Uno studio transetnico sulla randomizzazione mendeliana rivela le relazioni causali tra fattori cardiometabolici e malattia renale cronica Ⅲ
Nov 27, 2023
Discussione
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25kg/mq.
CLICCA QUI PER OTTENERE CISTANCHE PER LA FUNZIONE RENALE
I modelli causali di 17 fattori di rischio sono stati confrontati tra i due antenati e abbiamo osservato effetti coerenti di T2D, BMI e nefrolitiasi sulla malattia renale cronica negli europei e negli asiatici orientali. Al contrario, sono stati osservati modelli causali distinguibili tra antenati quando si esaminava l’effetto dell’ipertensione sulla malattia renale cronica, con una forte stima causale negli europei che non è stata replicata nell’analisi degli asiatici orientali. Questi risultati indicano che è necessaria un’attenta considerazione prima di implementare interventi per i fattori di rischio di CKD nei partecipanti di una discendenza sulla base delle prove provenienti da un’altra discendenza.
Tra i fattori di rischio prioritari, l’ipertensione è uno dei più comuniFattori di rischio per il declino della funzionalità renalein pazienti con o senza insufficienza renale cronica.47–49 Un recente studio bidirezionale sulla RM condotto negli europei ha supportato laeffetti causali di una maggiore funzionalità renalesulla pressione sanguigna più bassa utilizzando strumenti eGFR controllati dall'azoto ureico nel sangue. Tuttavia, lo stesso studio ha suggerito prove inconcludenti di un effetto della pressione sanguigna sull’eGFR.50 Nella nostra analisi MR, abbiamo trovato prove di effetti causali bidirezionali positivi tra ipertensione e insufficienza renale cronica negli europei.
insufficienza renale cronica,malattia renale cronica; BMI, indice di massa corporea; HDL, lipoproteine ad alta densità; CETP, proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo; Lp(a), lipoproteina (a); CRP, proteina C-reattiva.
Esistono diverse potenziali spiegazioni per i risultati incoerenti della RM in questi studi. Yu et al. hanno utilizzato associazioni genetiche per la pressione sanguigna aggiustate per il BMI con associazioni genetiche pereGFR e insufficienza renale cronicache non sono stati aggiustati per il BMI nella loro analisi MR. Dato il ruolo causale del BMI sia sulla CKD che sull'ipertensione, solo il controllo del BMI nei dati di esposizione può creare distorsioni involontarie nelle stime MR, come descritto in precedenza.51 Una spiegazione alternativa è la differenza nell'accertamento dei casi di CKD. Nello specifico, abbiamo utilizzato casi di insufficienza renale cronica diagnosticati clinicamente, che potrebbero apportare ulteriore potere statistico e fornire prove più affidabili per l’effetto dellapressione sanguigna sulla malattia renale cronica.
Data la differenza osservata nelle evidenze RM tra gli antenati, combinata con le precedenti evidenze provenienti dalla letteratura, è possibile che l’ipertensione possa avere effetti differenziali sulla CKD in base all’ascendenza. Sono state precedentemente segnalate disparità etniche in relazione all'ipertensione e all'insufficienza renale cronica.52,53 Ad esempio, i cinesi con ipertensione hanno un rischio inferiore di insufficienza renale cronica rispetto alle persone europee con ipertensione.52 Inoltre, nel 2019, la nefropatia ipertensiva rappresentava il 27% dei casi di insufficienza renale cronica. casi complessivi di insufficienza renale cronica negli Stati Uniti, ma il 20,8% dei casi complessivi di insufficienza renale cronica tra i cinesi.54,55 Sono necessari ulteriori studi ben documentati per convalidare l'effetto causale della pressione arteriosa sull'insufficienza renale cronica tra i vari antenati.
