Immunità addestrata nella malattia cardiovascolare aterosclerotica

ASTRATTO:

L'aterosclerosi è caratterizzata da un'infiammazione incessante della parete arteriosa in cui monociti e macrofagi svolgono un ruolo cruciale. Negli ultimi anni, è stato riportato che le cellule del sistema immunitario innato possono sviluppare un fenotipo proinfiammatorio di lunga durata dopo una breve stimolazione non solo con prodotti microbici ma anche con stimoli aterogenici endogeni.

Questa persistente iperattivazione del sistema immunitario innato è definita immunità allenata e può contribuire alla fisiopatologia dell'aterosclerosi. L'immunità addestrata è mediata dalla riprogrammazione epigenetica e metabolica e si verifica sia nelle cellule immunitarie innate mature che nei loro progenitori del midollo osseo. Oltre ai monociti, altre cellule immunitarie innate e non immunitarie coinvolte in diversi stadi dell'aterosclerosi possono sviluppare caratteristiche di memoria comparabili. Questo meccanismo fornisce nuovi entusiasmanti bersagli farmacologici che possono essere utilizzati per prevenire o curare le malattie cardiovascolari.

Il sistema immunitario innato comprende una serie di cellule e relativi meccanismi che possono difendersi da infezioni estranee in modo non specifico. Le cellule del sistema immunitario innato riconoscono e agiscono sui patogeni in modo non specifico. A differenza del sistema immunitario acquisito, il sistema immunitario innato non fornisce un'immunità protettiva di lunga durata, ma è presente in tutti gli animali e le piante come difesa rapida contro le infezioni.

Oltre al sistema immunitario innato del corpo umano, dobbiamo anche migliorare la nostra immunità attraverso la vita quotidiana, come una dieta sana e l'esercizio fisico. Allo stesso tempo, Cistanche può anche migliorare l'immunità. Cistanche è uno dei componenti principali di Cistanche, che ha effetti antiossidanti e antinfiammatori, può ridurre la generazione di radicali liberi, eliminare i radicali liberi e proteggere le cellule dai danni dell'ambiente esterno. Allo stesso tempo, la cistanche può anche promuovere la proliferazione e l'attività delle cellule immunitarie e migliorare l'immunità umana.

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ESTRATTO GRAFICO:

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Parole chiave:

aterosclerosi ◼ malattie cardiovascolari ◼ infiammazione ◼ immunità innata ◼ monociti.

L'aterosclerosi è la causa principale delle malattie cardiovascolari (CVD). Nel processo di aterosclerosi, i monociti svolgono un ruolo importante nella formazione, (de)stabilizzazione e rottura della placca aterosclerotica.1 Nonostante quanto descritto storicamente, le cellule del sistema immunitario innato possono sviluppare un fenotipo simile alla memoria immunologica che viene chiamato immunità.

Questo è caratterizzato da un fenotipo proinfiammatorio di lunga durata con una più forte risposta delle citochine alla successiva stimolazione.2 Questa iperattivazione persistente del sistema immunitario innato potrebbe contribuire all'incessante infiammazione della parete vascolare che è caratteristica dell'aterosclerosi.1

In questa recensione, discuteremo i diversi trigger e meccanismi dell'immunità addestrata nel contesto dell'aterosclerosi in vitro e in vivo e come i cambiamenti funzionali delle cellule addestrate (immuni e non immuni) potrebbero influenzare la fisiopatologia dell'aterosclerosi.

