Base neurale della memoria di lavoro nell'ADHD: carico contro complessità

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Prerna Mukherjee a,*, Tadeus Hartanto a, Ana-Maria Iosif b, J. Faye Dixon a,

Stephen P. Hinshaw c, Murat Pakyurek a, Wouter van den Bos d, Amanda E. Guyer e, f,

Samuel M. McClure g, Julie B. Schweitzer a, Catherine Fassbender a, h

a Department of Psychiatry and Behavioral Sciences e MIND Institute, University of California, Davis, 2825 50th St., Sacramento, CA 95817, USA

b Dipartimento di Scienze della Salute Pubblica, Università della California, Davis, Davis, CA 95616, USA

c Dipartimento di Psicologia, Università della California, Berkeley, 3° piano, Berkeley Way West Building, 2121 Berkeley Way West, Berkeley, CA 94720, USA

d Dipartimento di Psicologia dello Sviluppo, Università di Amsterdam, Nieuwe Achtergracht 129-B, 1018 WS Amsterdam, Paesi Bassi

e Department of Human Ecology, University of California, Davis, 1 Shields Ave, Davis, CA 95616, USA f Center for Mind and Brain, University of California, Davis, 267 Cousteau Pl, Davis, CA 95618, USA g Department of Psychology, Arizona State University, Tempe, AZ 85287, USA

h School of Psychology, Dublin City University, DCU Glasnevin Campus, Dublino 9, Irlanda

Cistancheechinacosideha un molto buonoeffetto neuroprotettivo

A B S T R A C T

Memoria di lavoro (WM)i deficit sono fondamentali nel disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Tuttavia, la WM non è universalmente compromessa nell'ADHD. Inoltre, le basi neurali per i deficit di WM nell'ADHD non sono state stabilite in modo definitivo, con il coinvolgimento di regioni tra cui la corteccia prefrontale, il cervelletto e il caudato. Queste contraddizioni possono essere correlate a concettualizzazioni della capacità WM, come il carico (quantità di informazioni) rispetto alla complessità operativa (richiamo di manutenzione o manipolazione). Ad esempio, rispetto agli individui neurotipici (NT), le operazioni complesse di WM potrebbero essere compromesse nell'ADHD, mentre le operazioni più semplici vengono risparmiate. In alternativa, tutte le operazioni possono essere compromesse a carichi più elevati. Qui, abbiamo confrontato l'impatto di queste due componenti della capacità WM: carico e complessità operativa, tra ADHD e NT, comportamentale e neurale. Abbiamo ipotizzato che l'impatto del carico WM sarebbe maggiore nell'ADHD e l'attivazione neurale sarebbe alterata. I partecipanti (fascia di età 12-23 anni; 50 ADHD (18 femmine); 82 NT (41 femmine)) hanno richiamato tre o quattro oggetti (carico) in ordine in avanti o all'indietro (complessità operativa) durante la risonanza magnetica funzionale. Gli effetti della diagnosi e del compito sono stati confrontati sulle prestazioni e sull'impegno neurale. Dal punto di vista comportamentale, abbiamo riscontrato interazioni significative tra diagnosi e carico e tra diagnosi, carico e complessità. A livello neurale, abbiamo trovato un'interazione tra diagnosi e carico nello striato destro e tra diagnosi e complessità nel cervelletto destro e giro occipitale sinistro. Il gruppo ADHD ha mostrato ipoattivazione rispetto al gruppo NT durante un carico maggiore e una maggiore complessità. Questo informa sui meccanismi dei problemi funzionali relativi alla WM negli adolescenti e nei giovani adulti con ADHD (es. rendimento scolastico) e sugli interventi correttivi (es. training sulla WM).

