Il valore della stima della velocità di filtrazione glomerulare cinetica sul dosaggio di farmaci nel danno renale acuto

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Yuengling D. KwongID1*, Sheldon Chen2, Rima Bouajram3, Fanny Li3, Michael A. Matthay4, Kala M. Mehta5, David V. Glidden5, Kathleen D. Liu1,6

1 Department of Medicine, Division of Nephrology, University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Stati Uniti d'America, 2 Department of Medicine, Division of Nephrology, MD Anderson, Houston, TX, Stati Uniti d'America, 3 Department of Pharmaceutical Services, University of California at San Francisco Medical Center, San Francisco, CA, Stati Uniti d'America, 4 Department of Medicine, Division of Pulmonary, Critical Care, Allergy and Sleep Medicine, University of California San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Stati Uniti d'America, 5 Department of Epidemiology and Biostatistics, University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Stati Uniti d'America, 6 Department of Anesthesia, Division of Critical Care Medicine , Università della California presso la San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Stati Uniti d'America.

Citazione: Kwong YD, Chen S, Bouajram R, Li F, Matthay MA, Mehta KM, et al. (2019) Il valore distima della velocità di filtrazione glomerulare cinetica sul dosaggio di farmaci nel danno renale acuto. PLoS ONE 14(11): e0225601. https://doi.org/10.1371/ giornale. pone.0225601 Editore: Petter Bjornstad, University of Colorado Denver School of Medicine, STATI UNITI Ricevuto: 10 luglio 2019, Accettato: 7 novembre 2019, Pubblicato: 26 novembre 2019 Copyright: © 2019 Kwong et al. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Creative Commons Attribution License, che consente l'uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore e la fonte originali siano accreditati. Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: i dati alla base dei risultati presentati nello studio sono disponibili presso il National Heart, Lung, and Blood Institute tramite (https://biolincc.nhlbi.nih.gov/studies/factt/). Finanziamento: questo lavoro è stato sostenuto dal National Institute of Diabetes and Digestive eMalattie renali(NIDDK) del National Institutes of Health (NIH concede T32 DK007219 e F32DK118870 al Dr. Kwong e 1K24DK113381 al Dr. Liu) e l'American Society of Nephrology Donald E. Wesson Fellowship al Dr. Kwong. I finanziatori di questo studio non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta, nell'analisi e nell'interpretazione dei dati. Interessi in competizione: gli autori hanno dichiarato che non esistono interessi in competizione.

Astratto

Sfondo

Indanno renale acuto(AKI), dosaggio di farmaci basato sulla clearance della creatinina di Cockcroft-Gault (CrCl) oMalattia renale cronicaLe velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimate dall'Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) non sono valide quando la creatinina sierica (SCr) non è allo stato stazionario. Lo scopo di questo studio era di determinare l'impatto di un'equazione di stima cinetica che incorpora le fluttuazioni di SCrs sul dosaggio di farmaci in pazienti critici. renale

Metodi

Abbiamo utilizzato i dati dei partecipanti arruolati nel NIH Acute Respiratory Distress Syndrome Network Fluid and Catheters Treatment Trial per simulare i cambiamenti della categoria di dosaggio dei farmaci con l'applicazione dell'equazione di stima cinetica sviluppata da Chen. Abbiamo valutato se la stima cinetica difunzione renalecambierebbe le categorie di dosaggio dei farmaci (*60, 30–59, 15–29 e<15ml in)="" compared="" with="" the="" use="" of="" crcl="" or="" ckd-epi="">

Risultati

L'uso di CrCl cinetico e CKD-EPI eGFR ha comportato un cambiamento sufficientemente ampio nella funzione renale stimata da richiedere la ricategorizzazione del dosaggio dei farmaci nel 19,3% [95 CI 16,8% -21,9%] e nel 23,4% [95% CI 20,7% -26,1%] rispettivamente dei partecipanti. Come previsto, la ricategorizzazione si è verificata più frequentemente in quelli con AKI. Quando abbiamo esaminato i singoli giorni per quelli con AKI, è stata osservata una discordanza di dosaggio nell'8,5% dei giorni totali utilizzando CG CrCl e nel 10,2% dei giorni totali utilizzando l'equazione CKD-EPI rispetto alle controparti cinetiche.