BREVE INTRODUZIONE ALLA MEMORIA IMMUNITARIA INNATA

Nell'ultimo decennio, le prove hanno indicato che le cellule immunitarie innate, come i monociti, i macrofagi e le cellule natural killer (NK) possono sviluppare caratteristiche di memoria immunologica dopo una breve esposizione ai microrganismi. Questa memoria immunitaria innata, definita immunità allenata, è caratterizzata da una risposta potenziata delle citochine a una sfida secondaria attraverso la riprogrammazione funzionale delle cellule.2 Breve esposizione dei monociti a patogeni, come Bacille Calmette-Guérin, Candida albicans o il suo componente della parete cellulare Il -glucano può alterare la funzione cellulare attraverso la riprogrammazione epigenetica e metabolica, provocando così un aumento della produzione di citochine e chemochine proinfiammatorie in risposta a un insulto secondario, che può essere diverso dall'insulto iniziale.3-5 Il classico modello di immunità addestrata in vitro è costituito da l'esposizione di monociti umani isolati per 24 ore a diversi stimoli che potrebbero indurre l'allenamento, seguita da 6-giorni di washout e fase di riposo in cui i monociti si differenziano in macrofagi. I macrofagi derivati ​​dai monociti vengono quindi restimolati per altre 24 ore con agonisti TLR (recettore Toll-like), principalmente lipopolisaccaridi. et al in questa serie.

Da una prospettiva evolutiva, l'immunità allenata funziona come una risposta protettiva dell'ospite contro infezioni ricorrenti, ma può anche portare a uno stato disadattivo.7 Questo effetto dannoso può essere presente in situazioni in cui le cellule immunitarie contribuiscono alla fisiopatologia di disturbi infiammatori cronici come come aterosclerosi. In primo luogo, l'immunità addestrata potrebbe essere uno dei meccanismi che contribuiscono alla nota associazione epidemiologica tra il carico infettivo e la CVD aterosclerotica.8 In secondo luogo, oltre ai prodotti microbici, l'immunità addestrata può anche essere indotta da stimoli aterogenici endogeni, come evidenziato di seguito.

STIMOLI ATEROGENI ENDOGENI CHE POSSONO INDURRE IMMUNITÀ ALLENATA IN VITRO E IN VIVO

Gli stimoli endogeni non microbici che possono indurre l'immunità addestrata includono le lipoproteine ​​e gli ormoni surrenali tra gli altri fattori, che sono noti per contribuire allo sviluppo della CVD aterosclerotica (ASCVD). In questa sezione, discuteremo alcuni stimoli endogeni aterogenici che attivano l'immunità addestrata nei monociti e nei macrofagi in vitro e i loro scenari clinici in vivo associati.

Lipoproteine

Le lipoproteine ​​sono costrutti biochimici che consentono il trasporto dei lipidi idrofobici nel sangue e sono rilevanti nello sviluppo di CVD.9 oxLDL (lipoproteina a bassa densità ossidata) è una lipoproteina modificata ed è una delle molecole aterogeniche chiave all'interno delle placche che attiva il sistema immunitario cellule, legandosi ai recettori legati alla membrana e innescando la formazione di cellule schiumose dopo l'assorbimento da parte dei macrofagi.10 Macrofagi derivati ​​da monociti brevemente esposti a una bassa concentrazione di oxLDL in vitro e restimolati con agonisti TLR pertinenti 6 giorni dopo, come Pam3CSK4 e lipopolisaccaridi per I TLR 2 e 4, rispettivamente, producono più citochine e chemochine aterogeniche, come TNF (fattore di necrosi tumorale), IL (interleuchina) 6, MCP1 (proteina 1 chemoattrattante dei monociti) e più metalloproteinasi della matrice rispetto ai controlli non addestrati.

Inoltre, la formazione di cellule schiumose è migliorata 6 giorni dopo l'esposizione iniziale a oxLDL, a causa della sovraespressione di SR-A (recettore scavenger-A) e CD36 e della sottoregolazione dei trasportatori di efflusso di colesterolo ABCA1 (trasportatore di cassette leganti ATP A1) e ABCG1 ( ATP-binding cassette transporter G1).11 Meccanicisticamente, l'addestramento indotto da oxLDL dipende dall'attivazione di TLR2 e 4,11 e dalla segnalazione dell'interleuchina-1, poiché è impedito dalla concomitante incubazione con l'antagonista del recettore IL-1 .12

Simile all'allenamento indotto da Bacille Calmette-Guérin e -glucano, questi macrofagi addestrati con oxLDL mostrano un profondo ricablaggio metabolico ed epigenetico.