1. Introduzione

Disturbo da Deficit di Attenzione e Iperattività (ADHD)è un comune disturbo dello sviluppo neurologico a esordio precoce, con una prevalenza stimata del 5-6 percento, che spesso persiste nell'età adulta (Asherson et al., 2016). Un deficit importante nell'ADHD è la memoria di lavoro (WM), con alcune ricerche che suggeriscono che la WM potrebbe essere una compromissione fondamentale nell'ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). Le menomazioni della WM sono legate a sintomi chiave come disattenzione e iperattività nell'ADHD (Orban et al.,

2018; Rapport et al., 2009; Campez et al., 2020). La capacità di WM si riferisce alla capacità di mantenere o manipolare le informazioni mentalmente, seguendo input percettivi (Baddeley et al., 1974). Innegabilmente, le menomazioni legate alla WM possono avere una profonda influenza su una varietà di funzioni, interessando aree della vita, come il rendimento scolastico (Simone et al., 2018; Fried et al., 2019), l'elaborazione delle emozioni (Groves et al., 2020), relazioni sociali (Kofler et al., 2011). Pertanto, una comprensione più completa della menomazione correlata alla WM nell'ADHD potrebbe avere importanti implicazioni.

Uno dei fattori che complicano la ricerca sulla WM sono le differenze nella definizione dei costrutti di WM. Alcune teorie WM differenziano tra manutenzione e manipolazione, qualificando solo la manipolazione come vera WM, con la manutenzione semplicemente richiamata (Rapport et al., 2013), mentre altre considerano entrambe operazioni WM di varia complessità (D'Esposito et al., 1999 ; Rypma et al., 2002; Jolles et al., 2011). La fedeltà delle informazioni memorizzate in WM si riduce all'aumentare della complessità delle operazioni eseguite sulle informazioni (ad esempio, manutenzione contro manipolazione). Un effetto negativo simile su WM si osserva all'aumentare della quantità di informazioni conservate (cioè, carico). Pertanto, la capacità WM può essere influenzata dal carico, dalla complessità operativa o da entrambi.

Sono stati proposti modelli divergenti per spiegare le basi neurali di diversi costrutti WM. Un modello di WM postula che la manutenzione e la manipolazione si basino su reti diverse nella corteccia frontale e parietale. Si ritiene che la manutenzione recluti una rete più ventrale, mentre la manipolazione si basa inoltre su più regioni dorsali (D'Esposito et al., 1999; Crone et al., 2006). Tuttavia, a carichi più elevati, è stato dimostrato che la manutenzione impegna anche le reti dorsali (Rypma et al., 2002; Miller, 1956; Braver et al., 1997; Tan et al., 2006; Jaeggi et al., 2009; Zarahn et al., 2006; al., 2005). Pertanto, la manipolazione potrebbe essere percepita come un compito WM ad alto carico piuttosto che come una componente dissociabile con una rete cerebrale dedicata. Pochissimi studi lo hanno testato confrontando direttamente la manutenzione a carico più elevato con la manipolazione (Jolles et al., 2011; Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005). Due di questi studi hanno rilevato che il mantenimento a carico più elevato ha reclutato regioni simili alla manipolazione, inclusa la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) (Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005) mentre un altro non ha riscontrato alcun reclutamento di DLPFC per la manipolazione (Jolles et al. , 2011). Altri lavori mostrano che la capacità della WM, in particolare la capacità di eseguire manipolazioni, è supportata dalla corrispondente attivazione di DLPFC e aumenta con l'età (Jolles et al., 2011; Crone et al., 2006; Federico et al., 2014).

I deficit di WM sono fondamentali nell'ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). La WM è collegata ai sintomi dell'ADHD (Rapport et al., 2009) e i deficit di WM persistono nell'età adulta (Alderson et al., 2013). Tuttavia, la WM non è universalmente compromessa nell'ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole e Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005) e questa eterogeneità non è completamente compresa. Altri fattori complicanti possono includere la possibilità che le menomazioni della WM nell'ADHD possano essere modalità specifiche. È possibile che la WM spaziale possa essere più influenzata di quella verbale (Martinussen et al., 2005). Tuttavia, una recente meta-analisi ha rilevato che la WM verbale è influenzata dall'ADHD (Ramos et al., 2020). Altre teorie suggeriscono che la WM possa essere maggiormente influenzata negli individui con sintomi di disattenzione (Martinussen e Tannock, 2006), ma i deficit di WM sono anche associati a sintomi iperattivi/impulsivi (Kofler et al., 2019).