Conclusione

In una popolazione gravemente malata, l'uso di stime cinetiche difunzione renaleinfluito sul dosaggio dei farmaci in una parte sostanziale dei partecipanti all'AKI. L'uso di stime cinetiche nella pratica clinica dovrebbe ridurre l'incidenza della tossicità dei farmaci ed evitare un dosaggio subterapeutico durante il recupero renale.

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introduzione

Danno renale acuto(AKI) è un evento comune nei pazienti ospedalizzati [1,2] ed è stato associato a un aumento della mortalità e a una degenza più lunga [3]. Sebbene le definizioni di AKI più recenti incorporino la produzione di urina, l'AKI è stata tradizionalmente definita sulla base dei cambiamenti nella creatinina sierica (SCr). Durante l'AKI, quando SCr è fluttuante, le stime standard della clearance della creatinina (CrCl) o della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) non sono valide, poiché queste equazioni presuppongono che SCr sia allo stato stazionario. Inoltre, i cambiamenti nella SCr possono ritardare rispetto ai cambiamenti effettivi nella funzione renale e possono richiedere diversi giorni per raggiungere uno stato stazionario durante lo sviluppo e il recupero da AKI. Pertanto, la CrCl o eGFR stimata può essere superiore alla GFR reale mentre si sviluppa AKI portando a un sovradosaggio di farmaci e inferiore alla GFR reale durante il recupero, portando a un sottodosaggio di farmaci.

Le equazioni [4–8] che incorporano il tasso di variazione di SCr sono state proposte per stimare la GFR istantanea durante l'AKI. Tuttavia, non sono stati ampiamente utilizzati. Nel 2013, Chen [9] ha sviluppato un'equazione algebrica cinetica eGFR (keGFR). In diverse piccole coorti, questa equazione ha dimostrato di predire gli esiti centrati sul rene, tra cui la funzione ritardata dell'innesto, l'AKI che richiede la dialisi erecupero renalemigliore di o così come eGFR o nuovi biomarcatori [10-15]. Come risultato di questi studi, keGFR è incluso nell'Agenda di medicina intensiva sull'AKI [16] e nel gruppo di lavoro 16 dell'Iniziativa per la qualità delle malattie acute [17] come strumento che necessita di ulteriori ricerche [18]. Tuttavia, non è necessariamente sorprendente che keGFR sia superiore alle stime standard difunzione renalenel predire gli esiti centrati sul rene poiché, per definizione, il primo incorpora un cambiamento di SCr, mentre il secondo no.

L'eGFR cinetico può avere un impatto significativo sul dosaggio dei farmaci durante lo sviluppo e il recupero dall'AKI. Ad oggi, due studi [19,20] hanno studiato l'uso del keGFR nel dosaggio dei farmaci, ma nessuno dei due ha quantificato l'entità dei cambiamenti che si verificherebbero se il keGFR fosse sostituito ai metodi tradizionali nel dosaggio dei farmaci. L'aggiustamento della dose basato sulla funzione renale ha storicamente utilizzato Cockcroft-Gault (CG) CrCl poiché questo è ciò che è stato raccomandato dalla Food and Drug Administration per le categorie di dosaggio dei farmaci durante il processo di approvazione del farmaco. Tuttavia, la maggior parte delle cartelle cliniche elettroniche riporta ilMalattia renale cronica-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) eGFR [21] insieme a SCr. In effetti, la bozza di guida della FDA 2010 è stata aggiornata per includere eGFR [22] oltre a CrCl per definire gli stadi di compromissione renale e preparare risultati farmacocinetici [23].

Abbiamo ipotizzato che l'uso di stime cinetiche della funzione renale potrebbe avere un impatto sul dosaggio del farmaco in un numero sostanziale di pazienti critici con funzionalità renale fluttuante. L'obiettivo del presente studio. era quello di esaminare la frequenza con cui si sarebbero verificati cambiamenti di dosaggio del farmaco. Per verificare questa ipotesi, abbiamo condotto una simulazione utilizzando i dati di una popolazione ampia, ben caratterizzata e gravemente malata con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), poiché questa popolazione è nota per avere un'alta incidenza di AKI [24].

