Evidenza traslazionale per la plasticità cerebrale indotta dal litio e la neuroprotezione nel trattamento dei disturbi neuropsichiatrici

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Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 e Francesco Fornai

Prove crescenti indicano l'efficacia del litio (Lit) in neuropsichiatria, indicando meccanismi di sovrapposizione che si verificano all'interno di popolazioni neuronali distinte. In effetti, lo stesso percorso a seconda di quale circuito opera può cadere nei domini psichiatrici e/o neurologici, Lirestores sia la neurotrasmissione che la struttura cerebrale rivelando che i disturbi psichiatrici e neurologici condividono comuni meccanismi molecolari e morfologici disfunzionali, che possono coinvolgere circuiti cerebrali distinti, Qui viene fornita una panoramica sull'aspetto terapeutico/neuroprotettivoeffetti di Lit in diversi disturbi neuropsichiatrici per evidenziare i meccanismi molecolari comuni attraverso i quali Li produce i suoi effetti di stabilizzazione dell'umore e in che misura questi si sovrappongono alla plasticità in circuiti cerebrali distinti. Accesi effetti di stabilizzazione dell'umore sono evidenti nel tipico disturbo bipolare (BD) caratterizzato da un decorso ciclico di mania o ipomania seguito da episodi depressivi, mentre la sua efficacia è più debole nel pattern opposto. Ci concentriamo qui sugli adattamenti neurali che possono essere alla base dello sviluppo psicotico indotto da psicostimolanti e sezionare, attraverso il processo di sensibilizzazione, quali caratteristiche sono condivise nel BD e in altri disturbi psichiatrici, inclusa la schizofrenia. Le molteplici funzioni di Li sono qui evidenziate per dimostrare la sua eccezionale farmacologia, che può aiutare a chiarirne i meccanismi d'azione. Questi possono servire come guida verso una strategia multi-farmaco. Proponiamo che l'inizio della sensibilizzazione in un sottotipo BD specifico possa predire l'efficacia terapeutica di Li. Questo modello può aiutare a dedurre in BD quali meccanismi molecolari sono rilevanti per l'efficacia terapeutica di Lit.

Cistanche ha un ottimo effetto neuroprotettivo

INTRODUZIONE

Il litio (Li plus) rimane l'agente farmacologico "gold standard" per il trattamento e la prevenzione delle ricadute nei disturbi bipolari di tipo I e di tipo II (BD). È anche efficace nella prevenzione del comportamento suicidario durante la depressione maggiore. Nonostante la sua forte efficacia, negli ultimi anni Li plus è stato somministrato sempre meno a causa della tossicità e della necessità di monitorare le concentrazioni sieriche per mantenere rigorosamente dosi terapeutiche sicure [1-5]. Tuttavia, sono stati sviluppati metodi alternativi per somministrare dosi terapeutiche basse ma efficaci di Li plus [6]. Oltre alla sua efficacia nel trattamento e nella prevenzione dei sintomi dei disturbi psichiatrici, Li plus produceneuroprotettivoeffetti su un'ampia gamma di popolazioni neuronali coinvolte sia nei circuiti comportamentali che motori.

In effetti, prove crescenti sono in discussione, indicando Li plus efficacia inneurodegenerativodisturbi, che indicano meccanismi intracellulari comuni, che si verificano all'interno di popolazioni neuronali distinte. Questo è il caso del morbo di Alzheimer (AD), della sclerosi laterale amiotrofica/demenza frontotemporale (SLA/FTD) e del morbo di Parkinson (PD) [4, 7].

La conoscenza di questi meccanismi può far luce sulla patogenesi e sulla neuropatologia di diversi disturbi psichiatrici e neurologici. I meccanismi molecolari d'azione di Li plus coinvolgono bersagli farmacologici classici, come i recettori della superficie cellulare o la modulazione dei neurotrasmettitori, i sistemi del secondo messaggero, le cascate enzimatiche e i fattori trascrizionali [1, 8].

Di seguito viene fornita una panoramica riguardante il c/terapeuticoneuroprotettivoeffetti di Li plus in diversi disturbi neuropsichiatrici per evidenziare i meccanismi molecolari comuni attraverso i quali Li plus produce i suoi effetti di stabilizzazione dell'umore e in che misura questo si sovrappone conneuroprotezionein vari circuiti cerebrali. In effetti, alterazioni cellulari simili a seconda di quali circuiti si svolgono possono ricadere sia in ambito psichiatrico che/o neurologico.

PANORAMICA GENERALE DEI MECCANISMI MOLECOLARI DI LI plus

Alcuni effetti di Li plus sono correlati alla competizione fisico-chimica reversibile con lo ione magnesio (Mg2 plus) all'interno di specifici domini proteici catalitici coinvolti nella fosforilazione del substrato. L'evidenza mostra la capacità di Li plus di inibire gli enzimi Mg2 plus-dipendenti spostando Mg2 plus dai suoi siti di legame, riducendo così la stabilità e l'attività degli enzimi [9]. Pertanto, le azioni farmacologiche di Li plus dipendono principalmente dal rapporto reciproco Li plus /Mg2 plus [10]. Questi meccanismi d'azione si aggiungono alla multiforme farmacologia di Li plus [11], così come ai suoi molteplici bersagli.