La glicolisi e la fosforilazione ossidativa sono sovraregolate nelle cellule indotte da oxLDL e ciò dipende dalla via di segnalazione mTOR/HIF1 (target nei mammiferi del fattore rapamicina/ipossia-inducibile 1-).13 Inibizione farmacologica della via mTOR e della segnalazione le molecole coinvolte, così come l'inibizione della glicolisi con 2-desossiglucosio, hanno impedito l'aumento della glicolisi e il fenotipo proinfiammatorio nei macrofagi.14

Un'ulteriore prova di un ruolo essenziale della glicolisi nell'allenamento indotto da LDL di bue deriva dall'osservazione che in un'ampia coorte di soggetti sani, la variazione genetica negli enzimi glicolitici chiave è associata all'induzione della produzione di citochine seguendo un protocollo di addestramento ex vivo di isolati monociti.13 I macrofagi addestrati con oxLDL sono anche caratterizzati da riprogrammazione epigenetica: c'è l'arricchimento della modifica istonica attivante H3K4me3 (trimetilazione della lisina 4 all'istone 3), su promotori di geni che codificano per citochine e chemochine proinfiammatorie e proaterogeniche come IL6, TNF, SR-A e CD36.11 Il blocco farmacologico dell'istone metiltransferasi ha impedito completamente l'addestramento da parte di ox-LDL, indicando che i cambiamenti epigenetici sono alla base dell'immunità allenata da oxLDL.11

I pazienti con ipercolesterolemia familiare che hanno livelli fortemente elevati di LDLc (colesterolo lipoproteico a bassa densità) hanno un aumentato rischio di sviluppare ASCVD. I loro monociti hanno un fenotipo addestrato in termini di elevata produzione di citochine, elevati marcatori di attivazione dei monociti e sovraregolazione dell'attivazione immunitaria, delle vie metaboliche e infiammatorie rispetto ai controlli sani.15 Ciò è associato a un arricchimento di H3K4me3 e a una minore presenza di H3K9me3 nel regione promotrice del TNF. 15

Contrariamente a studi precedenti, in cui l'immunità allenata è stata prevenuta con successo in vitro utilizzando statine,16 è stato stabilito che il trattamento con statine per tre mesi non ripristina l'immunità allenata in vivo nei pazienti con ipercolesterolemia familiare.15 Analisi ex vivo di monociti da pazienti con ipercolesterolemia familiare hanno mostrato che, nonostante l'abbassamento dei livelli di colesterolo dopo 3 mesi di trattamento con statine, il fenotipo proinfiammatorio nei monociti persisteva, suggerendo che le statine possono prevenire l'allenamento, ma non ripristinarlo.15

Un'altra lipoproteina che può indurre l'immunità allenata è la Lp(a) (lipoproteina[a]), il principale trasportatore circolante di fosfolipidi ossidati, che svolge un ruolo importante nell'aterogenesi.17 Monociti di donatori sani incubati in vitro per 24 ore con Lp(a ) isolati da pazienti con livelli elevati di Lp(a) mostrano un'aumentata produzione di citochine proinfiammatorie dopo la sfida del ligando TLR 6 giorni dopo rispetto ai controlli non addestrati. Questa formazione di macrofagi derivati ​​da monociti è stata attenuata da anticorpi anti-fosfolipidi ossidati, indicando che questo processo è mediato da fosfolipidi ossidati.18 I monociti isolati da pazienti con livelli elevati di Lp(a) hanno mostrato una maggiore capacità di migrazione transendoteliale.