Materiali e metodi

Fonte di dati

Abbiamo utilizzato i dati raccolti dai partecipanti all'Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Network Fluid and Catheter Treatment Trial (FACTT) per quantificare i cambiamenti di dosaggio dei farmaci che si verificherebbero con l'applicazione di keGFR in una popolazione gravemente malata [25,26]. Questi dati sono disponibili pubblicamente tramite il National Heart, Lung and Blood Institute tramite BioLINCC (https://biolincc.nhlbi.nih.gov/home/). FACTT è stato uno studio clinico fattoriale randomizzato che ha assegnato 1000 partecipanti con danno polmonare acuto a un catetere dell'arteria polmonare rispetto a un catetere venoso centrale, nonché a una strategia di gestione fluida libera rispetto a quella conservativa dei fluidi. Lo studio ha raccolto SCr giornaliero più vicino a 8 is e valori massimi giornalieri per i primi 7 giorni dopo l'iscrizione. Abbiamo limitato la valutazione delle stime cinetiche ai valori SCr 8 am. Se mancava il valore SCr delle 8:00 (9 percento), veniva utilizzato il valore SCr massimo giornaliero. L'SCR è stato censurato una volta iniziata la dialisi. Nello studio sono stati inclusi i partecipanti con almeno 2 valori SCr rimanenti dopo la censura.

Definizione AKI

L'AKI è stato definito dalla definizione di consenso del KDIGO come un aumento assoluto di 0,3 mg/dl in una finestra di 48- ore o un aumento relativo della creatinina sierica del 50% rispetto al basale o la necessità di dialisi entro 7 giorni di iscrizione. SCr basale è stato definito come il valore più vicino al tempo precedente la randomizzazione dello studio.

Analisi della funzione renale e delle categorie di dosaggio dei farmaci

La funzione renale giornaliera è stata inizialmente determinata utilizzando le equazioni CG CrCl [27] o CKD-EPI eGFR [21]. Gli eGFR CKD-EPI non sono stati aggiustati per la superficie corporea utilizzando la formula di Mosteller, prendendo la radice quadrata di (altezza in cm *peso in kg/3600) e dividendo il valore per 1,73 m² [28,29] . Questi sono stati confrontati con versioni cinetiche di queste stime calcolate utilizzando la formula sviluppata da Chen (Fig. 1: Equazione A) [9]. La variazione massima della creatinina plasmatica era basata sulla velocità di generazione della creatinina divisa per il volume di distribuzione (Fig. 1: Equazione B). L'acqua corporea totale (TBW), utilizzata per determinare il volume di distribuzione, è stata definita come 0,6*peso basale in chilogrammi (kg).

Equazione A:

Equazione B:

Abbiamo classificato le stime standard e cinetiche difunzione renale as recommended by the FDA Guidance to Industry (>= 60, 30–59, 15–29 o < 15="" ml/min="" o="" ml/min/1,73="" m2="" )[23].="" la="" proporzione="" di="" assegnazioni="" di="" categorie="" concordanti="" e="" discordanti="" tra="" le="" misurazioni="" standard="" rispetto="" a="" quelle="" cinetiche="" è="" stata="" calcolata="" per="" i="" partecipanti="" e="" per="" i="" singoli="" giorni="" di="" studio.="" abbiamo="" considerato="" i="" partecipanti="" concordanti="" se="" le="" categorie="" crcl="" o="" egfr="" standard="" e="" cinetiche="" fossero="" le="" stesse="" per="" tutti="" i="" 7="" giorni="" successivi="" all'iscrizione.="" i="" partecipanti="" sono="" stati="" considerati="" discordanti="" se="" le="" categorie="" crcl="" o="" egfr="" standard="" e="" cinetica="" non="" erano="" le="" stesse="" in="" almeno="" uno="" di="" quei="" 7="" giorni.="" per="" i="" partecipanti="" con="" categorie="" di="" dosaggio="" di="" farmaci="" discordanti,="" la="" modifica="" iniziale="" nella="" categoria="" è="" stata="" utilizzata="" per="" quantificare="" l'impatto="" dell'uso="" dell'equazione="" cinetica="" egfr="" o="" crcl.="" gli="" intervalli="" di="" confidenza="" al="" 95%="" per="" le="" percentuali="" di="" concordanza="" e="" discordanza="" sono="" stati="" calcolati="" utilizzando="" distribuzioni="" binomiali.="" è="" stata="" condotta="" anche="" un'analisi="" di="" sensibilità="" in="" cui="" quelli="" le="" cui="" stime="" (standard="" rispetto="" a="" cinetica)="" erano="" inferiori="" a="" 5="" ml/min="" o="" 5="" ml/min/1,73="" m2="" di="" distanza="" sono="" stati="" contati="" nella="" proporzione="" di="" coloro="" che="" non="" richiedevano="" la="">

Tabella 1. Le caratteristiche di base di tutti i soggetti FACTT sono state incluse nell'analisi della GFR cinetica e quindi divise per la presenza e l'assenza di AKI.