La competizione di legame tra Li plus e Mg2 plus nei siti enzimatici del substrato modula l'attività di diversi enzimi all'interno delle vie intracellulari coinvolte negli effetti biochimici, che sono rilevanti sia per la neuropsichiatria che per laneurodegenerativodisordine. Questi includono inositolo monofosfatasi (IMPase), Akt/-arrestin-2 e glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3). Ci sono

Fig. 1 Disegno dettagliato dei meccanismi molecolari del litio su specifici bersagli cellulari. Il litio inibisce il ciclo PI, che viene attivato in seguito alla stimolazione dei recettori dei neurotrasmettitori accoppiati a G (GPCR). Il PLC media l'idrolisi del fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2) al diacilglicerolo del messaggero secondario (DAG) e all'inositolo trifosfato (IP3), che a loro volta attivano le vie di segnalazione a valle, tra cui la protein chinasi C (PKC) e IP3 recettore (IP3R)/ER stress/risposta proteica spiegata (UPR). In dettaglio, il litio inibisce (a) la ricaptazione dell'inositolo (I), nonché dell'Impasi e dell'IPPasi (b), che si traduce in un esaurimento generale dell'IP3 (c). In questo modo, il litio previene la compromissione dell'autofagia e l'apoptosi che sono legate allo stress ER correlato all'IP3R, al rilascio massiccio di Ca2 più dall'ER, all'UPR anormale, nonché all'accumulo di proteine ​​​​mal ripiegate / spiegate e mitocondri danneggiati (d). L'UPR anormale consiste, ad esempio, nella sovraregolazione di TRAF/JNK e XBP1, che promuove eventi apoptotici mentre compromette l'autofagia. Allo stesso tempo, attraverso l'inibizione di PKC e GSK3 (e), il litio inibisce gli effetti potenzialmente deleteri innescati a valle di questi percorsi. Questi includono (f) lo stress ossidativo dovuto all'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) fuoriuscite dai mitocondri danneggiati e la sottoregolazione del fattore 2 (NRF2) correlato al fattore nucleare eritroide 2 (NFE2), che, oltre ai suoi effetti antiossidanti, è anche correlato alla mitofagia e alla genesi mitocondriale; (g) alterata trascrizione di neurotrofici,neuroprotettivoe geni antiossidanti, come BDNF, VEFG, Bcl-2 e NRF2, che viene invece reintegrato dal litio tramite sia l'inibizione di GSK3 che l'attivazione del fattore di trascrizione CREB posto a valle dei GPCR; (h) produzione di citochine pro-infiammatorie alla base dell'attivazione della via STAT/interferone-gamma (INF )/fattore nucleare kappa-catena leggera potenziatore dei linfociti B attivati ​​(NF-k); e (i) accumulo di tau iperfosforilata, che è legata ad alterazioni del citoscheletro e compromissione dell'autofagia.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Sono state stimate 3000 proteine ​​umane che possono essere influenzate da Li plus [17]. Questa capacità di agire su una pletora di molecole, ognuna con una rilevanza funzionale, rende Li plus un potente agente farmacologico e uno strumento prezioso nella ricerca clinica e preclinica.

Negli ultimi decenni, sono state fornite prove che dimostrano che Li plus inibisce un certo numero di fosfatasi agendo come un inibitore non competitivo e non competitivo. Sebbene i meccanismi dell'inibizione della fosfatasi indotta da Li più non siano ancora completamente svelati [18, 19], l'inibizione non competitiva dell'IMPasi e dell'inositolo polifosfato 1-fosfatasi (IPPasi) è stata recentemente proposta [19, 20]. L'inibizione di IMPasi e IPPasi riduce marcatamente i livelli di inositolo trifosfato (IP3), che a loro volta modulano molte vie intracellulari note per essere rilevanti sia per disturbi neuropsichiatrici che degenerativi, come l'autofagia [1].

Un certo numero di neurotrasmettitori tra cui la dopamina (DA), la noradrenalina e la serotonina agiscono attraverso i recettori accoppiati alla proteina G. Pertanto, gli effetti di Li plus sul ciclo dell'inositolo possono tradursi in un'attività recettoriale alterata in seguito alla stimolazione delle monoamine, che a sua volta può smorzare l'efficacia del neurotrasmettitore, inducendo così la stabilizzazione sinaptica [10].

Sorprendentemente, Li plus stimola anche l'espressione genica tra cui il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e l'endotelio vascolare

fattore di crescita (VEGF). È stato riportato che bassi livelli di BDNF durante le fasi depressive e maniacali nei pazienti bipolari [21] sono invertiti dal trattamento con Li plus. In linea con questo, i livelli plasmatici di Li plus e BDNF sono correlati [22]. Li plus regola anche i processi infiammatori attenuando la risposta pro-infiammatoria. In dettaglio, diminuisce l'infiammazione indotta dai lipopolisaccaridi nelle cellule gliali [23] e riduce la produzione di interleuchina-1 beta e fattore di necrosi tumorale-alfa. La capacità di Li plus di modulare l'infiammazione è rilevante per i suoi effetti farmacologici poiché i processi infiammatori svolgono un ruolo cruciale sia nellaneurodegenerazionee disturbi dell'umore [24, 25].

Li plus prende di mira gli eventi correlati alla risposta proteica spiegata (UPR), come lo stress del reticolo endoplasmatico (ER), l'eccitotossicità e la disfunzione dell'autofagia nelle sinapsi o all'interno dei corpi cellulari. Ciò dovrebbe indurre neuroplasticità, che colpisce il comportamento e l'attività motoria, attraverso meccanismi di sovrapposizione in diverse aree cerebrali (Fig. 1).

L'attivazione dell'UPR induce l'autofagia [26, 27], che contrasta lo stress da ER attraverso la degradazione degli aggregati proteici e degli organelli, inclusi i mitocondri danneggiati, la membrana nucleare e l'ER. Inoltre, Li plus salva il fallimento dell'autofagia, che viene spesso segnalatoneurodegenerativodisturbi, tra cui PD, AD, tauopatie, SLA e malattia di Huntington [7, 12, 25, 28-42]. Allo stesso modo, si dice spesso che l'autofagia sia disregolata in una serie di disturbi psichiatrici.

L'autofagia è un sistema di eliminazione delle cellule eucariotiche filogeneticamente conservato che svolge un ruolo fondamentale nell'omeostasi cellulare [36]. Si distingue in macro-autofagia, micro-autofagia e autofagia mediata da chaperone, che promuovono tutte la degradazione del substrato dipendente dal lisosoma [37]. L'autofagia può essere indotta da un certo numero di cascate, tra le quali quella controllata dal bersaglio dei mammiferi del complesso rapamicina1 (mTORC1) gioca un ruolo rilevante. Il complesso mTOR rappresenta un substrato a valle della via fosfoinositide-3 chinasi/fosfatasi e omologo della tensina/Akt.

