Vaccini contro le zecche e antigeni nascosti rispetto a quelli esposti

Astratto:

Lo sviluppo del vaccino anti-zecca dipende principalmente dall'identificazione di antigeni adatti, che idealmente dovrebbero avere caratteristiche diverse. Queste dovrebbero essere molecole chiave nella biologia delle zecche, codificate da un singolo gene, espresso in tutte le fasi della vita e nei tessuti delle zecche, in grado di indurre le cellule B e T a promuovere una risposta immunologica senza effetti allergenici, emolitici e tossici; e non dovrebbe essere omologa all'ospite mammifero. La discussione su questo argomento e sull'utilità di antigeni "esposti" e "nascosti" è stata efficacemente esplorata nella pubblicazione di Nuttall et al. (2006). Il presente commento intende discutere la rilevanza di tale studio nel campo del controllo immunologico delle zecche.

Il vaccino anti-zecca è un modo efficace per prevenire le malattie trasmesse dalle zecche. Può far sviluppare al corpo l'immunità contro le zecche, per proteggere le persone dalle malattie trasmesse dalle zecche. I vaccini anti-zecca sono strettamente correlati all'immunità. La vaccinazione anti-zecca può migliorare l'immunità umana e prevenire efficacemente l'insorgenza di malattie trasmesse dalle zecche.

Il vaccino anti-zecca è un vaccino preventivo il cui componente principale è il virus acari. Dopo essere stato vaccinato contro le zecche, il corpo umano svilupperà una certa quantità di immunità e formerà una barriera protettiva per proteggere il corpo umano dall'infezione da malattie trasmesse dalle zecche. I vaccini anti-zecca possono prevenire efficacemente l'insorgenza di malattie trasmesse dalle zecche come la febbre da infusione, la febbre di montagna e la febbre di Lassa e hanno un effetto protettivo positivo sulla salute umana.

Oltre alla vaccinazione contro le zecche, anche l'immunità del corpo è un fattore importante nella prevenzione delle malattie trasmesse dalle zecche. Più forte è l'immunità del corpo, più efficace è nel resistere alle malattie trasmesse dalle zecche. Pertanto, dovremmo prestare attenzione all'esercizio fisico, al mantenimento della salute e al miglioramento dell'immunità nella nostra vita quotidiana. Ad esempio, fare più esercizio fisico, mantenere buone abitudini lavorative e di riposo, seguire una dieta sana e mangiare cibi più nutrienti come frutta e verdura può migliorare efficacemente la nostra immunità.

Per riassumere, i vaccini anti-zecca sono strettamente correlati all'immunità. La vaccinazione anti-zecca può migliorare l'immunità umana e prevenire efficacemente l'insorgenza di malattie trasmesse dalle zecche. Allo stesso tempo, dobbiamo anche prestare attenzione alle abitudini quotidiane di mantenere la salute e migliorare l'immunità, per proteggere i nostri corpi dalle malattie trasmesse dalle zecche. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente la nostra immunità perché Cistanche ha anche effetti antivirus e antitumorali, che possono rafforzare la capacità del sistema immunitario di combattere e migliorare l'immunità del corpo.

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Parole chiave:

Controllo del segno di spunta; vaccino; antigene "esposto"; antigene "nascosto".

1. Introduzione

Le zecche sono ectoparassiti in grado di colpire i loro ospiti in modo duplice poiché il loro comportamento ematofago colpisce direttamente l'ospite e la loro competenza come vettori di una varietà di agenti patogeni rende questi ectoparassiti una grave minaccia per la salute animale e pubblica. L'industria animale ha familiarità con le zecche e le malattie trasmesse dalle zecche, come l'anaplasmosi, l'ehrlichiosi, la babesiosi e la teileriosi, poiché annualmente vengono segnalate perdite economiche significative, causate dalla mortalità e dalla morbilità degli animali, dal trattamento delle malattie e dal controllo delle zecche. Attualmente, la principale misura di controllo delle zecche e delle malattie trasmesse dalle zecche (TTBD) consiste in prodotti chimici che vengono applicati direttamente agli animali. Questi prodotti contaminano il suolo e i prodotti di origine animale e favoriscono anche la resistenza alle zecche.