In vivo, i pazienti con elevati livelli circolanti di Lp(a) presentavano un maggiore legame dei leucociti alla parete arteriosa e una maggiore infiammazione arteriosa. Dopo la stimolazione ex vivo con Pam3Cys e lipopolisaccaridi, i monociti hanno presentato una maggiore capacità di produrre citochine proinfiammatorie, come IL6 e TNF . 18 In uno studio recente, è stato stabilito che un potente abbassamento dei livelli di Lp(a) può invertire l'attivazione proinfiammatoria dei monociti nei pazienti con CVD, dimostrando che almeno una parte di questo effetto proinfiammatorio è reversibile.19

Un recente studio sui topi ha studiato la memoria immunitaria innata indotta dall'ipercolesterolemia esponendo il topo Ldlr-/- incline all'aterosclerosi a una dieta di tipo occidentale. È stato dimostrato che un periodo di 4-settimane di riprogrammazione proinfiammatoria a lungo termine indotto da una dieta di tipo occidentale delle cellule immunitarie innate circolanti e delle loro cellule progenitrici mieloidi nel midollo osseo che persisteva dopo il ritorno a una normale dieta alimentare per un altro 4 settimane.

Queste cellule staminali e progenitrici ematopoietiche addestrate erano caratterizzate da un'aumentata proliferazione e inclinazione verso la mielopoiesi e una conseguente risposta infiammatoria accresciuta verso le successive sfide.12 È interessante notare che, in questo modello, anche l'immunità allenata sembrava dipendere da percorsi infiammatori, come IL1 e Attivazione di NLRP3 (dominio pirinico della famiglia NLR contenente 3).12 La scoperta che l'immunità addestrata si verifica a livello dei progenitori mieloidi spiega l'osservazione negli esseri umani in vivo che l'immunità addestrata (in questo caso dalla vaccinazione con Bacille Calmette-Guérin) persiste per almeno pochi mesi nonostante la breve emivita dei monociti circolanti.3,20 Per ulteriori informazioni sull'immunità allenata nel midollo osseo, si rimanda il lettore a un futuro articolo di Chavakis et al in questa serie.

Ormoni surrenali

Lo stress acuto, ad esempio, nel contesto di un infarto miocardico, o lo stress psicosociale cronico è associato a un aumentato rischio di ASCVD e in modelli animali con una temporanea accelerazione dell'aterosclerosi.21 È noto che un infarto miocardico acuto accelera l'aterosclerosi e aumenta la rischio futuro di ASCVD per attivazione del sistema nervoso simpatico e successivo rilascio di cellule immunitarie infiammatorie da parte del midollo osseo.22

Per comprendere il legame tra catecolamine, infiammazione e CVD, è stato recentemente proposto che le catecolamine inducano l'immunità allenata.23 In effetti, i macrofagi derivati ​​da monociti esposti a una concentrazione rilevante di epinefrina/norepinefrina hanno mostrato livelli aumentati di TNF e IL6 dopo la restimolazione dei lipopolisaccaridi per 6 giorni Dopo. Simile a oxLDL, questo fenotipo di immunità addestrata era associato a una maggiore capacità glicolitica e fosforilazione ossidativa. Studi di inibizione farmacologica hanno mostrato che il recettore -adrenergico 1 e 2 e la via cAMP-protein chinasi A erano essenziali per l'allenamento indotto dalle catecolamine.23

Questo fenotipo monocitario proinfiammatorio è stato osservato anche in pazienti con feocromocitoma, un raro tumore neuroendocrino delle ghiandole surrenali che causa una sovrapproduzione di catecolamine, che sono esposti giornalmente a periodi transitori di rilascio di catecolamine.24 Questi pazienti hanno mostrato segni di infiammazione sistemica e una più elevata ex vivo risposta delle citochine nei monociti stimolati. È interessante notare che l'aumento della produzione di TNF non si è ridotto significativamente un mese dopo la rimozione chirurgica del tumore. L'analisi epigenetica ha mostrato che H3K4me3 era arricchito nelle regioni del promotore dei geni proinfiammatori, sebbene ciò non raggiungesse la significatività a causa del basso numero di pazienti.23

