condotto entro i confini della pratica clinica standard, dove solo i candidati che i medici hanno avviato su TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata sulla terapia sono stati invitati a partecipare allo studio. Gli investigatori non avevano alcun controllo su chi i medici iniziassero la terapia; hanno avviato i partecipanti sulla base delle linee guida nazionali per il trattamento dell'ART dello Zambia [30] e della loro discrezione clinica esperta del rischio di nefrotossicità associata a TDF.

Abbiamo osservato prospetticamente i partecipanti per circa tre mesi per proiettare il rischio di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata nei primi 3 mesi di terapia [26-28].Funzione renaleè stato valutato secondo le linee guida nazionali per il trattamento dell'HIV dello Zambia [30] il giorno dell'inizio del TDF (tenofovir disoproxil fumarato)a base di terapia (basale) e dopo 3 mesi di terapia. La variabile di esito primaria era la presenza di nefrotossicità associata a TDF alla data della visita più vicina a tre mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-iniziazione alla terapia basata. Tuttavia, circa il 15% dei partecipanti non si è presentatofunzione renalevalutazioni a tre mesi esatti dal basale; noi, quindi, abbiamo accettatofunzione renalerisultati della valutazione ottenuti ± 1 mese da 3-mesi che non portano a dati mancanti sui risultati. Abbiamo considerato i partecipanti persi al follow-up se non fossimo stati in grado di raggiungerli tramite i contatti forniti o se non in seguitorenefunzionei risultati della visita di esito erano tracciabili nel Sistema Informativo di Laboratorio (LIS) oltre alle informazioni raccolte il giorno dell'iscrizione.

La variabile di risultato (TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata) è stata definita come la presenza dimalattia renale acuta(AKD)[31] alla visita del 3-mese; partecipante che ha: 1) Un episodio di eGFR<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Sito di studio e fonti dei dati

Il permesso di condurre lo studio è stato concesso dalla direzione dell'University Teaching Hospital, Lusaka. L'ospedale è il più grande centro di trattamento e riferimento ART dello Zambia. I dati sono stati raccolti dai partecipanti che hanno visitato il Centro per le malattie infettive degli adulti, il centro nazionale di riferimento per l'HIV per la cura e il follow-up della PLWH situato all'interno dei locali dell'ospedale. L'infermiera di ricerca ha identificato i partecipanti che i medici hanno avviato su un TDF (tenofovir disoproxil fumarato)regime basato e li ha invitati a partecipare allo studio. Ai partecipanti sono state fornite schede informative, è stata data risposta a tutte le domande relative allo studio e coloro che hanno accettato volontariamente di partecipare hanno firmato un modulo di consenso informato. L'infermiera dello studio ha intervistato i partecipanti e raccolto dati demografici e storia sanitaria utilizzando REDCap; inoltre, ha convalidato e ottenuto ulteriori informazioni (altri trattamenti e comorbidità) dai file cartacei del paziente e SmartCare, un sistema di cartelle cliniche elettroniche (EHR). SmartCare è un sistema nazionale HIVEHR implementato dal Ministero della Salute dello Zambia in collaborazione con gli Stati Uniti Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC).

Reclutamento e ammissibilità dei partecipanti

Il Comitato per la ricerca biomedica dell'Università dello Zambia (UNZABREC) ha concesso l'approvazione etica e l'Autorità nazionale per la ricerca sanitaria (NHRA) ha consentito lo studio. I partecipanti sono stati reclutati e seguiti dal 24 dicembre 2018 al 16 gennaio 2020. I medici hanno iniziato i partecipanti alla terapia secondo le linee guida ART nazionali dello Zambia [30] che raccomandano di iniziare il TDF (tenofovir disoproxil fumarato)trattamento basato su pazienti con un intatto/conservatofunzione renale(velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) Maggiore o uguale a 60 mL/min/1,73 m~stimata utilizzando la CKD (malattia renale cronica)-formula EPI e nessuna storia nota dimalattie renali). Nella loro valutazione per un integro/conservatofunzione renalee rischio minimo per TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata, alcuni medici hanno verificato la presenza di una storia di malattie cardiovascolari (CVD), ma questa non era una pratica standard e non veniva eseguita di routine. Le malattie cardiovascolari sono state definite come qualsiasi malattia del cuore e dei vasi sanguigni e includevano malattie cardiache congenite, malattie cardiache reumatiche, malattie coronariche e malattie vascolari cerebrali Abbiamo escluso i candidati precedentemente sottoposti ad altri regimi ART e i candidati vulnerabili che non potevano rifiutare efficacemente la partecipazione se non volendo, e prigionieri.