Inoltre, le nostre analisi MR hanno suggerito effetti causali sostanziali per BMI e nefrolitiasi sulla CKD. Precedenti studi osservazionali hanno suggerito che il BMI è associato positivamente all’insorgenza di insufficienza renale cronica56 e alla malattia renale allo stadio terminale57,58 e negativamente associato afunzione renale.59 L'effetto della perdita di peso sulla riduzione del rischio di nefropatia diabetica nei pazienti con T2D60 e sul rallentamentodeclino della funzionalità renaleè stato anche riportato.61 Utilizzando approcci RM lineari e non lineari, abbiamo osservato una relazione causale soglia tra BMI e CKD. Inoltre, la nefrolitiasi è un problema sanitario comune e serio a livello globale.62-64 Vi sono prove crescenti che suggeriscono che averecalcoli renaliè un fattore di rischio per l'insufficienza renale cronica.62,65 Ad esempio, le persone con calcoli renali tendono ad avere un eGFR inferiore.63,66 Un precedente studio di coorte suggeriva che anche un singolo episodio di calcoli renali era associato a una maggiore probabilità di esiti renali avversi. 67 Un recente studio genetico ha inoltre suggerito un'associazione inversa tra eGFR e formazione di calcoli renali.68 Tuttavia, la relazione causale tra nefrolitiasi e insufficienza renale cronica non era stata studiata in precedenza. La nostra analisi MR ha supportato l’effetto causale dell’aumento del rischio di nefrolitiasi sull’aumento del rischio di malattia renale cronica. Ciò è di particolare importanza poiché la nefropatia ostruttiva è tra le principali cause di insufficienza renale cronica nella popolazione generale. Nello specifico, è la terza causa principale di insufficienza renale cronica tra la popolazione cinese e si stima che sia presente nel 15,6% dei casi di insufficienza renale cronica.55
In particolare,malattia renale diabeticaè considerato il tipo più comune di insufficienza renale cronica a livello mondiale.69 Un precedente studio RM sul T2D sulla insufficienza renale cronica in partecipanti cinesi ha suggerito un forte legame causale tra i due fenotipi,70 in linea con i nostri risultati RM sia negli asiatici orientali che negli europei. Tuttavia, nonostante l’evidenza affidabile di un effetto causale del T2D sulla CKD, la nostra RM lineare e non lineare ha trovato prove limitate a sostegno degli effetti causali dei fenotipi correlati al glucosio e all’insulina sulla CKD. Ciò è coerente con i risultati di un precedente studio sulla RM condotto in Europa.71 È stato inoltre osservato che con il crescente utilizzo di farmaci ipoglicemizzanti, la prevalenza della malattia renale cronica nei diabetici non si è ridotta quanto previsto.72 Ciò è supportato da una meta-analisi di studi randomizzati che hanno riscontrato che il controllo intensivo del glucosio ha un effetto inconcludente sulla riduzione del rischio di malattia renale allo stadio terminale.73 Questi risultati, insieme ai nostri risultati di RM, suggeriscono che i percorsi indipendenti dal glucosio potrebbero svolgere un ruolo nella relazione tra diabete e insufficienza renale cronica. Inoltre, è stato costantemente suggerito che gli effetti benefici degli inibitori SGLT2 (farmaci antidiabetici) sugli esiti renali potrebbero essere mediati da percorsi indipendenti dal glucosio.74,75 Una potenziale limitazione della nostra analisi in relazione all'integrazione di questo risultato è che il Il GWAS del glucosio che abbiamo utilizzato è stato condotto in una popolazione generale i cui livelli di glucosio a digiuno erano bassi<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), il che potrebbe non essere necessariamente vero. Sebbene la nostra analisi RM stratificata abbia mostrato poca differenza tra pazienti diabetici e non diabetici, riteniamo che siano necessari migliori strumenti genetici derivati da una popolazione di pazienti diabetici e studi clinici ben progettati per valutare l’effetto dei meccanismi glucosio-dipendenti e indipendenti sulla malattia renale cronica. prevenzione.