L'aldosterone è un altro ormone surrenale associato alla CVD. L'elevata produzione surrenalica autonoma di aldosterone, denominata anche iperaldosteronismo primario, è una causa comune di ipertensione, che è collegata a un rischio più elevato di ASCVD.25 Per verificare se l'attivazione immunitaria innata sia coinvolta nella mediazione di questo rischio più elevato, i monociti umani sono stati aldosterone utilizzando il modello di immunità classicamente addestrato. In effetti, la loro produzione di citochine proinfiammatorie sui lipopolisaccaridi e la restimolazione di Pam3Cys da parte dei macrofagi derivati ​​​​dai monociti 6 giorni dopo è stata aumentata, che è stata regolata tramite il MR (recettore mineralcorticoide).

Dal punto di vista meccanicistico, l'aldosterone non ha indotto alcun cambiamento nella glicolisi e nella fosforilazione ossidativa come osservato nell'allenamento con oxLDL, ma ha influenzato il metabolismo intracellulare inducendo la sintesi degli acidi grassi. citochine proinfiammatorie, come TNF e IL6, indicando che l'aldosterone provoca la formazione di macrofagi derivati ​​da monociti in vitro. Nei pazienti con iperaldosteronismo primario, tuttavia, i monociti circolanti non erano caratterizzati da una maggiore capacità di produzione di citochine.

Solo dopo la differenziazione ex vivo in macrofagi nel siero autologo, i macrofagi dei pazienti con iperaldosteronismo primario hanno mostrato un'espressione di TNF più elevata.27 È importante sottolineare che i pazienti con iperaldosteronismo primario sembravano avere un'infiammazione della parete arteriosa, come valutato dall'assorbimento di fluorodesossiglucosio radiomarcato.27 Questi risultati suggeriscono che l'aldosterone è diverso dai ben consolidati meccanismi immunitari addestrati indotti da altri stimoli e dovrebbero essere condotte ulteriori ricerche per indagare quali meccanismi sono alla base dell'infiammazione della parete vascolare e dell'aumento del rischio di CVD in questi pazienti.

Immunità addestrata in pazienti con CVD accertata

Oltre ai pazienti con fattori di rischio per l'aterosclerosi, sono state riportate anche caratteristiche di immunità allenata in pazienti con ASCVD accertata. I monociti appena isolati da pazienti con malattia coronarica sintomatica hanno mostrato una maggiore capacità di produzione di citochine rispetto ai controlli sani che persisteva dopo la differenziazione ex vivo ai macrofagi per 5 giorni. Questo stato attivo di infiammazione porta alla generazione di specie reattive dell'ossigeno nei mitocondri regolate dall'enzima glicolitico PKM2 (piruvato chinasi M2) aumentando la produzione di IL6 e IL1 tramite STAT3 (trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3).28

In uno studio indipendente, l'aumentata capacità di produzione di citochine dei monociti circolanti è stata associata a caratteristiche metaboliche ed epigenetiche dell'immunità allenata: una sovraregolazione degli enzimi glicolitici chiave e un ricablaggio epigenetico nei segni istonici di geni proinfiammatori chiave correlati all'aterosclerosi.29

Questo fenotipo infiammatorio ha recentemente dimostrato di essere invertito dall'intervento sullo stile di vita in un piccolo studio di prova di principio in pazienti a rischio di CVD. In un gruppo di pazienti con obesità con o senza ipertensione, un intervento per ridurre il comportamento sedentario per 16 settimane ha mostrato risultati favorevoli. Questo intervento ha comportato una significativa riduzione della capacità di produzione di citochine dei monociti isolati dopo stimolazione TLR ex vivo. Ciò si è accompagnato a una diminuzione della glicolisi e del tasso di fosforilazione ossidativa, suggerendo che è coinvolta un'immunità allenata. Questo studio, tuttavia, non ha esplorato il livello epigenetico; pertanto, resta da stabilire se lo stile di vita miri davvero all'immunità allenata.30 Complessivamente, la riduzione del comportamento sedentario potrebbe rappresentare un approccio importante alla prevenzione o alla riduzione dell'infiammazione nell'aterosclerosi.