Sono stati individuati in totale 452 candidati idonei, ma circa la metà non è stata selezionata a causa della sistematica selezione casuale del secondo candidato; altri 18 candidati selezionati sono stati esclusi perché avevano una storia di essere su ART altrove. Tre candidati sono stati esclusi perché detenuti, il che ha lasciato in osservazione un totale di 205 maschi e femmine adulti ambulatoriali (di età superiore o uguale a 18 anni) (Fig. S1). Dei 205 partecipanti arruolati, due partecipanti sono stati esclusi dal follow-up ma sono stati inclusi nell'analisi perché si sono rifiutati di fornire campioni di sangue e urina per l'analisi di laboratorio al basale e alle visite successive, ma hanno fornito le loro informazioni demografiche. Pertanto, 205 partecipanti sono stati inclusi nell'analisi perché abbiamo imputato ilrenerisultati per i due.

L'infermiera dello studio si è avvicinata ai partecipanti subito dopo la prescrizione di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-terapia basata sul medico e li ha intervistati per stabilire qualsiasi storia di comorbidità, come diabete mellito, diarrea cronica, epatite B, epatite Cor tubercolosi, uso concomitante di farmaci tradizionali, uso di farmaci autoinfiammatori non steroidei e scelte di stile di vita, come il fumo e consumo di alcol. Nessuno dei partecipanti si è auto-riferito o aveva una storia documentata delle comorbidità di cui sopra.

Misure di biocampione

Abbiamo raccolto campioni di sangue e urina il giorno del TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-inizio della terapia basata (iscrizione e baseline) e a tre mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata. Circa 4 mL di campioni di sangue sono stati raccolti in un vacutainer EDTA, ossalato di potassio, vacutainer al litio eparinizzato e vacutainer normale. Abbiamo misurato le variabili relative afunzione renalesia nei campioni di sangue che di urina raccolti al basale come predittore e misuratirenerisultati dei 3-campioni del mese. Alcuni dei test di laboratorio eseguiti rilevanti per questo studio includevano carica virale, conta CD4 plus, creatinina sierica/urinaria, sodio sierico, potassio sierico, fosfato sierico/urinario, colesterolo sierico, emoglobina sierica, azoto ureico nel sangue, glucosio sierico e proteine ​​urinarie . La soppressione virale è stata definita come carica virale<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 copie/ml. L'analizzatore chimico Bechman Coulter AU480 è stato utilizzato per analizzare tutti i campioni di chimica clinica (Bechman Coulter, Midrand, Sud Africa). La conta delle cellule CD4 più è stata misurata utilizzando il Becton Dickinson(BD)FACS Calibur(BD Biosciences, Erembodegem, Belgio) e la carica virale utilizzando COBASR Ampliprep/COBAS③ Taqman 48 HIV-1 Tests versione 2(Roche Diagnostics Corporation, Indiana, USA) e Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, USA). Infine, l'emoglobina è stata analizzata utilizzando l'analizzatore ematologico Sysmex XT 4000i (Sysmex Corporation, Dubai, UAE).

Giustificazione della dimensione del campione

La dimensione del campione è stata stimata utilizzando i coefficienti ottenuti dall'analisi dello studio nidificato sul supporto nutrizionale per gli adulti africani che iniziano la terapia antiretrovirale (NUSTAR) [34]. Un campione pilota casuale di 50 maschi e femmine adulti trattati con TDF (tenofovir disoproxil fumarato)è stata analizzata la terapia basata sul basale fino a 3-mesi per stimare l'hazard ratio del TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata. Abbiamo studiato 1 soggetto femmina per maschio maturato per 12 mesi con un follow-up aggiuntivo di 3 mesi dopo l'accantonamento. Il tempo di sopravvivenza mediano tra le femmine era di 2,69 mesi. Se il vero rapporto di rischio delle femmine rispetto ai maschi era 1,68, dovevamo studiare 75 maschi e 75 femmine che iniziavano la TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-terapia basata per poter rifiutare l'ipotesi nulla che il TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-le curve di sopravvivenza alla nefrotossicità associata di maschi e femmine erano uguali con 80 percento di potenza e probabilità di errore di tipo I di 0,05. Supponendo una perdita al follow-up del 10 percento, dovevamo iscrivere 185 partecipanti.