I dati vengono visualizzati come media ± DS, mediana [IQR] e n (percentuale).

Analisi dei fluidi

Poiché lo studio FACTT includeva una strategia di gestione dei liquidi e il sovraccarico di liquidi può influenzare l'accertamento della creatinina sierica e dell'AKI [24], è stata completata un'analisi secondaria utilizzando la creatinina aggiustata per i liquidi utilizzando il metodo descritto da Macedo et al [30]. Per ogni giorno di studio, il bilancio idrico cumulativo durante lo studio è stato calcolato utilizzando l'{4}}ora di assunzione e uscita di liquidi in cui Adjust Cr=SCr *[1 più sul bilancio idrico netto cumulativo/TBW dello studio]. Abbiamo esaminato la proporzione di soggetti che necessitavano di una riclassificazione del dosaggio del farmaco in 4 gruppi: quelli che non avevano AKI prima o dopo l'aggiustamento per l'equilibrio dei liquidi, quelli con AKI solo dopo l'aggiustamento per l'equilibrio dei liquidi, quelli che avevano AKI prima ma non dopo l'aggiustamento per l'equilibrio dei liquidi , e quelli con AKI sia prima che dopo l'aggiustamento per l'equilibrio dei liquidi, come descritto in precedenza.

analisi statistiche

Le differenze nelle medie sono state confrontate utilizzando l'analisi della varianza (ANOVA) mentre le differenze di rango sono state confrontate utilizzando il test di Kruskal-Wallis. Le differenze nelle proporzioni sono state condotte utilizzando il test del chi quadrato di Pearson. L'analisi dei dati è stata condotta utilizzando Stata 15.1 (StataCorp, College Station, TX). I valori di P <0.05 sono="" stati="" considerati="" statisticamente="">

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Risultati

Un totale di 54 partecipanti FACTT sono stati esclusi a causa della necessità di dialisi o della morte entro il giorno 1 del reclutamento [N=28] o dati mancanti che non consentivano stime cinetiche [N=26]. La popolazione finale era composta da 946 partecipanti, con le caratteristiche di base come mostrato nella Tabella 1. 496 (52%) hanno sviluppato AKI entro 7 giorni dall'iscrizione. Altri 110 partecipanti hanno sviluppato AKI più avanti nello studio, ma per questa analisi non sono stati considerati tali. Età, sesso e peso erano simili tra quelli con e senza AKI. Tuttavia, c'erano in particolare più afroamericani che avevano l'AKI. I pazienti che hanno sviluppato AKI avevano anche maggiori probabilità di avere diabete, ipertensione e avere una creatinina più alta al basale. Al momento del reclutamento, avevano anche maggiori probabilità di avere una maggiore gravità della malattia, con tassi più elevati di uso di vasopressori e punteggi più elevati di fisiologia acuta e valutazione della salute cronica III (APACHE III). Nell'analisi primaria (dove non vi era alcun aggiustamento per le differenze nell'equilibrio dei liquidi tra i bracci di trattamento), i partecipanti con AKI avevano meno probabilità di essere stati randomizzati al braccio fluido liberale rispetto a quelli senza AKI (45 vs 54 percento, p<0.01), similar="" to="" prior="" work="" [24,31].="" those="" with="" aki="" had="" fewer="" ventilator-free="" days="" (median="" 10="" vs="" 21,="" p="" <="" 0.01)="" and="" higher="" 60-day="" mortality="" (16%="" vs="" 34%,="" p="" <="" 0.01).="">

Successivamente abbiamo confrontato le categorie di dosaggio dei farmaci CrCl o eGFR (*60, 30–59, 15–29 e<15ml min)="" using="" standard="" and="" kinetic="" estimates.="" fig="" 2="" illustrates="" crcl="" over="" time="" in="" a="" subject="" who="" had="" to="" worsen="" aki="" followed="" by="">guarigione renale.In questo soggetto, le stime cinetiche erano inferiori al CrCl nell'impostazione dell'AKI e in peggioramentofunzione renale, mentre le stime cinetiche erano superiori al CrCl durante il recupero.