Inoltre, uno studio recente suggerisce che l'immunità allenata potrebbe anche contribuire alla malattia dei piccoli vasi cerebrali. Questa è la causa vascolare più importante del declino cognitivo e della demenza, che è caratterizzata da arteriolosclerosi e condivide importanti fattori di rischio con l'aterosclerosi. All'interno di una coorte di pazienti con malattia dei piccoli vasi cerebrali, la produzione di citochine dopo la stimolazione ex vivo di monociti isolati è stata associata al tasso di progressione della malattia all'imaging MRI.31 È necessaria un'ulteriore analisi dei possibili cambiamenti epigenetici sottostanti.

IMMUNITÀ ALLENATA OLTRE IL MONOCITE

Prove recenti indicano che l'immunità allenata si verifica non solo nei monociti ma anche in altre cellule immunitarie innate e non immunitarie che svolgono un ruolo chiave nell'aterosclerosi, tra cui NK, cellule endoteliali e cellule muscolari lisce vascolari (SMC).

Le cellule NK sono cellule granulari immunitarie innate che forniscono all'ospite una protezione antitumorale e antivirale.32 Esiste un'abbondante documentazione della presenza di cellule NK nella placca aterosclerotica. Le chemochine, come MCP1 e fractalkine (CX3CL1 [chemochina (CX3- motivo C) ligando 1]), possono reclutare cellule NK sulla parete arteriosa e l'attivazione consecutiva porta alla produzione di citochine proaterogeniche come IFN (interferone) .

È interessante notare che l'infiltrazione con cellule NK è maggiore nelle placche carotidee sintomatiche rispetto alle placche asintomatiche.33 Nella parete arteriosa in presenza di ox-LDL, le cellule NK interagiscono con le cellule dendritiche portando a una maggiore attivazione delle cellule NK e alla maturazione delle cellule dendritiche, successivamente promuovere il potenziale infiammatorio di entrambe le popolazioni cellulari e peggiorare la lesione aterosclerotica.34 È interessante notare che, analogamente ad altre cellule immunitarie innate, le cellule NK hanno il potenziale per sviluppare la memoria immunologica. La vaccinazione con Bacille Calmette-Guérin di volontari sani ha aumentato la produzione di citochine proinfiammatorie nelle cellule NK in seguito a restimolazione microbica non correlata tramite riprogrammazione epigenetica 3 mesi dopo la vaccinazione.35

Allo stesso modo, l'infezione da citomegalovirus conferisce memoria alle cellule NK, indipendente dalla memoria immunologica delle cellule T e B. cellule e il loro ruolo nell'aterogenesi. È possibile che stimoli (non) infettivi o endogeni possano anche indurre immunità allenata nelle cellule NK contribuendo all'infiammazione della placca, ma sono necessarie ulteriori indagini.

È stato anche dimostrato che le cellule non immuni presentano fenotipi di memoria,38 e, probabilmente, questo meccanismo potrebbe anche contribuire all'aterogenesi. È stato riconosciuto che le cellule endoteliali e le vSMC, che contribuiscono entrambi alla formazione della placca, hanno caratteristiche immunitarie con la loro capacità di secernere citochine, riconoscere modelli molecolari e presentare antigeni.