Gestione e analisi dei dati

I dati dello studio sono stati raccolti e gestiti utilizzando gli strumenti elettronici di acquisizione dei dati REDCap (https:projectredcap.org/) ed esportati in Stata 15 (StataCorp LCC., College Station, Texas, USA) per l'analisi [34,35]. Le variabili categoriali sono state riassunte utilizzando le proporzioni. La differenza nelle proporzioni delle variabili binarie è stata calcolata utilizzando il test del chi quadrato di Pearson o il test esatto di Fischer. La normalità della distribuzione è stata verificata utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Gli intervalli mediani e interquartile riassumevano le variabili continue. La differenza tra le due mediane è stata verificata dal test della somma dei ranghi di Mann-Whitney di Wilcoxon e dal test t di Student per le differenze medie effettive. Le covariate di base considerate importanti predittori di AKD (malattia renale acuta)includono: età del paziente, sesso, BMI, rapporto albumina/creatinina nelle urine, conta CD4 plus, pressione arteriosa media (MAP), carica virale, creatinina sierica ed eGFR. La riduzione dei dati è avvenuta in base alla conoscenza del soggetto dalla ricerca in letteratura e al raggruppamento di variabili gerarchiche (figura S2) per eliminare la collinearità e le variabili incoerenti. Il raggruppamento gerarchico delle variabili ha eliminato l'eGFR ordinale classificato (KDIGO); e proteinuria ordinale; mentre l'indice di Spearman (figura S3) ha selezionato età, sesso, BMI, eGFR basale, creatinina sierica basale, pressione arteriosa media, conteggio CD4 più, carica virale trasformata logaritmica e rapporto albumina/creatinina urinario trasformato logaritmica nel modello finale . Il modello di regressione di Cox ha determinato l'associazione tra i predittori di base e il TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata a 3-mesi. L'ipotesi dei rischi proporzionali è stata testata utilizzando grafici log-log e grafici Kaplan-Meier illimitati (figg. S4 e S5) e la multicollinearità è stata testata utilizzando gli stimatori della matrice varianza-covarianza (tabella S1). La concordanza di Harrell e Somers'D determinarono la discriminazione del modello. Abbiamo utilizzato la validazione del modello interno mediante bootstrap di Efron e corretto la concordanza di Harrell e Somers'D per l'errore di calibrazione (stimatore dell'errore di restringimento euristico)[36,37]. Abbiamo utilizzato il modello di rischio moltiplicativo a coefficiente variabile per determinare l'area dinamica/incidente sotto la curva (AUC) per l'accuratezza della (previsione lineare) del punteggio del modello |38,39]. Abbiamo verificato la presenza di valori anomali utilizzando il test DFBETA (figura S6) e tracciati i grafici degli effetti parziali (figura S7-S9).

Abbiamo assegnato i numeri di studio ai partecipanti iscritti. Abbiamo anche utilizzato i numeri di laboratorio dei partecipanti per accedere alle informazioni dal sistema informativo di laboratorio (LIS) modello Build981 (Disa*Lab, Cape Town, Sud Africa). Questo processo ha ridotto i dati mancanti al 7%. Inoltre, abbiamo allineato le date di follow-up con le date di revisione pianificate per ridurre i dati mancanti. Abbiamo imputato i valori mancanti utilizzando più imputazioni di Chained Monte Carlo Equations (MICE).

insufficienza renale: gli effetti collaterali di tenofovir disoproxil fumaratoTerapia a base di (TDF).

Risultati

Confronto delle caratteristiche cliniche e di laboratorio di base dei partecipanti con e senza nefrotossicità dopo 3 mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata

Su un totale di 205 partecipanti,45 (22%, IC 95% intervallo di confidenza 17,28%) hanno sviluppato TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata per 838 mesi-persona, equivalente a un TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-tasso di incidenza della nefrotossicità associata di 263 casi per 1000 mesi persona. Il primo caso di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata è stata osservata 16 giorni dopo TDF (tenofovir disoproxil fumarato)iniziazione. Non ci sono state differenze nelle proporzioni per sesso, fumo di sigaretta, consumo di alcol, assunzione di erbe, soppressione virale, viremia, eGFR basale (eGFR stimato<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60 (Tabella S1), o creatinina sierica al basale Maggiore o uguale a 120 μmol/L tra coloro che hanno sviluppato e non sviluppato nefrotossicità "Tabella 1". Inoltre, non ci sono state differenze statisticamente significative nei valori mediani di laboratorio dell'età, BMI stratificato per sesso, pressione arteriosa media (MAP), durata del follow-up, carica virale, conta CD4 plus, creatinina sierica, glicemia a digiuno (FBG), eGFR, colesterolo sierico, creatinina urinaria, rapporto albumina/creatinina urinaria, e rapporto fosfato-creatinina nelle urine tra i partecipanti che hanno sviluppato e non hanno sviluppato nefrotossicità "Tabella 1".

Tabella 1. Confronto delle caratteristiche cliniche e di laboratorio di base stratificate per nefrotossicità associata a TDF.

Modifica delle caratteristiche cliniche e di laboratorio dopo tre mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata

Dopo 3 mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)basata sulla terapia, si è verificata una riduzione statisticamente significativa delrenefunzionecompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol/L dall'8（4% ）al 16（8%）al basale e 3-mesi, rispettivamente. C'è stato un aumento della conta di CD4 più di 86 cellule/mm² (IC 95% 40.132). Tuttavia, non vi è stato alcun cambiamento significativo negli elettroliti, colesterolo, azoto ureico (BUN), FBG o misure urinarie (rapporto creatinina, fosfato e albumina/creatinina). Le informazioni sulla variazione della carica virale al 3-mese non erano disponibili poiché la pratica standard raccomanda la valutazione della carica virale dopo ogni sei mesi di terapia"Tabella 2".

Ogni 10 μmol/L di differenza nella creatinina sierica basale ha comportato un aumento del 7% (IC 95% 3,12%) del rischio relativo di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata. Ogni 10 ml/min/1,73 m di differenza nell'eGFR basale era associato a un aumento dell'11% (IC 95% 4,20%) nel rischio relativo di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata. Essere di sesso femminile era associato a un rischio relativo aumentato di 2,61 (IC 95% 1,30,5,24) di sviluppare TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-associato rispetto all'essere maschio"Tabella 3".

Tabella 2: Modello di regressione di Cox per predire la nefrotossicità a tre mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata

Diagnostica e prestazioni del modello

Il grafico log-log non ha mostrato alcuna violazione dell'ipotesi dei rischi proporzionali (figg. S3 e S4). I residui di Schoenfeld non hanno mostrato alcuna evidenza di deviazione dall'assunzione di rischi proporzionali p=0.43. L'adattamento e la discriminazione del modello di Harrells Concordance era 0.67, con Somers'D di 0.34; lo stimatore della contrazione euristica del modello ha fornito un ottimismo di -0.04 dopo 400 convalide interne bootstrap. L'area sotto la curva dell'operatore ricevitore dipendente dal tempo (ROC) per la previsione lineare del modello a tre mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)la terapia basata su era 0,65 (IC 95% 0,58,0,68), con una sensibilità mediana di 0,69 (IQR{{1{{ 12}}}}.43,0.90), specificità di0.52 (IQR {{20}}}.27,{{24} },77), valore predittivo positivo mediano (PPV) di 0,59(IQR0,55,0,62) e valore predittivo negativo mediano (NPV) di 0,60 (IQR 0.{{29} }.69).

Tabella 3: Modello di regressione di Cox per un rapporto di rischio di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata.

Discussione

In questo studio, abbiamo derivato un modello prognostico per TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata definita dalMalattie renali acutee criteri di disturbo [33,34] a 3-mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-terapia basata su adulti naive alla ART che vivono con l'HIV e che frequentano il più grande ospedale di riferimento per l'HIV in Zambia. Attualmente, si consiglia ai medici di passare da TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-basato su regimi ART a base di abacavir in pazienti che sviluppano nefrotossicità 40]. Tuttavia, abbiamo dimostrato che predire TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-la nefrotossicità associata attraverso un modello predittivo ben derivato e validato può aiutare i medici a stimare e discriminare i pazienti a rischio di sviluppare la complicanza prima di iniziare la terapia.