L'attivazione della protein chinasi attivata da 5'AMP e l'inibizione di GSK3- [8, 41] sono altre vie ben note che controllano l'inizio dell'autofagia.

Oltre a degradare le proteine ​​ossidate/mal ripiegate e gli organelli danneggiati, l'autofagia modula le funzioni cellulari chiave che vanno dallo sviluppo del tubo neurale e delle sinapsi al rilascio di neurotrasmettitori e alla plasticità sinaptica, così come la neuroinfiammazione e l'immunità [4, 43].

Sebbene Li plus inibisca GSK-3 , che riduce l'autofagia tramite l'attivazione di mTOR, l'effetto prevalente di Li plus consiste nell'attivazione dell'autofagia indipendente da mTOR poiché Li plus inibisce fortemente IMPasi [7, 44]. In linea con ciò, l'esaurimento dell'inositolo ha effetti stabilizzanti dell'umore [1, 42], mentre nelle tauopatie Li plus può svolgere un duplice ruolo protettivo inibendo GSK-3 [45], producendo una forte autofagia indipendenteneuroprotettivoeffetti e contrastare l'accumulo di tau attraverso l'attivazione dell'autofagia ([46], Fig. 1).

Si prevede che l'attivazione dell'autofagia elimini i mitocondri danneggiati (mitofagia) e, con un concomitante aumento della genesi mitocondriale, ciò acceleri il turnover mitocondriale, migliorando la funzione mitocondriale. Il mitocondrio e la mitofagia indotti da Li plus si verificano sia nelle cellule endoteliali [47] che in modo specifico all'interno di vari tipi neuronali [27, 34].

Un tale effetto, che è apertamente cruciale inneurodegenerazione, si applica anche ai disturbi dell'umore poiché la disfunzione mitocondriale è segnalata nei pazienti bipolari [48, 49].

Pertanto, anche considerando i forti effetti terapeutici sui disturbi dell'umore, è probabile che l'autofagia sia al centro della sua azione antimaniacale e antidepressiva. Ciò non sorprende se si considera che un certo numero di farmaci che inducono l'autofagia, che sono in etichetta con altre indicazioni terapeutiche, possiedono effetti stabilizzanti dell'umore (ad es. valproato, rapamicina, [46]). Allo stesso modo, l'efficacia specifica sui disturbi dell'umore di una varietà di farmaci psicotropi può essere in parte correlata agli effetti che inducono l'autofagia [50-52].

LITIO INNEURODEGENERATIVOE PSICHIATRICO

cistanche tubolosa benefici: proteggere i neuroni

DISTURBI

Neurodegenerativodisturbi: AD e PD e SLA/FTD

Un numero crescente di prove indica ilneuroprotettivoeffetti di Li plus . I soggetti con BD somministrati con Li plus a lungo termine hanno un rischio inferiore di sviluppare demenza, inclusa l'AD [53, 54]. Uno studio di meta-analisi [55] mostra che il trattamento con Li plus riduce significativamente il declino cognitivo rispetto al placebo, indicando così che Li plus può essere utile nel promuovere

prestazioni in soggetti con decadimento cognitivo lieve (MCI) e AD.

Li plus può agire in più fasi all'interno delle cascate biochimiche coinvolte nell'insorgenza e nella progressione dell'AD (Fig. 1). Ad esempio, l'inibizione di GSK-3 può contrastare l'aumento patologico dell'attività enzimatica che si verifica nei pazienti affetti da MCI e AD [56]. GSK-3 è coinvolto nell'amiloidogenesi e nella fosforilazione della tau, che a livello preclinico sono inibite dalla somministrazione di Li più [57]. Anche in questo caso, l'autofagia indotta da Li plus può contrastare la soppressione dell'autofagia, che è prevista nei pazienti con AD a causa di un progressivo aumento dell'attività di mTOR durante il decorso della malattia [35, 58]. Inoltre, Li plus promuove la sintesi e il rilascio di fattori neurotrofici, in particolare BDNF e VEGF la cui maggiore disponibilità protegge i neuroni dagli insulti neurotossici, stimola la neurogenesi ippocampale e aumenta la plasticità sinaptica [2]. In effetti, è stato riportato che i polimorfismi del BDNF moderano il declino cognitivo correlato all'A nell'AD preclinico [59] e il BDNF riduce l'A nel cervello [60]. Tuttavia, una breve emivita e l'incapacità di attraversare la barriera ematoencefalica compromettono il potenziale terapeutico del BDNF [61].

Tale limitazione è superata da piccole molecole come i composti mimetici BDNF che sono in grado di proteggere i neuroni primari dalla tossicità indotta da A e di promuovere la sinaptogenesi [62]. Inoltre, Li plus è in grado di attivare efficacemente la via molecolare aumentando la sintesi di BDNF [10] Vale la pena notare che i modelli animali svolgono un ruolo chiave nella ricerca sull'AD favorendo anche studi clinici nei pazienti per valutare l'efficacia di Li plus nel contrasto della patologia A e tau [ 63].

La SLA è una malattia dei motoneuroni, appartenente a un gruppo di disturbi neurologici che colpiscono selettivamente i motoneuroni che controllano i muscoli volontari del corpo. La SLA può essere classificata come familiare o sporadica, a seconda che vi sia o meno una storia familiare della malattia. Sebbene non vi sia consenso sulla definizione familiare, si ritiene che un certo numero di geni causi la malattia.