Nelle colture di cellule endoteliali, un breve periodo di esposizione ad alto contenuto di glucosio induce un fenotipo proinfiammatorio di lunga durata con una maggiore produzione di citochine. Questa memoria iperglicemica è mediata da modificazioni epigenetiche scritte dalla metiltransferasi Set7,39 che regolano l'espressione di proteine ​​aterogeniche chiave come MCP1.40 Per saperne di più sul ruolo potenziale del glucosio nell'immunità allenata, rimandiamo al futuro articolo di Choudhury et al in questa serie. Più recentemente, è stato anche dimostrato che la Lp(a) e in particolare i suoi fosfolipidi ossidati sono in grado di riprogrammare le cellule endoteliali in un fenotipo più proinfiammatorio e proaterogenico attraverso la sovraregolazione della glicolisi, simile alla formazione dei monociti.41

Nelle vSMC, una serie di recettori tra cui LOX-1 (recettore per le lipoproteine ​​a bassa densità ossidato simile alla lectina) e TLR, sono importanti nell'inizio e nella progressione dell'aterosclerosi.42 La sovraespressione di questi geni, a volte guidata dalla la modificazione epigenetica H3K9me3, determina l'attivazione di percorsi e segnali proinfiammatori che non solo influenzano il metabolismo cellulare, ma inducono anche la produzione di citochine e chemochine correlate all'aterosclerosi.43

Un fenotipo simile è stato osservato dopo una breve stimolazione di vSMC con oxLDL, indicando un potenziale di addestramento delle cellule vascolari non immuni. della memoria immunologica nelle cellule non immunitarie.45,46 Sebbene il ruolo delle cellule endoteliali e delle vSMC nell'aterosclerosi sia stato ampiamente stabilito, studi recenti suggeriscono che l'immunità allenata può contribuire agli effetti funzionali a lungo termine, innescati da stimoli aterogenici.

APPLICAZIONI CLINICHE E DOMANDE RESTANTI

Sebbene negli ultimi anni le terapie antinfiammatorie, come canakinumab47 e colchicina,48 abbiano dimostrato di ridurre le CVD, ci sono importanti effetti avversi e rimane un ampio rischio residuo. Pertanto, sono urgentemente necessarie nuove terapie e l'immunità addestrata potrebbe fornire nuovi entusiasmanti bersagli farmacologici che possono essere utilizzati a questo proposito.

I meccanismi centrali che regolano il panorama infiammatorio nell'immunità allenata sono la riprogrammazione metabolica ed epigenetica delle cellule mieloidi, che sono descritte in dettaglio da Lutgens et al in questa serie e nelle recensioni precedenti.2 Teoricamente, questi processi sono suscettibili di modulazione farmacologica, come è stato descritto in dettaglio da Mulder et al.49 Enzimi epigenetici specifici che regolano l'immunità addestrata sono KDM5 (lisina demetiltransferasi 5) e Set7 (dominio SET contenente 7, istone lisina metiltransferasi).

Nell'immunità addestrata in particolare, l'accumulo di fumarato può indurre la riprogrammazione epigenetica inibendo le demetilasi dell'istone KDM5. nella fosforilazione ossidativa. Set7 regola anche l'espressione genica precedentemente associata all'induzione della mielopoiesi dei progenitori del midollo osseo. e lunghi RNA non codificanti, che sono descritti in dettaglio altrove.2,4.

Oltre al rimodellamento epigenetico, gli adattamenti metabolici che si verificano durante l'allenamento offrono potenziali bersagli terapeutici. Importanti vie metaboliche che sono state identificate sono la via della glicolisi, la glutaminolisi e la via del mevalonato.2 Nei monociti umani isolati l'inibizione dell'enzima glicolitico inducibile PFKFB3 (6-fosfofrutto-2-chinasi/fruttosio2,{{5 }}bisfosfatasi 3) con la piccola molecola 3PO (3-[3-piridinile]-1-[4-piridinile]-2-proprio-1-uno ) previene l'immunità allenata indotta da oxLDL in vitro.13 È interessante notare che la 3PO inibisce solo parzialmente la glicolisi, ed è stato recentemente riportato che la somministrazione sistemica di 3PO a topi inclini all'aterosclerosi riduce effettivamente significativamente lo sviluppo della lesione aterosclerotica, sebbene l'obiettivo di questo articolo fosse metabolismo glicolitico delle cellule endoteliali.52 Le statine possono prevenire l'immunità allenata indotta da -glucano e oxLDL in vitro.16 È importante rendersi conto, tuttavia, che le statine non erano in grado di invertire il fenotipo immunitario addestrato nei pazienti con ipercolesterolemia, in cui i segni epigenetici erano già scritti.15