Nel presente studio, proponiamo che le alterazioni della WM correlate all'ADHD potrebbero dipendere dal fatto che la capacità della WM sia definita dal carico e/o dalla complessità. Pertanto, operazioni complesse di WM, come la manipolazione, potrebbero essere influenzate nell'ADHD, mentre operazioni più semplici, come il richiamo di manutenzione potrebbero essere meno colpite, come in condizioni come il morbo di Parkinson (Lewis et al., 2003). In alternativa, sia la manipolazione che la manutenzione a carichi più elevati potrebbero essere compromesse, come si osserva nella schizofrenia (Cannon et al., 2005; Hill et al., 2010).

La base neurale per i deficit di WM nell'ADHD potrebbe ulteriormente contribuire all'eterogeneità dei risultati riguardanti le menomazioni di WM nell'ADHD. Le reti cerebrali che supportano la WM negli individui neurotipici (NT) sono state ampiamente studiate, e mentre la corteccia prefrontale (PFC), la corteccia parietale (PC), l'area motoria supplementare (SMA) e le aree temporali superiori (D'Esposito et al., 1999) sono classicamente legati alla WM, studi recenti suggeriscono che le regioni cerebellare (Tomlinson et al., 2014; Steinlin, 2007) e striatale (O'Reilly e Frank, 2006; Darki e Klingberg, 2015) svolgono ruoli essenziali nell'elaborazione della WM. Lo striato è collegato alle informazioni di gating nella PFC (Chatham e Badre, 2015; McNab e Klingberg, 2008), e questo è fondamentale per la capacità della WM (ad esempio, il mantenimento) mentre il cervelletto è impegnato con una maggiore complessità (Marvel e

Desmond, 2012) (es. manipolazione). Sono state riportate differenze strutturali sia nel caudato (Vaidya, 2012; Valera et al., 2007; Hoogman et al., 2017) che nel cervelletto (Steinlin, 2007; Vaidya, 2012; Valera et al., 2007; Baldaçara et al. al., 2008; Berquin et al., 1998; Giedd et al., 2001; Casey et al., 2007) nell'ADHD, rispetto a NT, e le revisioni chiave delle menomazioni della WM nell'ADHD hanno suggerito che le reti frontostriatali-cerebellari potrebbero giocare un ruolo chiave nei deficit di WM nell'ADHD (Martinussen et al., 2005; Giedd et al., 2001; Castellanos et al., 2002; Durston, 2003; Bollmann et al., 2017). Pertanto, le menomazioni della WM nell'ADHD potrebbero essere guidate dall'aumento del carico o dalla complessità, tramite differenze nel reclutamento dei sistemi striatali o cerebellari in connessione con le reti frontali. Pertanto, oltre a studiare le differenze nelle prestazioni della WM, l'esame delle basi neurali per le menomazioni della WM nell'ADHD, guidate dal carico o dalla complessità, consentirebbe l'identificazione del luogo per le differenze di WM nell'ADHD.

Per confrontare direttamente l'impatto di diverse definizioni di capacità WM nell'ADHD, abbiamo testato l'effetto del carico WM (basso rispetto ad alto) e la complessità (richiamo di manutenzione contro manipolazione) all'interno di un paradigma fMRI unitario, in un gruppo di individui con ADHD e un Gruppo di controllo NT. Abbiamo ipotizzato che le prestazioni della WM sarebbero state compromesse nell'ADHD rispetto al gruppo NT e che questa differenza nelle prestazioni sarebbe stata accompagnata da alterazioni nell'attivazione neurale correlata alla WM. Inoltre, sulla base dei risultati di precedenti studi comportamentali che hanno esaminato l'impatto del carico di WM nell'ADHD (ad es. Bollmann et al., 2017; Weigard e Huang-Pollock, 2017); abbiamo ipotizzato che, per gli individui con ADHD, il carico crescente comporterebbe un decremento sproporzionato delle prestazioni della WM rispetto ai NT, indipendentemente dalla complessità, e che ciò sarebbe accompagnato da un aumento del reclutamento delle reti frontostriatale-cerebellari.