Le linee guida cliniche in Zambia raccomandano di selezionare i pazienti con eGFR maggiore di 60 ml/min/1,73 m'e creatinina sierica<120 umol/l="" to="" initiate=""> (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata su [30]. Tuttavia, questo studio ha mostrato che sebbene i pazienti inizino la terapia secondo questa raccomandazione, circa il 22% di loro finisce con iatrogenemalattia renale acuta in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 ml/min/1,73 m² e creatinina sierica<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (tenofovir disoproxil fumarato) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, c'era ancora un numero consistente che sviluppa prove direnedisfunzionedopo aver iniziato la terapia. Inoltre, dei sei partecipanti che hanno avviato TDF (tenofovir disoproxil fumarato)ad alto rischio secondo le linee guida cliniche, solo due hanno sviluppato nefrotossicità a 3 mesi, il che significava solo il 33% di sensibilità alla nefrotossicità. Questi risultati hanno mostrato che la raccomandazione era uno strumento schietto che necessitava di un perfezionamento per discriminare efficacemente i pazienti a rischio di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata prima dell'inizio della terapia; tuttavia, per dimostrare questa ipotesi è necessario uno studio formale adeguatamente potenziato per confrontare l'attuale raccomandazione con il nostro modello predittivo.

Abbiamo seguito pazienti con conservatofunzione renalee nessuna storia nota di diabete o comorbidità sottostanti che stavano iniziando il TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-based ART da dicembre 2018 a novembre 2019 per circa tre mesi dal giorno in cui hanno iniziato la terapia. Coerentemente con altri studi[41,42], abbiamo riscontrato una preponderanza femminile nel nostro studio, probabilmente perché le femmine tendono ad essere più disposte a partecipare agli studi rispetto ai maschi. Rispetto al basale, è stato osservato un aumento di 29 umol/L della concentrazione di creatinina sierica a 3-mesi dopo l'inizio della terapia, coerentemente con i risultati che il TDF (tenofovir disoproxil fumarato)la terapia porta a nefrotossicità e ridotta funzionalità renale nei primi tre-sei mesi [27,43]. Inoltre, rispetto al basale, è stata osservata una riduzione di 15 ml/min/1,73 m dell'eGFR a 3- mesi di terapia, coerentemente con i risultati del Giappone che suggeriscono un rapido declino dell'eGFR con TDF (tenofovir disoproxil fumarato)esposizione [26]. C'è stato anche un aumento del conteggio di CD4 più di 86 cellule/L osservato a tre mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia, coerente con il miglioramento delle cellule immunitarie CD4 più spesso osservato nel TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata su [44,45].

Le basi scientifiche per costruire un modello predittivo per TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-la nefrotossicità associata suggerisce che gli attuali biomarcatori standard per rilevare la nefrotossicità oi disturbi renali (creatinina sierica ed eGFR) non erano abbastanza buoni perché sembrano deviare tardi, spesso dopo che si è verificato il danno renale; quindi, prevedendo TDF imminente (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità e lesioni associate potrebbero fornire una strategia di prevenzione [28,30,46]. Con il 22% dei partecipanti che sviluppa TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata, l'incidenza concordava con uno studio giapponese [26], ma era maggiore e non coerente con alcuni studi africani [47-49], probabilmente a causa dei diversi criteri utilizzati per definire la nefrotossicità e dei diversi tempi di censura. La maggiore incidenza nel nostro studio potrebbe anche essere attribuita al fatto che abbiamo censurato l'esito a circa tre mesi dall'inizio della terapia, un periodo che si dice sia l'epitome per TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata [28,29]. Tuttavia, la differenza nella razza delle popolazioni in studio con la nostra interamente africana che potrebbe essere geneticamente predisposta alla nefropatia associata all'HIV (HIVAN) e alle malattie renali potrebbe spiegare ulteriormente il tasso di incidenza incoerente riportato [20,23, 50-52] .

