Sviluppo della terapia per l'atrofia muscolare spinale: prospettive per le distrofie muscolari e le malattie neurodegenerative Parte 8

Strategie dirette ai muscoli

I meccanismi della malattia muscolo-autonoma nella SMA potrebbero contribuire al decorso della malattia, in particolare nelle fasi successive nei pazienti con SMA di tipo 2 e 3 [50]. I livelli di SMN nei muscoli e in altri tessuti sono molto bassi nei topi adulti e nei pazienti SMA [50, 138].

Le malattie autonomiche muscolari sono disturbi del sistema nervoso e del tessuto muscolare che comprendono molti tipi di condizioni, come la sclerosi multipla, la sclerosi laterale amiotrofica, la miastenia e altre. Questi disturbi non influenzano solo il movimento muscolare ma possono anche avere un impatto negativo sulla funzione cognitiva.

Tuttavia, un atteggiamento positivo può avere un impatto positivo sui disturbi neurovegetativi e sulla memoria. Innanzitutto, la ricerca mostra che un atteggiamento positivo può ridurre la gravità e la durata della malattia. Quando i pazienti affrontano attivamente queste malattie, sono più disposti ad accettare il trattamento e il recupero, il che aiuta ad accelerare il processo di recupero. Inoltre, un atteggiamento positivo può ridurre l'ansia e la depressione dei pazienti riguardo alla malattia, che danneggia la memoria e la funzione cognitiva.

Inoltre, anche gli aggiustamenti dello stile di vita possono essere utili. Un corretto esercizio fisico può migliorare le condizioni dei muscoli e favorire la circolazione sanguigna e l’apporto di ossigeno, il che aiuta a promuovere le funzioni cognitive del cervello. Inoltre, una dieta sana è un fattore chiave. Gli alimenti nutrienti possono fornire grandi quantità di vitamine e minerali, che possono aiutare a migliorare l'immunità e la resistenza del corpo, riducendo così il rischio di altre malattie.

Con l’aiuto di una mentalità positiva e di uno stile di vita sano, le persone con disturbi muscolo-autonomi possono vivere con più vigore ed energia. Sebbene queste malattie siano inevitabili, uno stile di vita sano può aiutare a ridurre il loro impatto negativo su di noi e contribuire notevolmente a migliorare la memoria e le funzioni cognitive. Pertanto, dovremmo rimanere ottimisti, affrontare le sfide e cercare di vivere nel modo più sano possibile e muoverci nella direzione di uno sviluppo positivo. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Per prevenire la perdita di massa muscolare, l’inibizione della miostatina è stata proposta come opzione poiché questo fattore di crescita/differenziazione secreto agisce come un regolatore negativo della crescita e delle dimensioni delle fibre del muscolo scheletrico [169, 191, 332].

L'attività della miostatina è normalmente inibita dalla follistatina e dal propeptide della miostatina [118]. I primi studi con modelli di inibizione della miostatina di SMA grave non hanno mostrato effetti significativi[248, 284].

È interessante notare che gli effetti dell’inibizione della miostatina erano più forti nei modelli murini di forme più lievi di SMA. In particolare, negli stadi più avanzati della malattia, l'inibizione della miostatina sembra avere un effetto positivo sulla funzione motoria e sulla sopravvivenza, nonché sull'atrofia muscolare e ossea [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap è un anticorpo monoclonale selettivo che blocca la miostatina [86, 236]. Attualmente è in fase di studio nello studio di fase 2 TOPAZ su 57 pazienti affetti da SMA di tipo 2 e di tipo 3 che hanno già ricevuto Nusinersen (coorte ambulatoriale; 2-20 mg/kg).

Nella coorte non deambulante (20 mg/kg), è stato testato sia in monoterapia che in associazione con Nusinersen. Sulla stessa linea, l'attivatore della troponina Reldesemtiv (CK-2127107) è considerato un altro modulatore dell'atrofia e della perdita muscolare della forza muscolare. Questa molecola agisce rallentando il rilascio di calcio dal complesso della troponina e quindi sensibilizza la risposta del sarcomero al calcio [130], con conseguente aumento della contrattilità.

Ancora più importante, amplifica la risposta forza-frequenza del muscolo scheletrico alla stimolazione nervosa [9]. Reldesemtiv è stato studiato in uno studio di fase 2 (NCT02644668) in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto in due coorti. L'applicazione orale di una singola dose di Reldesemtiv è stata ben tollerata. Se questo trattamento migliori anche la funzione motoria è attualmente studiato con coorti più ampie di pazienti SMA [258].