L'idea di utilizzare l'immunità dell'ospite e la vaccinazione per combattere le zecche non è nuova. L'uso dell'immunità acquisita naturalmente e degli omogenati delle ghiandole salivari (noti come antigeni "esposti") come fonti di protezione indotta [1-3] è stato il primo passo nel tentativo di rendere i vaccini un metodo alternativo di controllo delle zecche. Dalla pubblicazione degli studi pionieristici di William Trager nel 1939 [3] e di Allen e Humphreys nel 1979 [4], sono stati realizzati molti progetti per creare vaccini contro le zecche. Nel perseguimento di questo obiettivo, sono state seguite diverse strade, ma la realtà è che dopo che i vaccini a base di Bm86-sono stati rilasciati negli anni '90, pochi candidati hanno raggiunto le fasi pre-commercializzazione [5]. La commercializzazione di questi vaccini ha stimolato gli scienziati a cercare altri antigeni in grado di riprodurre o addirittura superare gli effetti della famosa "Proteina intestinale di funzione sconosciuta" della zecca del bestiame, Rhipicephalus (Boophilus) microplus.

Questa scoperta ha focalizzato l'attenzione della comunità di ricerca sull'idea che un antigene "nascosto" potesse essere utilizzato per suscitare una robusta risposta immunitaria e da lì la questione se sia gli antigeni "esposti" che quelli "nascosti" presentino i requisiti necessari per essere inclusi in un potenziale vaccino contro le zecche, è emerso. Negli ultimi anni, l'utilità di integrare l'uno o l'altro tipo di antigeni nei vaccini contro le zecche è stata discussa in una vasta gamma di pubblicazioni, nel consenso è che gli antigeni "nascosti" sono definiti come solitamente nascosti dal sistema immunitario dell'ospite e, Gli antigeni "esposti" sono definiti come secreti nella saliva della zecca durante l'attaccamento e l'alimentazione, suscitando una risposta immunologica. Gli ospiti immunizzati con antigeni "esposti" sono potenziati dal contatto permanente con le zecche, mentre la vaccinazione con antigeni "nascosti" richiede successive inoculazioni per garantire una protezione continua [6]. Dopo gli esperimenti condotti da Allen e Humphreys [4], in cui cavie e bovini sono stati immunizzati con antigeni provenienti dall'intestino di Dermacentor andersoni parzialmente nutriti e da altri organi interni, altri rapporti hanno mostrato che l'immunità naturale degli animali contro l'infestazione da zecche potrebbe essere potenziata usando omogenati di zecche da sono seguite intere zecche o organi specifici [7-9].

Nel 1988, Willadsen e Kemp caratterizzarono un antigene "nascosto" come avente un vantaggio chiave rispetto agli antigeni "esposti": l'improbabilità che le zecche sviluppino un'evasione immunitaria [10]. Subito dopo, questa affermazione è stata ulteriormente discussa e supportata da analisi sperimentali che includevano l'antigene Bm86 [11,12]. Da allora, sono stati presi in considerazione e analizzati diversi antigeni "nascosti" ed "esposti" (secreti), che mostrano proprietà sia forti che deboli nei confronti del controllo delle infestazioni da zecche. Oltre al già citato vantaggio del potenziamento naturale, ottenuto utilizzando antigeni "esposti", i vaccini formulati con questi antigeni presentano altre caratteristiche rilevanti: stimolano la resistenza naturalmente acquisita all'alimentazione delle zecche e mirano a molecole diverse e/o stadi diversi rispetto ai vaccini formulati con antigeni "nascosti" [13]. Dai numerosi esperimenti che sono stati condotti, per testare potenziali candidati al vaccino, è nata una nuova idea che consisteva nell'utilizzare antigeni che presentavano le caratteristiche offerte sia dal tipo "esposto" che da quello "nascosto", che sono stati denominati vaccini a doppia azione.