Quando le stime cinetiche sono state confrontate con le stime standard, il 19,3% [IC 95% 16,8% – 21,9%] dei partecipanti e il 23,4% [IC 95% 20,7% –26,1%] ha richiesto qualsiasi cambiamento nella categoria di dosaggio su almeno un giorno di studio utilizzando rispettivamente il CG CrCl e non aggiustato per le equazioni BSA CKD-EPI (Tabella 2). Quelli con AKI avevano maggiori probabilità di avere categorie di dosaggio standard e cinetiche discordanti. Ad esempio, quando è stato utilizzato CG CrCl, il 33,5% [IC 95% 29,3% – 37,6%] di quelli con AKI contro il 3,8% [IC 95% 2,0% -5,5%] di quelli senza AKI ha richiesto qualsiasi AKI per lo più richiesto un aggiustamento della dose durante le cadute del Cr sierico che probabilmente rappresentano il recupero da AKI. In un'analisi di sensitività, abbiamo rimosso piccole modifiche (< 5ml/min="" between="" kinetic="" and="" non-kinetic="" estimates)="" from="" the="" recategorization="" analysis.="" for="" example,="" in="" the="" sensitivity="" analysis,="" if="" the="" crcl="" was="" 32ml/min="" and="" the="" kinetic="" crcl="" was="" 28ml/min,="" the="" participant="" was="" not="" considered="" to="" have="" a="" change="" in="" the="" medication="" dosing="" category="" for="" that="" day.="" there="" was="" a="" smaller="" proportion="" of="" individuals="" with="" discordant="" dosing="" categories="" (13.6%="" for="" cg="" cl,="" [95%="" ci="" 11.4%-15.8%];="" 16.0%="" [95%="" ci="" 13.7–18.4%]="" for="" ckd-epi="" egfr,="" s1="" table)="" but="" the="" proportion="" was="" still="">

stime cinetiche. Le linee orizzontali nella figura delimitano le categorie di dosaggio FDA (ad es. 15, 30 e 60 ml/min). Dopo il rapido aumento della creatinina durante lo sviluppo di AKI grave, il CG CrCl cinetico è sceso nella categoria di dosaggio 15–30 ml/min il giorno 1, mentre la categoria di dosaggio CG CrCl era 30–60 ml/min. Questo soggetto sarebbe considerato avere categorie di dosaggio dei farmaci discordanti in questo giorno. Al contrario, il giorno 7, la stima cinetica è superiore al CG CrCl a causa del ritardo nel declino di SCr durante il recupero renale. Utilizzando l'equazione CKD-EPI, le categorie di dosaggio dei farmaci discordanti si sono verificate solo il giorno 1. Negli altri giorni di studio, le categorie di dosaggio dei farmaci erano concordanti.

Table 2. Dosing recategorization using kinetic estimates of CrCl and eGFR. The percentage of patients who required recategorization with the use of kinetic estimates of each formula is shown, stratified by AKI status. The number of drug dosing categories crossed (>60, 30–60, 15–29, < 15 ml/min) si riferisce al giorno di studio iniziale in cui è stato necessario ripetere il dosaggio.

Per un dato partecipante, l'uso di stime cinetiche può influenzare le pratiche di dosaggio dei farmaci solo in un sottoinsieme di giorni di studio. Come illustrato dai dati di un partecipante allo studio con AKI in Fig 2, le stime cinetiche avrebbero cambiato le pratiche di dosaggio giornaliere in 3 giorni su 7 di studio (Giorni 1, 3 e 7). Quando abbiamo esaminato i singoli giorni per l'intera popolazione dello studio (Tabella 3), è stata osservata una discordanza di dosaggio nel 4,6% dei giorni totali utilizzando CG CrCl e 6.0 percento dei giorni totali utilizzando l'equazione CKD-EPI (Tabella S2 ). Indipendentemente dallo stato dell'AKI, la concordanza tra CG CrCl e le categorie di farmaci stimate con GFR cinetica è diminuita con GFR inferiore. In quelli con AKI, la discordanza di dosaggio del farmaco è aumentata all'8,5% dei giorni totali utilizzando l'equazione CG CrCl e al 10,2% dei giorni totali utilizzando l'equazione CKD-EPI. Si è verificata discordanza sia durante l'istituzione dell'AKI che durante il recupero. La discrepanza si è verificata più frequentemente immediatamente dopo l'iscrizione allo studio ed è diminuita nel tempo (Tabella S3). Il calo della discordanza nel tempo era più evidente quando veniva applicato il CG CrCl rispetto all'equazione CKD-EPI.