Il fattore di crescita umano simile all'insulina 1 (IGF1), che ha già mostrato un potenziale neuroprotettivo nei modelli murini per SMA, è stato testato anche nei modelli murini SMARD1/DSMA1 (topo Nmd2J). I topi Nmd2J sono carenti di IGF-1- e mostrano una sovraregolazione del recettore dell'IGF-1 nel muscolo gastrocnemio e nel diaframma, che non è osservata nel midollo spinale [159].

La carenza di IGF-1 può essere compensata dall'applicazione farmacologica dell'IGF pegilato umano-1. Questa applicazione esterna normalizza la differenziazione delle fibre muscolari nel diaframma e porta ad un parziale salvataggio del muscolo gastrocnemio [159]. Sfortunatamente, l'effetto compensatorio del PEG-IGF-1 non è riuscito a contrastare l'atrofia. La perdita del corpo cellulare e degli assoni dei motoneuroni non viene ridotta dal trattamento con IGF-1 nei topi Nmd2J [159].

Terapie oligonucleotidiche e geniche oltre la SMA per altre patologie neurodegenerative e muscolari

La maggior parte delle terapie oligonucleotidiche si concentrano sul silenziamento genico e sulla modulazione trascrizionale e di giunzione. Poiché gli oligonucleotidi solitamente interagiscono con le loro molecole bersaglio tramite accoppiamento di basi complementari, i composti guida gene-specifici possono essere derivati ​​dalla sequenza primaria del gene bersaglio.

Sono fattibili e sono state introdotte con successo anche modifiche per aumentare la biodisponibilità, come ad esempio il passaggio corretto della membrana plasmatica e l’aumento della resistenza alle nucleasi [182].

Inoltre, gli strumenti bioinformatici consentono di evitare effetti prevedibili fuori bersaglio. In termini di applicazioni ASO per terapie personalizzate, è anche possibile individuare sequenze paziente-specifiche in alleli specifici come polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) o trascritti mutanti espansi contenenti ripetizioni che sono causa di malattie rare. Ciò appare come un vantaggio rispetto allo screening convenzionale per piccole molecole basate su effetti su meccanismi bersaglio cellulari definiti.

Sebbene anche le piccole molecole abbiano il vantaggio dell'applicazione sistemica, di solito necessitano di analisi tossicologiche approfondite e di ottimizzazione chimica per ridurre gli effetti fuori bersaglio. Gli ASO sono classificati in ASO competenti per RNasi H e ASO a blocco sterico senza attività di RNasi H.

Gli oligonucleotidi stericblock possono interferire con le interazioni RNA-RNA e/o RNA-proteina trascritto e con sequenze specifiche della maschera all'interno di un trascritto bersaglio [250]. Sono utilizzati principalmente per la modulazione dello splicing alternativo per escludere (salto degli esoni) o trattenere esoni specifici (inclusione degli esoni). In questi casi, l'oligonucleotide "maschera" il segnale di asplicing rendendolo invisibile allo spliceosoma.

Ciò alla fine porta ad alterazioni negli eventi di splicing, ad esempio per la ritenzione dell'esone 7 di SMN2 [277]. Di seguito, forniremo una panoramica delle attuali applicazioni dell’ASO nei disturbi neurodegenerativi e muscolari oltre la SMA.

Terapie ASO nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia fatale dei motoneuroni, con esordio prevalentemente in età adulta. Il 10% dei casi di SLA sono familiari (fALS), mentre i restanti casi sono considerati “sporadici” (sALS) senza una storia familiare chiara[150]. Analisi genetiche estese hanno scoperto tutti i geni principali delle forme monogenetiche di SLA [42].

Tuttavia, in quasi tutti i casi non viene data una risposta adeguata alla domanda su come le mutazioni rilevanti influenzino la funzione dei prodotti genetici corrispondenti. Ciò ha conseguenze sullo sviluppo di strategie terapeutiche su base genetica. Nel caso in cui tali mutazioni causino la perdita di funzione (LOF), è necessario progettare approcci pertinenti per ristabilire questa funzione.

Le mutazioni con guadagno di funzione (GOF) richiederebbero il blocco/inibizione del gene mutato e del suo prodotto. Tuttavia, la sottoregolazione dell'espressione del gene mutato di solito influenza anche l'espressione dell'allele non affetto. La maggior parte delle mutazioni descritte per le forme familiari di SLA mostrano modelli di ereditarietà dominanti e implicano meccanismi GOF come aggregati proteici o proprietà proteiche alterate che influenzano processi cellulari essenziali [290 ].

Tuttavia, ci sono prove che GOF e LOF si uniscono in alcune mutazioni genetiche che causano la SLA, come l’espansione intronica di C9ORF72 [278, 290]. Questa situazione richiede quindi strategie che influenzano solo il gene mutante e la trascrizione. Qui esemplificheremo l'applicazione dell'ASO nei casi di modificatori SOD1, C9ORF72 e FUS e ALS genetica.

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