Utilizzando una putativa proteina del cemento della zecca (64P) di Rhipicephalus appendiculatus come antigene, è stata dimostrata l'induzione di una risposta infiammatoria nel sito di alimentazione e un aumento simultaneo dei titoli anticorpali [14,15]. Con l'avanzare della ricerca, altri antigeni "esposti" e "nascosti" hanno mostrato il potenziale come candidati al vaccino e alcuni sono stati combinati per migliorare l'efficacia di un vaccino contro diverse specie di zecche e contro agenti patogeni trasmessi da zecche come Anaplasma sp. e Babesia sp. [16]. Compilando informazioni rilevanti riguardanti le indagini incentrate sullo sviluppo di vaccini anti-zecca basati su entrambi i tipi di antigeni, la pubblicazione del 2006 di Nuttall et al., ha discusso i requisiti ottimali del vaccino e le nuove formulazioni e ha affrontato la necessità di comprendere le relazioni ospite-parassita per identificare candidati idonei per lo sviluppo del vaccino, rendendo questo manoscritto un "articolo classico" per i ricercatori che lavorano nel campo del controllo immunologico del TTBD.

2. Scoperta

Il percorso per una riduzione del TTBD supportato da misure integrate, a cui i vaccini ricombinanti sono parte integrante, continua a presentare un vincolo importante: l'identificazione di antigeni protettivi. La recensione di Nuttal et al. (2006), raccoglie il supporto sperimentale per l'uso di antigeni sia "nascosti" che "esposti" nello sviluppo di vaccini anti-zecca, evidenziando nuove possibilità come i vaccini a doppia azione e di blocco della trasmissione (progettati per bloccare lo sviluppo di parassiti all'interno della zecca, riducendo l'infettività della zecca e limitando la trasmissione). Viene presentata la definizione di antigeni "esposti" e "nascosti" e la caratterizzazione della loro "modalità di azione", relativamente alla risposta immunitaria dell'ospite.

Se gli antigeni "esposti" suscitano naturalmente una risposta immunitaria dell'ospite attraverso l'azione delle cellule dendritiche, che elaborano e presentano questi antigeni ai linfociti T, innescando una risposta immunitaria mediata da cellule o anticorpi, quelli "nascosti", che non sono naturalmente presentati a il sistema immunitario dell'ospite, può provocare una forte immunità umorale, producendo anticorpi in grado di raggiungere e danneggiare i loro bersagli, il che sarebbe dannoso per la sopravvivenza della zecca [6,13]. Il problema principale con i cosiddetti antigeni "esposti" è che durante l'alimentazione, le ghiandole salivari secernono una panoplia di molecole bioattive per superare i meccanismi emostatici, infiammatori e immunitari di un ospite [17], rendendo improbabile che un singolo antigene della zecca induca un risposta immunitaria efficace. D'altra parte, gli antigeni "nascosti" beneficiano dell'elemento sorpresa in quanto il parassita non è "preparato" al blocco di queste proteine ​​nascoste, tuttavia può essere necessario il ricorrente innesco dei meccanismi immunitari dell'ospite.

Il documento classico propone anche un elenco di saggi che utilizzavano i due tipi di antigeni pubblicati prima del 2006. Viene fornito l'esempio dell'antigene Bm86 precedentemente citato e, a questo esempio, vengono aggiunti altri antigeni "nascosti" aggiunto, come Vitellin, che è stato testato contro R. microplus nei bovini. Altri antigeni "nascosti" sono stati studiati in contesti diversi, ad esempio HLS1, HLS2 e P27/30, testati contro Haemaphysalis longicornis, Voraxin contro Amblyomma hebraeum e 4D8 contro Ixodes scapularis.

Parallelamente, antigeni "esposti" come calreticulina, proteina legante l'immunoglobulina, proteina legante l'istamina, P29, HL 34, RIM36 e 64TRP sono stati testati contro diverse specie di zecche, Amblyomma americanum, D. variabilis e R. microplus, R. appendiculatus e H. longicornis, rispettivamente [6]. In generale, i risultati sono stati scoraggianti e nessuno ha raggiunto la fase di sviluppo commerciale, sebbene alcuni di essi siano stati testati sui bovini, come nel caso del 64TRP, che è stato testato contro R. appendiculatus.