Il miglioramento dei sintomi motori da parte di Li plus è stato riportato negli ultimi due decenni. Pertanto, in uno studio clinico, il trattamento con Li più per 15 mesi si è dimostrato sicuro e significativamente associato a un tasso più lento di progressione della malattia e morte [28]. Nel modello murino G93A è stata mostrata una notevole neuroprotezione accompagnata da un'insorgenza ritardata della malattia e da un aumento della durata della vita [28]. Va sottolineato che sono stati sviluppati diversi modelli murini genetici di SLA [64]. Sebbene di grande utilità nella ricerca preclinica, sono in parte rappresentativi della patologia e l'efficacia del litio in questi modelli merita di essere ulteriormente studiata [65].

Dosi giornaliere di Li plus, che portano a livelli plasmatici compresi tra {{0}}, 4-0,8 mM, ritardano la progressione della malattia in un piccolo gruppo di pazienti con SLA [28]. Ciò è stato ulteriormente convalidato in uno studio stratificato su pazienti con SLA portatori della variante UNC13A in cui Li plus raddoppia il tempo di sopravvivenza [29], mentre in una popolazione eterogenea di SLA questi effetti protettivi di Li plus sono discutibili. Pertanto, è chiaro come Li plus influisca su più bersagli, che probabilmente contribuiscono al miglioramento della SLA, come l'autofagia che coinvolge l'azione inibitoria di Li plus sul turnover di GSK- 3 e IP3 o la soppressione dell'attivazione delle cellule gliali nel midollo spinale [4].

Li plus induce l'autofagia per contrastare lo stress ER e l'UPR alterato e salva il fallimento dell'autofagia che si verifica sia nella SLA / FTD che nella BD [7, 28, 34, 35, 49, 66-72]. Degno di nota, è stato dimostrato che i marcatori UPR (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 e CHOP) predicono la reattività Li plus nei pazienti bipolari [70].

I disturbi psichiatrici sensibili a Li plus, come BD, depressione e ansia, possono spesso precedere la SLA/FTD e i pazienti con disturbi psichiatrici che ricevono un trattamento regolare con Li plus hanno una prevalenza ridotta di SLA e demenza [73].

Questa evidenza lo dimostra ancora una voltaneurodegenerativomalattie e disturbi affettivi possono condividere meccanismi neurali comuni in cui Li plus agisce come terapeutico, suggerendo fortemente che questi meccanismi sono cruciali in eziologia.

L'efficacia di Li plus nel PD è stata poco studiata ei risultati indicano che merita studi clinici sostanziali per accertare una neuroprotezione promettente come suggerito dai modelli sperimentali.

In un topo transgenico mutante parkina, basse dosi di Li plus prevengono la compromissione motoria, la degenerazione striatale dopaminergica, l'astrogliosi striatale indotta da parkina e l'attivazione della microglia. Questi risultati convalidano ulteriormente Li plus come potenziale terapia per PD [74]. A prima vista, questo può sembrare strano poiché si prevede che Li plus, impedendo la sensibilizzazione prodotta da DA [75], attenui l'efficacia della risposta a lungo termine della L-DOPA, che rappresenta una parte importante dell'effetto sintomatico della L-DOPA. Pertanto, l'interferenza asintomatica di Li plus con PD può nascondere l'effetto modificante la malattia prodotto da Li plus che agisce sui passaggi degenerativi in ​​corso dipendenti dall'autofagia [7, 69].

L'alfa-sinucleina, un importante substrato dell'autofagia, si accumula nei corpi di Lewy, che si trovano principalmente all'interno dei neuroni dopaminergici risparmiati della substantia nigra pars compacta [76], così come all'interno delle popolazioni neuronali extra-nigrali [77].

Inoltre, l'ablazione genetica di Atg7 specificamente all'interno dei neuroni DA riproduce completamente la patologia del PD, inclusa la formazione di corpi di Lewy colorati con alfa-sinucleina. Sono state fornite prove che indicano un ruolo chiave dell'autofagia nei disturbi correlati alla DA [78] e Li plus come potenziale terapia per il PD [4].

Disturbi psichiatrici: BD, disturbo depressivo maggiore (MDD) e schizofrenia

Li plus è stato costantemente segnalato per essere efficace nel ridurre il rischio di suicidio sia nei pazienti unipolari che bipolari [83], eventualmente agendo sul GABA [67] per modulare l'aggressività e l'impulsività [84–{3}}] tramite l'autofagia [87] .

Li plus non è efficace nella schizofrenia, come documentato dalla letteratura degli ultimi decenni (vedi [{0}}] per una rassegna). Sebbene Li plus sia co-somministrato con antipsicotici specifici per alleviare alcuni effetti collaterali, ciò non implica alcuna efficacia di Li plus nel trattamento della schizofrenia [88, 89]. Questo può sembrare inaspettato poiché la schizofrenia e il BD condividono alcune caratteristiche funzionali e sintomatiche. In effetti, questa discrepanza terapeutica conferma quanto originariamente indicato da Emil Kraepelin che nel 1899 distingueva "dementia praecox" (in seguito chiamata schizofrenia) da "maniaco-depressiva", "pazzia maniaco-depressiva" e disturbo maniaco-depressivo, oggi denominato BD . Tale distinzione è attualmente mantenuta nonostante alcune ipotesi contrastanti [90].

Non vogliamo affrontare un simile problema nosografico; vogliamo piuttosto sottolineare come gli effetti discrepanti di Li plus in questi disturbi possano basarsi su distinti meccanismi molecolari che operano nella schizofrenia rispetto ai BD, a causa di distinti bersagli molecolari

Questo è un punto cruciale poiché la schizofrenia e il BD condividono alcune alterazioni comportamentali e cambiamenti dei neurotrasmettitori (p. es., DA e glutammato). Inoltre, sono state mostrate correlazioni genetiche e geni comuni tra questi disturbi [91-93].

Queste somiglianze suggeriscono che questi disturbi possiedono alcuni passaggi sovrapposti nei loro meccanismi molecolari. Tuttavia, il semplice fatto che Li plus sia scarsamente o non efficace nella schizofrenia spinge a indagare quali vie molecolari Li plus-dipendenti o Li plus-indipendenti esistono nei BD rispetto alla schizofrenia, rispettivamente [94, 95].