Come analisi di sensibilità finale, poiché lo studio FACTT prevedeva una specifica strategia di gestione dei fluidi, l'analisi è stata ripetuta utilizzando SCr corretto per i fluidi come descritto in Macedo et al (Tabella S4) [30]. 3 soggetti sono stati esclusi perché avevano solo 1 giorno di dati sui fluidi. Con la correzione dei fluidi, la proporzione di soggetti che richiedono la ricategorizzazione del dosaggio del farmaco è aumentata complessivamente (dal 19,4% al 23,4% utilizzando l'equazione CG CrCl e dal 23,4% al 25,2% utilizzando l'equazione CKD-EPI). La ricategorizzazione si è verificata meno in coloro che non soddisfacevano la definizione di AKI utilizzando valori di creatinina non corretti per i fluidi o corretti per i fluidi (3,2% utilizzando l'equazione CG CrCl e 3,9% utilizzando l'equazione CKD-EPI) e la maggior parte in coloro che soddisfacevano le definizioni AKI utilizzando sia il gruppo non corretto per il fluido che il gruppo corretto per il fluido (44,0% utilizzando l'equazione CG CrCl e 44,2% utilizzando l'equazione CKD-EPI).

Tabella 3. Ricategorizzazione del dosaggio per giorni di studio. Confronto delle categorie di dosaggio per tutti i giorni di studio utilizzando la CrCl cinetica rispetto a quella standard di Cockcroft Gault in tutti i soggetti e poi divisa per stato di AKI. I soggetti lungo la diagonale hanno un dosaggio del farmaco concordante utilizzando le due stime, mentre quelli nelle cellule fuori diagonale hanno un dosaggio del farmaco discordante utilizzando le due stime. La maggior parte della risomministrazione di farmaci si verifica in soggetti che hanno manifestato AKI.

Discussione

Al momento, non esiste un modo standardizzato per dosare i farmaci nell'AKI in caso di fluttuazionefunzione renalee marcatori di filtrazione come SCr. Ciò è problematico durante lo sviluppo dell'AKI quando CrCl o eGFR sovrastimano la funzione renale e possono portare all'accumulo di farmaci e alla potenziale tossicità, nonché durante il recupero renale quando CrCl o eGFR sottostimano la funzione renale e i livelli terapeutici del farmaco potrebbero non essere raggiunti. È stato interessante l'uso delle equazioni cinetiche per perfezionare le stime della funzione renale. Qui, mostriamo in una popolazione critica di pazienti con ARDS che l'uso dell'equazione di stima cinetica di Chen potrebbe influenzare il dosaggio dei farmaci in un quarto dei pazienti critici. Tra quelli con AKI, il dosaggio del farmaco sarebbe influenzato nel 33,5% e nel 37,9% dei pazienti che utilizzano rispettivamente l'equazione CrCl e l'equazione CKD-EPI.

Inoltre, abbiamo scoperto che l'equazione cinetica influisce maggiormente sul dosaggio del farmaco a eGFR inferiori. Ciò può essere dovuto al fatto che a stime più basse della funzione renale, un aggiustamento di 50 ml/min (ad es. da 60 a 10 ml/min) dell'equazione cinetica comporta un cambiamento di due categorie di dosaggio. Al contrario, a livelli più elevati di funzionalità renale, aggiustamenti simili (ad es. da 120 a 70 ml/min) non richiederebbero alcun nuovo dosaggio del farmaco. L'impatto delle equazioni cinetiche è anche più evidente nei primi giorni di ricovero e diminuisce nel tempo, specialmente quando è stata applicata la cinetica CrCl piuttosto che l'equazione cinetica CKD-EPI. Sospettiamo che l'impatto differenziale delle due equazioni nel tempo sia secondario ai valori di creatinina sierica più bassi osservati durante il recupero renale più tardi durante il ricovero. Tradizionalmente, l'equazione CG CrCl si traduce in stime più elevate difunzione renalerispetto all'equazione CKD-EPI a bassi valori di creatinina sierica e, come descritto sopra, a livelli più elevati di funzione renale stimata, è meno probabile che gli aggiustamenti cinetici determinino cambiamenti nelle categorie di dosaggio dei farmaci.