A quel tempo, alle versioni ricombinanti dei candidati al vaccino 64P che mostravano non solo una risposta umorale ma anche di tipo ritardato veniva data particolare enfasi. In questo caso, dopo l'immunizzazione, l'attaccamento della zecca, l'alimentazione e l'integrità dell'intestino sono stati colpiti, causando la morte della zecca. Un altro vantaggio di questo antigene è il fatto che è stato costruito con più di un epitopo conservato, aumentandone le possibilità di efficacia. Progredendo dal concetto e dai risultati relativi agli antigeni "esposti" e "nascosti" e ai vaccini a doppia azione e di blocco della trasmissione, è stato preso in considerazione il metodo per mirare non solo al controllo del vettore, ma anche all'inibizione o alla riduzione della trasmissione del patogeno. A questo proposito è stato testato anche R. appendiculatus 64TRP, utilizzando I. ricinus infettato da virus dell'encefalite trasmessa da zecche (TBEV) in un modello murino, mostrando risultati promettenti.

In questo studio, la vaccinazione con la proteina ricombinante non solo ha compromesso l'alimentazione delle zecche e ha interrotto l'intestino delle zecche, ma ha anche protetto i topi da un'infezione letale di TBEV. Gli autori hanno suggerito che il controllo delle infezioni potrebbe derivare da interazioni a livello delle cellule di Langerhans, che svolgono un ruolo nella trasmissione del TBEV trasmesso dalle zecche e sono modulate dai componenti nella saliva della zecca [18]. Dati i progressi nelle tecniche di biologia molecolare dell'epoca (genomica, trascrittomica e proteomica associate, ad esempio, al silenziamento genico mediato dall'interferenza dell'RNA) si prevedeva che tali tecnologie sarebbero state fondamentali per costruire conoscenze sulle complesse interazioni tra zecche, parassiti , e ospita infine facilitando/assistendo la proposta di nuovi vaccini anti-TTBD. È stato proposto un approccio di biologia dei sistemi, evidenziando i vantaggi dello studio delle reti che supportano le funzioni cellulari [16].

3. Impatto

A sedici anni dalla sua pubblicazione, la rassegna intitolata "Antigeni esposti e nascosti come bersagli del vaccino per il controllo delle zecche e delle malattie trasmesse dalle zecche", di Nuttall et al., rimane una pietra miliare. Questo non perché presenta una scoperta rivoluzionaria, ma piuttosto perché è una solida raccolta di prove a sostegno dei diversi percorsi di ricerca seguiti nella ricerca di vaccini efficaci contro le zecche e gli agenti patogeni trasmessi dalle zecche. Da allora, almeno 68 diversi antigeni "esposti" e/o "nascosti" sono stati testati in studi di vaccinazione contro diverse specie di zecche con l'obiettivo di ottenere una riduzione dell'infestazione da zecche (Tabella 1) [19-59]. Anche l'idea attraente dei vaccini che bloccano la trasmissione ha prosperato e alcuni studi hanno incluso l'ipotesi che l'alterazione di un antigene mirato alle zecche potrebbe anche influenzare il ciclo di vita del patogeno che si verifica all'interno del suo vettore (Tabella 1).

Il coinvolgimento delle ghiandole salivari nel processo fondamentale di alimentazione del sangue e la trasmissione di agenti patogeni ne ha fatto un obiettivo per la ricerca. Inoltre, l'accesso degli anticorpi dell'ospite alle proteine ​​dell'intestino medio ha continuato a stimolare l'interesse per questo tessuto, ma altri antigeni sono stati rilevati nell'ovaio o nelle uova come la chinasi CDK10/ciclina-dipendente da I. persulcatus [41] e l'enzima di degradazione della vitellina [23] e tuorlo pro-catepsina, da R. microplus [19] sono stati anche analizzati negli studi di vaccinazione. Tuttavia, se c'era una preoccupazione iniziale per quanto riguarda la classificazione degli antigeni in base all'esposizione al sistema immunitario dell'ospite, da qualche parte lungo la strada i ricercatori hanno iniziato a concentrarsi sulla funzione e sul ruolo della biologia delle zecche piuttosto che su tale classificazione.