Perché allora Li plus è efficace nel BD e possiede una scarsa efficacia, se del caso, nella schizofrenia? Discuteremo tale differenza sottolineando la natura ciclica di BD in contrasto con un decorso progressivo della schizofrenia.

È importante notare che i percorsi molecolari implicati nel fenomeno della sensibilizzazione sono cruciali nella schizofrenia, BD, così come negli effetti psicotogeni degli psicostimolanti abusati. In effetti, la natura ciclica del BD può essere la chiave nello specifico modello di sensibilizzazione, che si sviluppa in tale disturbo, in contrasto con un decorso progressivo, che altrimenti si verifica nella schizofrenia.

Li plus è efficace nel sopprimere o ritardare la sensibilizzazione indotta da psicostimolanti [96] agendo su alcuni meccanismi comuni condivisi anche da schizofrenia e BD.

Sebbene entrambi i disturbi condividano meccanismi di sensibilizzazione, solo BD è sensibile a Li plus , che rimane alla ricerca di una spiegazione.

Suggeriamo che esiste un processo di sensibilizzazione in entrambi i disturbi sebbene il corso temporale di tale sensibilizzazione diverga, il che spiega i diversi esiti di una simile manipolazione farmacologica.

La sensibilizzazione è un processo attraverso il quale l'esposizione intermittente ripetuta a un dato stimolo, come stress, trauma o psicostimolanti, porta a risposte comportamentali migliorate alla successiva esposizione [97-99].

La presenza di sensibilizzazione comportamentale nei pazienti con BD è stata proposta per spiegare le ricadute e la progressione della disfunzione comportamentale [97, 100].

Gli effetti degli psicostimolanti sono rilevanti per lo studio dei meccanismi molecolari che operano nel processo di sensibilizzazione, che avviene nei disturbi psichiatrici ed è condiviso da schizofrenia e BD. Infatti, quando si abusa cronicamente di psicostimolanti, possono manifestarsi sintomi psicotici o maniacali, che testimoniano ulteriormente una sovrapposizione promiscua tra i meccanismi molecolari che operano in questi disturbi.

Pertanto, ci concentriamo qui sugli effetti degli psicostimolanti sugli adattamenti neurali alla base dell'abuso di droghe e dello sviluppo psicotico, per evidenziare, attraverso il processo di sensibilizzazione, quali caratteristiche sono condivise o meno tra schizofrenia e BD.

Li plus, sensibilizzazione correlata alla dopamina e sistemi di eliminazione cellulare

La somministrazione ripetuta di anfetamine (AMPH) induce una sensibilizzazione comportamentale, rivelando un modello preclinico di tipo maniacale adatto [101-103]. La validità traslazionale della sensibilizzazione allo stress psicologico psicostimolante [97, 104-106] è supportata anche dalla sovrapposizione dei loro effetti neurali, in particolare sulla trasmissione dopaminergica. Questo potrebbe anche spiegare perché AMPH induca sintomi maniacali sia nei volontari sani che nei soggetti BD [107].

La cocaina cronica nel modello preclinico produce sensibilizzazione comportamentale e diminuisce i livelli di -catenina nella corteccia prefrontale, nell'amigdala e nello striato dorsale. Di conseguenza, i livelli di attività GSK-3 in queste aree sono aumentati [108]. Il trattamento con Li plus salva i livelli di catenina e blocca la sensibilizzazione indotta da cocaina [108]. Questi risultati sono coerenti con l'inibizione di GSK-3 indotta da Li plus e il successivo aumento dei livelli di -catenina. Tuttavia, risultati contrastanti mostrano un aumento dei livelli di -catenina all'interno del nucleus accumbens che è parallelo all'espressione della sensibilizzazione alla cocaina, entrambi i fenomeni vengono salvati dalla somministrazione di Li più [109, 110], creando così uno scenario in cui gli effetti Li più appaiono contraddittori.

Il possibile coinvolgimento dei neurotrasmettitori è stato sostenuto per spiegare queste differenze e il ruolo delle reti neurali, in cui le influenze reciproche tra le aree cerebrali possono influenzarle in modo diverso [109].

La metanfetamina (METH), così come altri psicostimolanti, producono comunemente psicosi con sintomi positivi simili a quelli della schizofrenia. Tale effetto fa sì che l'uso/abuso di METH sia comunemente considerato un modello sperimentale di schizofrenia. La sintesi e il rilascio di DA presinaptici elevati sono peculiari della schizofrenia [111–113]; allo stesso modo, gli effetti psicostimolanti della METH dipendono da una maggiore sintesi di DA e da un massiccio rilascio di DA all'interno delle aree limbiche e striatali dorsali, nonché da una stimolazione anormale dei recettori DA postsinaptici (DAR), principalmente il sottotipo D1 (D1Rs) [114, 115]. D'altra parte, i pazienti schizofrenici sono ipersensibili e ipersensibili agli AMPH [98, 111]. METH disregola una serie di geni di suscettibilità per la schizofrenia, come DISC1, NRG1/ErbB4 e CRMP2, che sono noti per essere coinvolti nella regolazione del rilascio presinaptico di DA o delle cascate postsinaptiche correlate a D1R. Degno di nota, tutti convergono sulla segnalazione di mTOR, quindi la stimolazione anormale di D1R attiva significativamente mTOR, che inibisce il meccanismo dell'autofagia [116]. Ciò suggerisce che i percorsi alterati di mTOR e autofagia alterati rappresentano un hub comune tra

neuroplasticità e schizofrenia indotte da psicostimolanti. METH altera l'attività del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS),