Negli ultimi anni, l'equazione cinetica di Chen è stata sempre più utilizzata e convalidata in vari contesti. In terapia intensiva, keGFR ha funzionato meglio di diversi nuovi biomarcatori nella previsionerecupero renalee grave avversoreneeventi [11]. KeGFR è stato anche testato in pazienti sottoposti a cardiochirurgia per predire l'AKI e la mortalità operatoria [14]. L'equazione è stata implementata anche nella popolazione trapiantata renale per migliorare l'individuazione precoce di AKI nei donatori viventi [32], per prevedere la funzione ritardata del trapianto nei riceventi di trapianto renale [10,13] e come endpoint secondario per uno studio clinico randomizzato in cui quelli randomizzati a soluzioni saline bilanciate (Plasma-Lyte) rispetto alla normale soluzione salina tendevano a un keGFR migliore [33]. Insieme, questi studi mostrano che il keGFR migliora la previsione e la comprensione della funzione renale nell'AKI quando la creatinina sierica fluttua rapidamente. Tuttavia, ci sono studi limitati che valutano il keGFR ai fini del dosaggio dei farmaci[19,20]. Harada [19] et al. confrontato le concentrazioni misurate di vancomicina con le concentrazioni previste di vancomicina derivate utilizzando stime variabili della funzione renale, ma la concentrazione prevista [34] è stata derivata da CG CrCl, il che influenzerà i risultati a favore dell'equazione CG. il dosaggio dei farmaci guidato dal farmacista tende a utilizzare CG CrCl perché le precedenti linee guida della Food and Drug Administration degli Stati Uniti sulle categorie farmacocinetiche si basano su CrCl. Al contrario, i nefrologi utilizzano tipicamente le stime eGFR per il dosaggio dei farmaci nell'insufficienza renale cronica, il che può portare a raccomandazioni di dosaggio discrepanti [35,36].

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In AKI, le equazioni di stima in stato stazionario funzionano male. In uno studio condotto da Bragadottir et al. [37], l'errore all'interno del gruppo era del 68,7 percento, 67,7 percento e 68, {7}} percento rispettivamente per MDRD eGFR, CKD-EPI eGFR e CG CrCl rispetto al GFR misurato (misurato da 51Cr-EDTA) all'inizio dell'AKI. Le equazioni che tengono conto della cinetica SCr possono migliorare la valutazione della funzione renale nell'AKI. La formula di Jelliffe, una delle prime equazioni GFR cinetiche, ha dimostrato di essere superiore alle equazioni di stima in piccoli studi precedenti [6,38]. In AKI, eGFR dalle formule CG CrCl, MDRD eGFR e Jelliffe hanno sovrastimato la clearance della creatinina urinaria rispettivamente nell'80%, 33% e 10% delle volte [38]. Sebbene la formula di Chen non sia stata testata, questi risultati implicano che gli approcci cinetici possono migliorare la valutazione difunzione renalenell'AKI. Rispetto alle formule precedenti, la formula di Chen fornisce semplicità algebrica che consente una più facile implementazione nella pratica clinica.

Il nostro studio ha cercato di determinare l'impatto del keGFR sul dosaggio dei farmaci se il keGFR fosse ampiamente applicato nella cartella clinica elettronica, eliminando la necessità di misurazioni temporizzate della clearance delle urine ad alta intensità di lavoro. Sebbene il monitoraggio del livello del farmaco terapeutico possa essere utilizzato per alcuni farmaci (p. es., la vancomicina), ci sono relativamente pochi farmaci in cui è possibile il monitoraggio in tempo reale. I farmaci importanti e comunemente usati nei pazienti critici spesso richiedono una nuova dose in base alla categoria GFR. Ad esempio, l'intervallo di dose terapeutica per cefepime varia da 2 g ogni 8 ore nel contesto della normale funzionalità renale a 1 g per via endovenosa ogni 24 ore nel contesto del GFR < 10="" ml/min="" per="" le="" infezioni="" pseudomonali.="" l'accumulo="" di="" cefepime="" può="" portare="" a="" encefalopatia="" e="" coma,="" ma="" un="" sottodosaggio="" può="" portare="" a="" un="" trattamento="" inadeguato="" delle="" infezioni.="" l'incorporazione="" di="" kegfr="" nella="" cartella="" clinica="" elettronica="" può="" aiutare="" gli="" operatori="" di="" terapia="" intensiva="" a="" regolare="" facilmente="" la="" dose="" giornaliera="" di="" cefepime="" per="" evitare="" la="" tossicità="" nel="" contesto="" di="" un="" peggioramento="" dell'aki="" e,="" altrettanto="" importante,="" evitare="" il="" sottodosaggio="">recupero renale. Approcci futuri potrebbero anche includere l'uso di nuovi biomarcatori di filtrazione come la cistatina C e la misurazione GFR in tempo reale, che probabilmente saranno presto disponibili per valutare la clearance del farmaco nell'AKI. Tuttavia, è improbabile che la misurazione GFR in tempo reale sia implementabile in tutti i pazienti in tutte le impostazioni. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per confrontare il keGFR con il GFR misurato per consentire un modo economico ed efficiente per stimare il GFR nell'AKI.