I fattori che hanno aumentato significativamente il rischio di sviluppare TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata nel modello completo erano un aumento della creatinina sierica basale; una diminuzione dell'eGFR basale e del sesso femminile. Questi risultati suggeriscono un'associazione tra le caratteristiche di base e i biomarcatori renali di base del partecipante e lo sviluppo di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata dopo tre mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata. L'hazard ratio (rischio relativo) per TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata per ogni 10 umol/l di differenza nella creatinina sierica basale aumentata del 7%; poiché il rischio relativo è la probabilità che si verifichi un evento rispetto alla probabilità che non si verifichi alcun evento, la probabilità di nefrotossicità per ogni differenza di 10 μmol/L nella creatinina sierica basale era del 52% (IC 95% 51,53%). Si può affermare che la creatinina sierica faceva parte della CKD (malattia renale cronica)-formula EPI per la derivazione dell'eGFR e quindi correlata alla funzione renale, poiché i partecipanti sono stati trattati con TDF (tenofovir disoproxil fumarato) per tre mesi che pregiudica la funzionalità renale, scoprendo che una variazione del 7 per cento del rischio di TDF (tenofovir disoproxil fumaratoLa nefrotossicità associata a ) era dovuta alla creatinina basale era un risultato rilevante [13,53]. Inoltre, ogni 10 ml/min/1,73 m di differenza nell'eGFR basale era associato a un aumento del rischio relativo di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata dell'11 percento equivalente a una probabilità di nefrotossicità del 53 percento (IC 95 percento 51,55 percento). Di solito, esisterebbe una relazione lineare tra due osservazioni appaiate, il che potrebbe spiegare l'associazione tra la linea di base e l'eGFR a tre mesi[54,55]; tuttavia, risultati simili sono stati riportati in altri studi [25,56,57]. Infine, le femmine avevano un rischio relativo più elevato di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità rispetto ai maschi (HR 2,61), equivalente a una probabilità di nefrotossicità associata a TDF del 72 percento (IC 95 percento 57 percento, 84 percento) suggerendo che il sesso femminile aumentava le possibilità di nefrotossicità associata a TDF, coerentemente con i risultati di Sud Africa e Stati Uniti [51,58]. Tuttavia, un attento monitoraggio dei pazienti di entrambi i sessi è fondamentale per mitigare il rischio direnecomplicanze nei pazienti che iniziano la TDF (tenofovir disoproxil fumarato) terapia basata. Raccomandiamo ulteriori ricerche per indagare la disparità osservata.

Abbiamo derivato prospetticamente un modello prognostico presso la più grande clinica di riferimento dell'HIV in Zambia e utilizzato una solida convalida interna con 400 set di dati casuali utilizzando la tecnica bootstrap di Efron, come raccomandato nelle strategie di modellazione di regressione [54,55]. Questo modello fornisce metodi più efficaci, affidabili ed economici per prevedere il danno renale prima di iniziare il TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-basato sull'ART. Tuttavia, sarebbero auspicabili ulteriori studi per convalidare esternamente questo modello. Il modello è stato derivato anche da test clinici e di laboratorio di routine e, nonostante le prestazioni modeste, può essere utilizzato in qualsiasi tipo di ambiente oltre che essere facilmente integrato nella cartella clinica elettronica per essere utilizzato dai medici prima dell'inizio della terapia senza l'aggiunta del costo o della complessità del trattamento.

I limiti del nostro studio includono la mancanza di una coorte per la convalida esterna del modello per testare le prestazioni e l'utilità del modello prognostico sviluppato nel mondo reale e la mancanza di studi basati sulla scienza dell'implementazione che implementa il modello nella pratica clinica. Tuttavia, uno studio per convalidare esternamente il modello e implementarlo nella pratica clinica deve ancora iniziare. Tuttavia, poiché il modello è stato convalidato internamente utilizzando la convalida bootstrap, sarà reso disponibile online per i medici. Inoltre, il modello di regressione di Cox potrebbe prevedere la nefrotossicità solo se TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata è stata definita secondo l'AKD (malattia renale acuta)criterio, come abbiamo fatto noi. Pertanto, uno studio che stima l'andamento effettivo dell'eGFR 3-mese potrebbe integrare quelli che decidono di non utilizzare l'AKD (malattia renale acuta)criterio. Inoltre, il modello prevedeva nefrotossicità solo fino ai primi tre mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)uso e non ha informato se la nefrotossicità è proseguitamalattia renale cronicaa valle o meno. Questa è un'area per la ricerca futura; tuttavia, trovando TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-la stessa nefrotossicità associata è importante perché molti studi hanno dimostrato che la nefrotossicità può portare a complicanze renali e non renali[29,59,60]. Infine, questo modello non è convalidato per l'uso tra i bambini e necessita di convalida per quella popolazione.