che dipende in gran parte da DA [117–122]. proteasoma

Fig. 2 Sistemi di sensibilizzazione al litio, alle anfetamine e alla pulizia cellulare. Il litio inibisce l'Impasi e l'IPPasi, nonché PKC e GSK3, che vengono attivati ​​a valle dei GPCR della dopamina. Ciò si traduce in una ridotta produzione e proteine ​​​​fosfo-tau/mal ripiegate e nel salvataggio dei sistemi di clearing cellulare, che sono alterati dall'iperattivazione di mTOR posta a valle dei recettori D1 DA e/o da quantità anormali di fosfo-tau. Allo stesso tempo, il litio disassembla le proteine ​​​​attivanti GSK3- --ARR e PP2A dal complesso che formano con GPCR/AKT nel frattempo mirandole alla degradazione da parte dei sistemi di pulizia cellulare. In questo modo, il litio regola gli squilibri della dopamina che si verificano in seguito all'assunzione/somministrazione di psicostimolanti e l'attivazione anormale dei GPCR e delle relative vie di segnalazione a valle regola il rilascio presinaptico di DA, i recettori e i DAR postsinaptici. L'attivazione del sottotipo del recettore DAD2 (D2Rs) contribuisce all'espressione di alterazioni comportamentali DAD-dipendenti indotte da METH anche attraverso un complesso di segnalazione composto da -arrestin 2 (-arr2), AKT e fosfatasi proteica-2A (PP2A) , che Li plus è un inibitore diretto di GSK-3 e inibisce anche l'attività di GSK-3 nella cellula attraverso un meccanismo indiretto che coinvolge l'attivazione di Akt. La capacità di Li plus di interrompere la segnalazione -arr2-mediata Akt/GSK- 3 contribuisce a sopprimere gli effetti comportamentali della trasmissione DA potenziata (Fig. 2, [123–127]).

I D2R attivano un complesso di segnalazione composto da -arr2, Akt e PP2A, che attiva GSK-3 [123–126, 128, 129] e favorisce i cambiamenti comportamentali DA-dipendenti indotti da METH. Li plus antagonizza la sensibilizzazione comportamentale correlata al DA attraverso l'inibizione di GSK-3 (Fig. 2, [123–127]). Tutti i componenti del complesso che attiva GSK3 , inclusi -arr2, AKT e PP2A, sono substrati UPS, la cui inibizione, analogamente a METH e DA, attiva GSK-3 , mentre, sulla base di questo corpo di prove suggeriamo che il verificarsi di sensibilizzazione in un sottotipo di BD può essere rilevante per l'esito terapeutico di Li plus nello stesso fenotipo BD. Ciò può consentire di dedurre quali meccanismi molecolari sono rilevanti per gli effetti terapeutici del litio nel BD.

Li plus è notoriamente altamente efficace nel BD1 rispetto alla fase ipomaniacale che caratterizza il disturbo di tipo 2 (BD2). Sebbene l'utilità di tale distinzione tra BD1 e BD2 non sia condivisa all'unanimità [132], essa rappresenta un elemento importante per comprendere l'azione di Li plus, insieme alla smussata efficacia di Li plus sulla depressione BD rispetto alla mania.

L'evidenza dell'efficacia terapeutica Li plus nel BD1 indica chiaramente che la sua azione è intimamente legata alla caratteristica peculiare del disturbo, ovvero la ciclicità. Infatti, è legittimo dedurre che durante la fase in cui la mania cresce progressivamente ("mania in aumento"), come espresso dal fenotipo comportamentale, Li plus abbia una sorta di "affinità" superiore [133] per gli eventi neurali che stimolano la "mania maniacale". salita."

I fattori implicati in questa affinità dovrebbero essere ricercati nello stato "dinamico" dei sistemi in cui un certo numero di macchinari molecolari sarebbero "infuocati" fino al picco. La sindrome infatti “evolve” progressivamente verso la piena espressione della fase maniacale (Fig. 3). I fattori molecolari di questa condizione "dinamica" sono un serio candidato per svelare quali meccanismi consentono al litio di essere più efficace in questa fase di BD1.

Come riportato sopra, la sensibilizzazione è guidata da percorsi molecolari legati alla trasmissione DA, che possiede un ruolo cruciale nel BD [134]. La DA cerebrale durante la fase di "aumento della mania" è drammatica e produce sensibilizzazione, come chiaramente indicato da prove comportamentali, neurali e farmacologiche ([134], per la revisione).

È importante sottolineare che la sensibilizzazione progredisce in modo diverso nei diversi disturbi. Così, come risulta anche dai cambiamenti comportamentali, in BD1 il picco di mania viene raggiunto nell'ordine temporale delle settimane. La sensibilizzazione indotta da psicostimolanti cade in una finestra temporale simile (anche più breve). Nella schizofrenia, il processo, noto anche come sensibilizzazione endogena [135], si sviluppa in un periodo più lungo.

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In ciascuna malattia si possono distinguere due fasi durante la progressione: una porta a un cambiamento dell'attività neurale fino al "picco", mentre l'altra stabilizza uno stato stazionario di attività modificata una volta superato il picco. Infatti, nel BD, la fase maniacale si riprende verso un adattamento che porta ad una fase successiva (eutimia o depressione). I meccanismi molecolari sono per lo più sovrapposti in queste tre condizioni patologiche; tuttavia, poiché si verificano secondo un diverso corso temporale, è probabile che si impegnino in percorsi molecolari diversi e specifici. Una progressione così diversa può spiegare l'efficacia contingente di Li plus in base alla finestra temporale in cui viene somministrato.