È stato ampiamente documentato che l'iperlipidemia e la dislipidemia sono associate alla malattia renale.76,77 Ma gli effetti causali dei componenti lipidici sulla CKD non sono ancora chiari. Alcuni studi recenti sulla RM hanno suggerito un effetto protettivo di livelli più alti di HDL-C sulla malattia renale cronica negli europei,78 un effetto negativo di trigliceridi più alti sulla malattia renale cronica nei cinesi79 e un effetto nominale della riduzione della lipoproteina(a) sulla riduzione del rischio di malattia renale cronica.80 In questo studio, abbiamo convalidato ilRisultati dell’HDL-C, hanno confermato l'effetto dei trigliceridi nella Biobank Japan e hanno rafforzato l'evidenza del ritrovamento della lipoproteina(a) in campioni completamente indipendenti. Oltre a confermare questi risultati esistenti, il nostro studio ha anche stabilito nuove prove causali per le proprietà dell’apolipoproteina AI e della non-apolipoproteina AI dell’HDL-C sul rischio di malattia renale cronica negli europei. Inoltre, il nostro studio ha ampliato i risultati di recenti studi sugli inibitori delle proteine di trasferimento degli esteri del colesterolo HDL-C81,82 che supportano l’effetto causale dei livelli circolanti di proteine di trasferimento degli esteri del colesterolo sulla malattia renale cronica negli europei. L’effetto causale osservato dell’HDL-C e l’effetto dei livelli di proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo sulla CKD solleva la possibilità che l’aumento della concentrazione di HDL-C possa offrire una potenziale strategia di intervento per la prevenzione della CKD. Inoltre, il nostro studio ha dimostrato che l’effetto causale dei livelli di lipoproteina (a) sulla CKD era indipendente dalle dimensioni dell’apolipoproteina (a). Questa scoperta, insieme alle precedenti evidenze osservazionali,83-85 implica la possibilità di terapie di riduzione della lipoproteina(a), come Pelacarsen [noto anche come IONIS-APO(a)-LRx], sulla riduzione del rischio di malattia renale cronica.{{13} } Nel complesso, i nostri risultati hanno evidenziato il potenziale di diverse strategie di gestione dei lipidi nel ridurre il rischio di insufficienza renale cronica.
Punti di forza e limiti
Il nostro studio presenta alcuni punti di forza rispetto agli studi precedenti in questo contesto. Abbiamo utilizzato la CKD diagnosticata clinicamente (invece di utilizzare solo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 per definire la CKD) in due studi europei (UK Biobank e HUNT) e due dell’Asia orientale (China Kadoorie Biobank e Japan-Kidney Biobank/ToMMo). Questi quattro studi includevano partecipanti con livelli anormali di proteine nelle urine ma con eGFR normale come casi di insufficienza renale cronica. Ciò ha aumentato la robustezza della definizione di CKD. Convalidando in modo completo i risultati della RM nei sei studi sulla CKD, abbiamo anche notevolmente migliorato l'affidabilità dell'atlante causale che abbiamo derivato dei fattori di rischio per la CKD.
Il nostro studio presenta anche alcune potenziali limitazioni. Innanzitutto, abbiamo utilizzato il codice ICD 10 per definire i casi di insufficienza renale cronica in tre dei sei studi. Tali criteri di selezione escludevano i casi non diagnosticati e le diagnosi effettuate in ambito ambulatoriale. Considerando la scarsa consapevolezza della malattia legata alla CKD,87,88 tale errata classificazione dei risultati può ridurre la potenza del nostro studio. Tuttavia, come compromesso, tale approccio escludeva anche i campioni non affetti da insufficienza renale cronica dal gruppo dei casi (ad esempio, partecipanti con una singola misurazione eGFR di<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Conclusioni
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 individui di discendenza dell'Asia orientale, abbiamo dimostrato che otto fattori di rischio sono una causa affidabile per la malattia renale cronica negli europei e tre di questi lo sono anche negli asiatici orientali. Questi fattori di rischio sono prevalentemente legati alla salute cardiometabolica, il che supporta il legame causale condiviso tra salute cardiometabolica e funzione renale. Il diverso modello causale tra ipertensione e insufficienza renale cronica negli europei rispetto a quello degli asiatici orientali suggerisce che la pressione sanguigna potrebbe avere un ruolo ancestrale specifico nell’eziologia dell’insufficienza renale cronica. In definitiva, i nostri risultati potrebbero avere importanti implicazioni cliniche in termini di informazione sulla prevenzione primaria nei soggetti “a rischio” con funzionalità renale normale, che a sua volta potrebbe aiutare a ridurre il peso della malattia renale cronica a livello globale.