Negli ultimi anni, quella che possiamo chiamare la grande rivoluzione negli approcci omici, ha permesso il confronto di genomi, trascrittomi, proteomi e più recentemente metabolomi di diverse specie di zecche, tessuti, stadi, infezioni e stati di alimentazione tra gli altri, che, alleati con la tecnologia dell'interferenza dell'RNA hanno, da una prospettiva più accademica, ampliato le conoscenze sulla biologia dei parassiti, generando enormi quantità di informazioni sulle interazioni zecca-ospite-patogeno e, in una visione più applicata, hanno individuato le molecole rilevanti coinvolte nei processi biologici fondamentali della zecca che possono essere schermati come antigeni protettivi [60].

I cataloghi di geni e proteine ​​identificati come rappresentati in modo differenziato in risposta a una data condizione sono pubblicamente disponibili nei repository e possono essere selezionati come candidati al vaccino anti-zecca, con la loro selezione determinata dai criteri dei ricercatori. Nonostante vi sia una crescente consapevolezza della necessità di creare modelli per analizzare i dati esistenti, purtroppo queste risorse, che possono essere percepite come il primo passo sulla strada verso la scoperta di obiettivi adeguati, tendono ad essere poco esplorate. La vaccinologia inversa, introdotta da Rino Rappuoli [61], è stata applicata anche nello sviluppo di vaccini anti-zecca, con lo sviluppo di pipeline bioinformatiche progettate per identificare bersagli idonei [54,62,63].

A poco a poco, è diventato anche chiaro che è necessario analizzare e utilizzare i vantaggi di diversi antigeni, epitopi, formulazioni di vaccini e risposte immunologiche dell'ospite per ottenere una protezione efficace. Si prevede un effetto sinergico sulla protezione quando si combinano antigeni di provata efficacia e si attivano diversi meccanismi immunologici. È stato testato in condizioni di campo un vaccino composto da tre proteine ​​ricombinanti della zecca, che da sole conferiva una protezione parziale contro R. microplus nei bovini confinati. L'immunizzazione con la cisteina endopeptidasi che degrada la vitellina (VTDCE), la procatepsina del tuorlo di Boophilus (BYC) da R. microplus e la glutatione S-transferasi da H. longicornis (GST-Hl) ha determinato un aumento del livello di protezione contro le infestazioni da R. microplus in confronto con il singolo antigene [64].
Un promettente antigene Subolesin (SUB) è stato combinato con il suo ortologo Akirin, con conseguente elevata efficacia del vaccino nei conigli contro I. ricinus e D. reticulatus [65], e recentemente è stato pubblicato uno studio che mostra il potenziale per combinare SUB con Bm{{ 1}} [66]. Questa strategia ha portato anche alla combinazione di SUB con antigeni patogeni per ottenere un vaccino a doppio effetto. La vaccinazione con SUB/Anaplasma marginale Major Surface Protein 1a, ha determinato una significativa riduzione delle infestazioni da zecche nei bovini e negli ovini, nonché una riduzione del 30 percento di Babesia bigemina [67]. Inoltre, la chimera Q38 Subolesin/Akirin contenente epitopi protettivi conservati si è anche dimostrata essere un antigene candidato per controllare le infestazioni di più specie di zecche [68]. Il peptide della proteina ribosomiale P{{1{0}} è un altro antigene attualmente preso in considerazione per lo sviluppo di un vaccino. Nonostante faccia parte di una proteina conservata, la sequenza peptidica utilizzata è divergente dagli ortologhi degli ospiti vertebrati ed è altamente conservata tra le zecche. I peptidi sono piccoli e quindi sono debolmente immunogenici, richiedono molecole di trasporto per l'adiuvante, aggiungendo stabilità chimica e migliorando la risposta immunitaria. L'emocianina della patella del buco della serratura di Megathura crenulata (KLH) è stata utilizzata insieme a P0 e i risultati hanno mostrato un'elevata protezione contro l'infestazione da zecche [37,69,70] in diversi generi di zecche. Pertanto, l'idea che l'efficacia individuale di Bm86 e P0 possa essere migliorata dalla coniugazione di entrambi gli antigeni [69-71] è oggetto di ricerca [37,69,70].