I punti di forza di questo studio includono l'uso di una vasta popolazione in condizioni critiche diversificata con dati giornalieri sulla creatinina. Abbiamo selezionato categorie di dosaggio dei farmaci che sono ampie e clinicamente significative. Pertanto, i risultati dovrebbero essere relativamente robusti a piccoli cambiamenti nell'eGFR. Inoltre, i dati mancanti sono limitati. Nei casi in cui i pazienti sono stati esclusi perché le stime cinetiche non sono disponibili in seguito a morte/dialisi precoce, si presume che se la GFR cinetica fosse applicata in date successive, la percentuale di partecipanti che necessitano di un aggiustamento della dose con l'applicazione di keGFR aumenterebbe. Pertanto, questo studio fornisce una stima relativamente conservativa di coloro che sarebbero interessati.

Questo studio ha alcune limitazioni. In primo luogo, mentre quantificavamo la proporzione di partecipanti e giorni che richiedevano un cambiamento nel dosaggio dei farmaci, non avevamo livelli o livelli di tossicità del farmaco disponibili; infatti, i livelli di farmaco sono raramente disponibili per guidare il dosaggio. Pertanto, non siamo in grado di identificare se la risomministrazione dei farmaci utilizzando queste formule cinetiche avrebbe un impatto diretto sui risultati dei partecipanti. È stata osservata una mortalità più elevata in coloro che avrebbero richiesto la risomministrazione dei farmaci, ma ciò è probabilmente dovuto alla gravità della malattia associata all'AKI piuttosto che alla tossicità dei farmaci o ai farmaci subterapeutici.

Conclusioni

In questa vasta popolazione in condizioni critiche con ARDS e un tasso complessivo di AKI del 52%, l'uso di stime cinetiche difunzione renalepotrebbe avere un impatto sul dosaggio del farmaco in un quarto di tutti i soggetti durante la prima settimana di ricovero. La maggior parte di questo ridosaggio del farmaco si verificherebbe nei partecipanti con AKI e, in questa analisi, sarebbe interessato circa l'8-10% dei giorni di studio tra quelli con AKI. Pertanto, l'entità della risomministrazione del farmaco che potrebbe verificarsi in pazienti critici con l'uso di keGFR giustifica ulteriori studi per testare ulteriormente l'utilità clinica di keGFR.

Informazioni di supporto

Tabella S1. Analisi della sensibilità che elimina le modifiche nella categoria di dosaggio dovute a differenze inferiori a 5 ml/min tra le stime standard e cinetiche. (DOCX)

Tabella S2. La categoria di dosaggio cambia utilizzando CKD-EPI eGFR standard e cinetico. (DOCX)

Tabella S3. Categorie di dosaggio discordanti in entrambe le equazioni durante i giorni di studio. (DOCX)

Tabella S4. Analisi aggiustata per i fluidi della funzione renale standard rispetto a quella cinetica. (DOCX)

Ringraziamenti

Vorremmo riconoscere i contributi dei partecipanti FACTT che hanno fornito dati per la nostra analisi.

Contributi dell'autore

Concettualizzazione: Yuenting D. Kwong, Kathleen D. Liu. Cura dei dati: Yuenting D. Kwong, Kathleen D. Liu. Analisi formale: Yuenting D. Kwong

Indagine: Yuenting D. Kwong.

Metodologia: Yuenting D. Kwong, Sheldon Chen, Rima Bouajram, Fanny Li, Kala M. Mehta, David V. Glidden, Kathleen D. Liu.

Supervisione: Kathleen D. Liu. Visualizzazione: Rima Bouajram.

Scrittura – bozza originale: Yuenting D. Kwong.

Scrittura – revisione e montaggio: Yuenting D. Kwong, Sheldon Chen, Rima Bouajram, Fanny Li, Michael A. Matthay, Kala M. Mehta, David V. Glidden, Kathleen D. Liu.

cistanche per rene

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