Disponibilità dei dati
I dati di associazione genetica dei fattori di rischio selezionati sono disponibili nelle Tabelle Supplementari (disponibili come Dati Supplementari su IJE online). Le statistiche riassuntive GWAS perCKD ed eGFRche sono stati generati utilizzando la UK Biobank e i dati CKDGen sono disponibili nel database MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) e nel sito web CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/ ), rispettivamente. I risultati GWAS di HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank e Japan-Kidney-Biobank/ToMMo sono accessibili su richiesta ai titolari dei dati. È possibile accedere ai dati grezzi della China Kadoorie Biobank alla base di questo articolo tramite una richiesta formale di dati a ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, seguendo le politiche di accesso ai dati dell'istituzione. I dati preliminari sulla aggiudicazione dell'evento non sono disponibili al pubblico. I dati alla base di questo articolo saranno condivisi su richiesta ragionevole all'autore corrispondente.
Contributi dell'autore
JZ è il garante; JZ, YMZ e HR hanno eseguito l'analisi MR lineare; JZ e HR hanno eseguito la RM non lineare con il supporto di SF, QY e SB; JZ, HR e LFT hanno eseguito il GWAS nella biobanca britannica e nello studio HUNT; YS, MY e NK hanno condotto il GWAS in ciascuna coorte ed eseguito la meta-analisi GWAS nello studio Japan-Kidney-Biobank/ToMMo; MA, MK, KM, YK e YO hanno eseguito il GWAS nella Biobank Japan; CQY e JCL hanno condotto il GWAS nella China Kadoorie Biobank; JZ, YMZ e BE hanno eseguito la revisione sistematica dei fattori di rischio della malattia renale cronica; REW ha eseguito le analisi di sensibilità del fumo e della CKD; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW e BOA hanno fornito dati chiave e supportato le analisi MR; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY e BOA hanno esaminato il documento e fornito commenti chiave; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ e TRG hanno scritto il manoscritto; JZ, YMZ, HZ e TRG hanno ideato e progettato lo studio e hanno supervisionato tutte le analisi.
Riferimenti
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Malattia renale cronica e sue complicanze. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Malattia renale cronica. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Malattia renale cronica e rischio di malattia renale allo stadio terminale rispetto alla morte. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. Collaborazione sulla malattia renale cronica GBD. Carico globale, regionale e nazionale della malattia renale cronica, 1990-2017: un'analisi sistematica per il Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomization Studies: una guida, un glossario e una lista di controllo per i medici. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. "Randomizzazione mendeliana": l'epidemiologia genetica può contribuire alla comprensione dei determinanti ambientali della malattia? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Recenti sviluppi negli studi di randomizzazione mendeliana. Curr Epidemiol Rep 2017;4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M et al.; Programma per veterani VA Million. Un catalogo di loci genetici associati alla funzione renale provenienti dall'analisi di un milione di individui. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. Biobanca del Regno Unito: una risorsa ad accesso libero per identificare le cause di un’ampia gamma di malattie complesse della mezza età e dell’anziano. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kruèger Ø et al. Lo studio sulla salute del Nord-Trøndelag 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
Servizio di supporto di Wecistanche: il più grande esportatore di cistanche in Cina:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Acquista per ulteriori dettagli sulle specifiche:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