A margine, consideriamo brevemente che, una volta superata la fase maniacale, alcuni dei percorsi molecolari coinvolti nella "mania ascendente" sono coinvolti anche nella fase depressiva [126], possibilmente per controbilanciare gli aggiustamenti di sensibilizzazione attraverso meccanismi inversi. Questo può eccedere l'aggiustamento necessario, producendo così un risultato che è "l'opposto" della mania. Si può ipotizzare che l'azione di Li plus su queste vie antagonizza l'umore depressivo; tuttavia, il substrato biologico a cui si lega Li plus non è abbastanza abbondante da consentire che il legame stocastico di Li plus sia adeguato in un breve intervallo di tempo. Ciò non consentirebbe a Li plus di esprimere appieno la propria attività farmacologica. Questo punto di vista è supportato da prove precliniche che mostrano che l'astinenza da AMPH dopo una somministrazione ripetuta induce comportamenti simil-depressivi [99, 136]. Tuttavia, Li plus potrebbe mantenere uno stato d'animo depressivo smussato bilanciando i meccanismi neurali alla base dei sistemi motivazionali, che sono regolati dalla trasmissione DA [106, 134, 137].

Questa progressione fa venire in mente una frase di uno stimato studioso di BD, Athanasios Koukopoulos, "La mania è il fuoco e la depressione la sua cenere" [138, 139]. Questo porta a considerare un effetto cruciale dell'azione Li plus, ovvero la capacità, una volta terminata la fase maniacale (corretta), di mantenere un equilibrio funzionale che porta alla "stabilizzazione".

È importante considerare che l'efficacia terapeutica (sebbene in una percentuale significativa di pazienti) è rilevante nel BD1, in molti casi di sensibilizzazione psicostimolante, sebbene sia praticamente assente nel caso della schizofrenia quando la sua efficacia è minima nel ciclo rapido e nella BD2.

Le principali differenze nella sensibilizzazione tra questi disturbi si basano sull'andamento temporale e sull'intensità (gravità) della biochimica alterata, della sensibilità ai farmaci e del comportamento disturbante. Le differenze più evidenti nel corso del tempo si verificano tra BD1 e

schizofrenia così come tra BD1 a ciclo lento e rapido, mentre la differenza più rilevante nell'intensità dei sintomi del fenotipo maniacale è tra BD1 e BD2 o stati "misti" [140].

È importante sottolineare che nei pazienti con schizofrenia rispetto ai soggetti sani di controllo è stato osservato un aumento sostanziale della trasmissione DA a seguito di una sfida acuta di AMPH. Questi effetti sono stati evidenti in pazienti che erano all'esordio della malattia e che non erano mai stati precedentemente esposti a neurolettici o in pazienti che hanno manifestato un episodio di esacerbazione della malattia, ma non durante una fase di remissione [111]. Questa evidenza indica che l'iperattività DA è presente nel paziente schizofrenico all'esordio dei sintomi, nelle fasi di ricaduta e, possibilmente, durante il periodo prodromico.

Ciò suggerisce che la marcata efficacia Li plus in BD1 è dovuta a una massiccia attivazione DA, successiva sensibilizzazione e meccanismi molecolari che sono attivati ​​in misura molto maggiore rispetto ad altri disturbi. I substrati molecolari attivati ​​dal sovraccarico di DA potrebbero offrire a Li plus un "aggancio" privilegiato che si tradurrebbe in un'efficace azione regolatoria e, a sua volta, in una terapia efficace.

DISCUSSIONE, LIMITAZIONI E CONCLUSIONI

Nel presente manoscritto, ci siamo concentrati sugli effetti terapeutici di Li plus per evidenziare i meccanismi d'azione comuni in diversi disturbi neuropsichiatrici. Questi meccanismi forniscono informazioni preziose per aiutare a comprendere l'eziologia dei disturbi in cui sono coinvolti e indicare possibili sviluppi terapeutici. Li plus modula una serie di percorsi biochimici nel cervello coinvolti nella neuroplasticità e nella neuroprotezione.

Li piùneuroprotettivol'azione si basa sulla modulazione di diverse vie intracellulari coinvolte nello stress ER, nella funzione mitocondriale, nella tossicità del Ca2 più, nell'UPR e nell'autofagia. Gli effetti sul meccanismo dell'autofagia rimangono i meccanismi molecolari chiave per spiegare gli effetti protettivi di Li plus perneurodegenerativomalattie, che indica come Li plus sfrutti macchinari molecolari simili per modificare il corso di diversi disturbi appartenenti a domini diversi.

Tale macchinario molecolare può avere aneuroprotettivoe azione neurotrofica su AD e altre demenze degenerative. Infatti, la sovraregolazione dell'attività GSK-3, che è inibita da Li plus ,

avviene in d.C.

Un fallimento della gestione dipendente dall'autofagia delle proteine ​​​​mal ripiegate impedisce la clearance di questi substrati che si accumulano all'interno della cellula. Pertanto, una patogenesi comune sottostanteneurodegenerativoi disturbi sono stati collegati all'inibizione dell'autofagia dovuta all'attivazione di mTOR. Meccanismi comuni sono coinvolti in Li più effetti protettivi inneurodegenerativoMalattia di SLA/FTD come dimostrato da un significativo miglioramento della funzione motoria mediante il trattamento con Li plus negli ultimi due decenni in studi clinici e preclinici.

La proprietà Li plus per modulare l'autofagia offre potenziali strategie terapeutiche per il trattamento dei disturbi neuropsichiatrici e sottolinea un bivio che collega l'autofagia,neurodegenerativodisturbi e stabilizzazione dell'umore (attività antimaniacale). Sorprendentemente, gli eventi molecolari nella progressione della mania riguardano i meccanismi neuroplastici implicati nella neurotrasmissione nonché i meccanismi dineurodegenerazione.

La sensibilizzazione è un processo neuroplastico cruciale nella patogenesi dei principali disturbi affettivi, anche lievi differenze nel processo di sensibilizzazione tra questi disturbi possono aiutare a identificare il motivo per cui alcuni di essi sono sensibili a Li plus, come nel caso del BD1. La sensibilizzazione da parte di psicostimolanti è guidata da percorsi molecolari legati alla trasmissione DA e indica una serie di meccanismi coinvolti nella psicopatologia, la maggior parte anche cruciali nellaneurodegenerativodisturbi.