I nostri risultati hanno introdotto un modello prognostico per stimare il rischio di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata in Zambia e, se convalidati esternamente e testati sulle prestazioni, potrebbero informare la politica per personalizzare il trattamento. Inoltre, dal momento che TDF (tenofovir disoproxil fumarato)è la spina dorsale del regime ART di prima linea in Zambia e in altri paesi africani, raccomandiamo studi di coorte per convalidare esternamente il modello prognostico e testare le prestazioni rispetto agli algoritmi prevalenti nella pratica clinica del mondo reale prima dell'adozione diffusa.

In conclusione, abbiamo scoperto che i dati demografici clinici di base erenei biomarcatori delle persone al momento dell'inizio della terapia possono predire il rischio di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata dopo tre mesi di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)terapia basata. La creatinina sierica basale, l'eGFR basale e il sesso femminile predicevano il rischio di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata dopo tre mesi di terapia. Questo studio fornisce un modello predittivo di riferimento e, una volta convalidato e implementato esternamente utilizzando metodi scientifici di implementazione, aiuterebbe i medici a stimare il rischio di TDF (tenofovir disoproxil fumarato)-nefrotossicità associata prima dell'inizio del trattamento dei pazienti in Zambia e in contesti africani simili.

tenofovir disoproxil fumaratola terapia basata influisce sulla funzione renale

Riferimenti

1. UNAIDS. Scheda informativa 2020 sulle statistiche globali su HIV e AIDS. Ginevra, Svizzera, 2020. Accesso il 20.07.2020.

2. Hawkins T.Comprendere e gestire gli effetti avversi della terapia antiretrovirale. Ris. antivirale 2010; 85(1):201-9.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID:19857521

3. Subbaraman R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N. Effetti avversi della terapia antiretrovirale altamente attiva nei paesi in via di sviluppo. Malattie infettive cliniche.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF, Peixoto G, da Luz SR, de Moraes S, Peres SB.Effetti avversi del trattamento cronico con le principali sottoclassi di terapia antiretrovirale altamente attiva: una revisione sistematica.HIV medicine.2019;20 (7):{{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S, et al.Tenofovir Disoproxil Fumarato: analisi di tossicità, tossicocinetica e tossicogenomica dopo 13 settimane di somministrazione orale nei topi. Rivista internazionale di tossicologia.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M, et al. Una maggiore esposizione a Tenofovir è associata a cali longitudinali inFunzione renalein Donne che convivono con l'Hiv.AIDS.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, Santiuste C, Serna J, Guzman P, Tenorio M, et al. Prevalenza e significato delle anomalie tubulari renali prossimali nei pazienti con infezione da HIV che ricevono Tenofovir.AIDS.2016; 30 (2):231-9.https:/doi.org/10.1097/ PMID:26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Disfunzione mitocondriale e difetto del complesso della catena di trasporto degli elettroni in un modello di ratto di Tenofovir Disoproxil fumarato nefrotossicità.Journal of Biochemical and Molecular Toxicology.2014; 28(6):246-55.

9. Hallam. Aggiornamento sulla tossicità di Tenofovir nelRene. Nefrologia pediatrica (Berlino, Germania).2013;28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM, et al. Disfunzione tubulare prossimale eLesione renaleAssociato a pazienti con Tenofovirin Hiv: una serie di casi.ClinicalReneJournal.2015;8 (4):420-5. https:/doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Doyle JF, Fomi LG.Lesione renale acuta: Effetti a breve e lungo termine.Critical Care.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED. Conseguenze ritardate diLesione renale acuta.AvanzamentiMalattia renale cronica.2016; 23(3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (malattia renale cronica).2016.01.014 PMID:27113695

13. Seedat F, Martinson N, Motlhaoleng K, Abraham P, Manama D, Naicker S, et al.Lesione renale acuta,Fattori di rischio e prognosi negli adulti con infezione da HIV ospedalizzati in Sud Africa, rispetto all'esposizione a Tenofovir. AIDS Res Hum Retroviruses.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A, Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNefrotossicità: aggiornamento 2011.Ricerca e trattamento dell'AIDS.2011:2011:354908. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID:21716719

15. Del Palacio M, Romero S, Casado JL. Disfunzione renale prossimale o danno nei pazienti con infezione da HIV. AIDS Rev.2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.ChawlaLS. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Associazione tra Aki (danno renale acuto) e risultati renali e cardiovascolari a lungo termine nei veterani degli Stati Uniti. Rivista clinica dell'American Society of Nephrology: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A.et al. Disfunzione renale nell'ictus acuto: un predittore indipendente di tutti gli eventi vascolari combinati a lungo termine e in generale