La grande sfida di scoprire un antigene adatto allo sviluppo e alla commercializzazione del vaccino anti-zecca rimane ancora oggi. Tuttavia, sono stati compiuti notevoli progressi nell'identificazione e nella convalida dei candidati e gli antigeni che mostrano risultati promettenti (in particolare nei bovini, a causa dell'importanza del TTBD nella produzione animale) hanno sostenuto la registrazione dei brevetti. Ad esempio, da solo o in alleanza con Bm86, l'antigene protettivo SUB è un antigene in cui sono riposte grandi speranze (brevetto US20050123554A1 e WO2014154847A1). Diversi studi hanno dimostrato effetti positivi contro diversi artropodi ectoparassiti e patogeni, come riportato per il Plasmodium sp. [72] e per A. marginale trasmessa da zecche [38]. Nel 2009, i risultati relativi all'immunizzazione dei bovini con ferritina 2, contro I. ricinus hanno sostenuto la richiesta di brevetto (US8168763B2). Più recentemente, la vaccinazione con una proteina associata alla membrana, l'acquaporina, ha dimostrato di avere un'elevata efficacia quando esplorata negli studi sui vaccini con penna [39], consentendo la registrazione del brevetto US20180085443A1 nel 2017.

È interessante notare che questi ultimi antigeni possono essere classificati come "nascosti", a sostegno del concetto che non solo gli antigeni secreti dalla saliva ("esposti") fanno parte di un equilibrio immunologico che intercorre tra zecca e ospite, ma anche che questi "nascosti" "le molecole stimolano una forte risposta immunitaria positiva mediata dalle cellule T e dalle cellule B. Indipendentemente dal fatto che un antigene sia "nascosto" o "esposto", l'identificazione di un antigene efficace è solo il primo passo nello sviluppo del vaccino. Il lavoro che segue il suo riconoscimento come antigene idoneo per lo sviluppo del vaccino comprende in primo luogo la valutazione dell'immunogenicità, la combinazione con adiuvanti e formulazioni del vaccino, la scelta del sistema di rilascio seguita dalla validazione del vaccino in condizioni controllate e in campo. Se tutte le fasi precedenti danno risultati soddisfacenti, resta da realizzare la produzione e la commercializzazione su larga scala.

La protezione immunologica è percepita come il metodo di controllo delle zecche e delle malattie trasmesse dalle zecche più sostenibile, in quanto elude gli inconvenienti degli acaricidi, vale a dire l'emergere della resistenza alle zecche e la contaminazione animale e ambientale. La vaccinazione con antigeni della zecca "esposti" e "nascosti" sfrutta la risposta immunitaria umorale acquisita naturalmente o indotta artificialmente, ma sono necessari ulteriori studi per comprendere le risposte immunologiche specifiche che dipendono da un'ampia gamma di fattori come la specie ospite e/o la razza, età dell'ospite, immunocompetenza o precedente esposizione alle zecche. La risposta immunitaria multiforme dell'ospite, la diversità delle zecche e le particolarità del ciclo di vita rendono lo sviluppo di un vaccino anti-zecca una sfida complessa [73,74], ma anche se la strada da percorrere è lunga, l'articolo di Nuttall et al., pubblicato nel 2006, è una lettura essenziale quando si entra nel mondo della ricerca sulle zecche.

Contributi dell'autore:

Concettualizzazione SA e AD; scrittura—preparazione della bozza originale, SA e AD; scrittura: revisione e revisione, SA e AD; visualizzazione, SA e AD Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:

Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato:

Non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:

Non applicabile.

Ringraziamenti:

Gli autori desiderano ringraziare FCT per aver finanziato il Centro R&S, Global Health and Tropical Medicine (GHTM—UID/04413/2020).

Conflitto di interessi:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

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