Li plus, come è comunemente riconosciuto, ha potere multifunzionale, nel senso che interferisce con differenti vie molecolari. Nel caso della fase maniacale di BD1, i molteplici percorsi ei diversi meccanismi su cui agisce Li plus possono costituire un complesso multifunzionale favorendone l'attività (Fig. 1).

Durante la "mania in aumento", la sensibilizzazione a livello intracellulare recluta un numero di vie molecolari che sono abbinate allo stesso numero di substrati che legano Li plus .

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Il processo di sensibilizzazione si sviluppa attraverso la disregolazione di vari sottotipi di DAR, principalmente D1, D2 e ​​D3, a livello presinaptico e/o postsinaptico [126], compreso il coinvolgimento del trasportatore DA. Va tenuto presente che, sebbene le vie mesoaccumbens e striatali siano fortemente interessate, svolgono un ruolo fondamentale le strutture corticali che regolano le aree sottocorticali nei sistemi integrati. Pertanto, a causa della sensibilizzazione, i sistemi monoaminergici nella corteccia prefrontale mediale subiscono adattamenti recettoriali o metabolici che non sono paralleli a quelli che si verificano all'interno delle aree sottocorticali [105, 106, 132, 141–143]. Pertanto, è probabile che i percorsi molecolari implicati nelle alterazioni della rete forniscano ulteriori substrati per l'efficacia di Li più.

Degno di nota, alcune apparenti azioni contraddittorie di Li plus a livello molecolare e/o sistemico possono testimoniare un'attività simultanea su quei diversi sistemi o sottosistemi [14, 144].

L'efficacia terapeutica unica di Li plus nella mania può anche essere basata sulla capacità dello ione di agire su un ampio numero di vie molecolari e di fattori che regolano la neurotrasmissione [145], la neuroplasticità e la neuroprotezione. Si può presumere che le alterazioni funzionali nella "mania crescente" mettano in gioco eventi molecolari su cui Li plus si impegna per contrastare l'allontanamento dallo stato stazionario (omeostasi). Degno di nota, Li plus ha dimostrato di essere "attratto" dai neuroni cerebrali di pazienti con BD e non da quelli di soggetti sani [133], dimostrando un'"affinità" dello ione per substrati molecolari neurali disfunzionali. Questa affinità può anche essere modulata da fattori genetici che sono ovviamente implicati nelle differenze individuali nell'efficacia terapeutica. Nei disturbi a ciclo rapido, i sintomi dei due stati in tempi brevi escludono una ciclicità che caratterizza l'andamento del BD1. Si è tentati di ipotizzare che una minore efficacia di Li plus in questi disturbi sia dovuta ad una mancanza di ciclicità e ad un decorso più lungo e ad alterazioni biochimiche più intense. Ciò contrasta nettamente con quanto accade in BD1 e si suppone che impedisca che un substrato sostanziale venga agganciato da Li plus per la sua efficace azione terapeutica. Le molteplici funzioni di Li plus dimostrano la sua eccezionale farmacologia, che può aiutare a chiarirne i meccanismi d'azione. Le azioni Li plus possono servire come guida verso una strategia multi-farmaco e un migliore sviluppo di un approccio terapeutico più efficace.

Il nostro punto di vista non è privo di limitazioni. Abbiamo considerato i meccanismi molecolari comuni a un certo numero di disturbi evidenziandone il ruoloneurodegenerazionee neuroprotezione, affrontando il meccanismo dell'autofagia come meccanismo rilevante per la regolazione neurale e la disregolazione in entrambineurodegenerativoe disturbi psichiatrici. Un potenziale limite consiste nella mancanza di un'analisi approfondita su come portano tutti questi meccanismineurodegenerazione, in diverse popolazioni neuronali all'interno di diverse aree cerebrali. Infatti, una forte alterazione del tessuto cerebrale si verifica nei disturbi neurodegenerativi così come nella schizofrenia e nel BD [146].

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Un'altra limitazione, intrinsecamente analizzata nel testo precedente, è la mancanza di un'analisi approfondita di diverse popolazioni cellulari, comprese le varie interazioni tra reti neurali, neuroni e glia [147, 148] Queste includono un'analisi specifica dei neuroni ospitati all'interno di specifiche aree cerebrali far parte di reti complesse le cui connessioni possono favorire o smorzareneurodegenerativoprocessi [131] Tale mancanza di analisi diversificate può essere cruciale quando si fa riferimento al processo di sensibilizzazione che assume un ruolo centrale nello scenario qui fornito. In effetti, di proposito e forse in modo parziale, ci siamo concentrati sulla disregolazione della trasmissione DA, che ha portato a enfatizzare diversi tipi di DAR la cui alterazione può produrre effetti diversi a seconda che siano presinaptici o postsinaptici. Inoltre, i neuroni dopaminergici ricevono connessioni da un certo numero di neuroni in reti reciproche cortico-sottocorticali DA, con diversi neurotrasmettitori e neuromodulatori, che a loro volta possono modulare i processi neurodegenerativi. Questi sono solo esempi che mostrano come comprendere i processi qui affrontati; una prospettiva di sistema più ampia è necessaria negli esseri umani e nei modelli preclinici per raggiungere risultati traslazionali rilevanti.

In effetti, i metodi di imaging e analisi molecolare possono facilitare la scoperta di biomarcatori molecolari e neurocomportamentali. Da questo punto di vista, Li plus si rivela uno straordinario strumento per la comprensione dei meccanismi patogeni e per lo sviluppo di terapie efficaci.

A rischio di apparire troppo "conservatori", riaffermiamo l'unicità di Li plus sia come agente terapeutico che come strumento straordinario nella ricerca neuroscientifica. Ciò si basa proprio sulla sua capacità di favorire, allo stesso tempo, neurotrasmissione e neuroprotezione. Queste proprietà rivelano anche che i disturbi psichiatrici e neurologici condividono comuni meccanismi molecolari disfunzionali che possono essere ugualmente alleviati sia per quanto riguarda la cura sintomatica che gli eventi che modificano la malattia.