Lo svantaggio più importante di interferire farmacologicamente con i processi epigenetici e metabolici è che questi processi si verificano in ogni singola cellula del corpo umano con funzioni diverse. Pertanto, è fondamentale combinare farmaci che mirano specificamente agli enzimi coinvolti nell'immunità addestrata con metodi di somministrazione che consentono il targeting specifico dei tipi di cellule. Le nanoparticelle sono state utilizzate nel trattamento delle malattie infiammatorie a causa del loro potenziale per colpire cellule specifiche.49

Ad esempio, nei modelli murini di aterosclerosi, le nanoparticelle di rHDL (lipoproteine ​​ad alta densità ricostituite) caricate con statine sono state in grado di bloccare la formazione della placca mirando specificamente ai macrofagi della placca. citochine nei macrofagi lesionali nei topi carenti di Ldlr.54 Data la versatilità delle nanoparticelle, è possibile sviluppare diverse immunoterapie che possono fornire specificità e mirare solo alle regioni e ai tipi cellulari di interesse.

CONCLUSIONI

L'evidenza indica che l'infiammazione di basso grado fa parte della patogenesi dell'aterosclerosi ed è ampiamente mediata dal sistema immunitario. In questa revisione, abbiamo evidenziato i meccanismi che potrebbero associare l'immunità addestrata allo sviluppo e alla progressione dell'ASCVD sulla base dei dati clinici e in vitro attuali (Figura). Una migliore comprensione delle conseguenze molecolari e sistemiche dell'immunità addestrata e del suo effetto sull'aterosclerosi consentirà lo sviluppo di nuovi trattamenti mirati per prevenire e regolare l'ASCVD.

INFORMAZIONI SULL'ARTICOLO

Ricevuto il 17 giugno 2020; accettato il 19 ottobre 2020.

Affiliazioni

Dipartimento di Medicina Interna e Radboud Center for Molecular Life Sciences, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Paesi Bassi (DF-G., SB, MGN, NPR). Dipartimento di Immunologia e Metabolismo, Life & Medical Sciences Institute, Università di Bonn, Germania (MGN).

Ringraziamenti

La figura è stata creata con BioRender.com.

Fonti di finanziamento

Questo lavoro è stato supportato da una sovvenzione IN-CONTROL CVON (CardioVascular Research the Netherlands) (CVON2012-03 e CVON2018-27) e dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'Unione europea REPROGRAM nell'ambito dell'accordo di sovvenzione n. 667837 a NP Riksen e MG Netea. MG Netea è supportato da una sovvenzione avanzata del Consiglio europeo della ricerca (ERC) (ERC 833247) e da una sovvenzione Spinoza dell'Organizzazione olandese per la ricerca scientifica (NWO SPI 94- 212). NP Riksen è il destinatario di una sovvenzione dell'ERA-CVD (European Research Area Network on Cardiovascular Diseases) Joint Transnational Call 2018, che è sostenuto dalla Dutch Heart Foundation (JTC2018, progetto MEMORY); 2018T093). S. Bekkering è sostenuto dalla Dutch Heart Foundation (concessione Dekker 2018-T028).

Divulgazioni

MG Netea è il fondatore scientifico di Trained Therapeutix Discovery, TTxD.

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