Comprendere la specificità dell'impatto dell'ADHD sulla capacità della WM (complessità rispetto al carico) potrebbe chiarire quali aspetti della difficoltà della WM rappresentano una sfida per le persone con ADHD. Inoltre, potrebbe informare la progettazione di interventi di formazione personalizzati sulla WM guidando gli sforzi verso aspetti specifici delle operazioni sulla WM. Come suggerito nel lavoro precedente, l'utilizzo di memoria esterna, segnali o l'aggiunta incrementale di nuove informazioni può ridurre il carico di WM e gli interventi incentrati su questi aspetti possono essere più vantaggiosi (Martinussen et al., 2005).

test per i flavonoidi

1. Materiale e metodi

1.1. Partecipanti

1.1.1. Dettagli del partecipante

Abbiamo raccolto dati di imaging (vedere le sezioni seguenti per informazioni sui parametri di imaging e dettagli sul reclutamento) da 78 adolescenti e giovani adulti (AYA) con presentazione combinata diADHD(cioè, che dimostrano sintomi elevati sia di disattenzione che di iperattività/impulsività) e un gruppo di confronto di 86 NT AYA, parte di uno studio longitudinale. Abbiamo reclutato partecipanti dall'Università della California, Davis (UCD), dal sistema di reclutamento dei soggetti basato sul MIND Institute, dall'UCD e dalle cliniche ambulatoriali per i disturbi psichiatrici e dello sviluppo neurologico, dalle bacheche del campus dell'UCD e dalla comunità tramite pubblicità mirata su volantini e social media. Venti partecipanti con ADHD e quattro partecipanti NT sono stati esclusi a causa della bassa accuratezza comportamentale (definita come meno di due deviazioni standard al di sotto della prestazione media tra tutti i partecipanti e tutte le condizioni) e 8ADHDpartecipanti a causa dell'eccessivo movimento della testa durante la scansione (definito come con più del 25% di volumi omessi a causa del superamento di un limite di movimento da volume a volume di 1 mm). Abbiamo analizzato i dati MRI dai restanti partecipanti, inclusi 50 partecipanti ADHD e 82 NT.

I partecipanti avevano 12-23 anni di età e includevano 41/41 e 18/32 femmine/maschi nel NT eADHDgruppi, rispettivamente (Tabella 1). Dei partecipanti all'ADHD, a 28 sono stati attualmente prescritti farmaci stimolanti (12 metilfenidato, 16 anfetamine) e due farmaci non stimolanti. I partecipanti ai farmaci prescritti hanno impiegato 48-96 ore

* Accertato dalla scala di valutazione di Conners – 3.

** Test di successo individuale Wechsler. Variabili demografiche per NT eADHDvengono presentati i gruppi, seguiti dalla statistica t e dal valore p per la differenza tra i gruppi. I numeri rappresentano i valori medi e le deviazioni standard (SD) tranne dove indicato.

vacanza medica prima delle scansioni di risonanza magnetica funzionale (fMRI), con l'approvazione del medico prescrittore, corrispondenti a cinque emivite del farmaco prescritto. Vedere la sezione Informazioni supplementari per informazioni sullo stato socioeconomico dei partecipanti.

2.1.2. Procedure diagnostiche

Due psicologi autorizzati del nostro team (JBS e JFD) hanno valutato i dati di screening per determinare l'idoneità allo studio sulla base del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali - 5a edizione (DSM 5). Sono state completate le scale di valutazione dei genitori (Conner-3 Parent Rating Scale – CPRS-3) e degli insegnanti (Conners-3 Teacher Rating Scale – CTRS-3) (Conners, 2008), mentre i partecipanti adulti avevano l'Adulto di ConnersADHDScala di valutazione (CAARS) con un genitore, coniuge o amico intimo (in primo luogo questi sono stati compilati dai genitori) che completano il modulo Osservatore del CAARS sul partecipante. Presenza infantile diADHDper i partecipanti adulti con ADHD è stata anche confermata (o assenza per NT) tramite scale di valutazione retrospettive completate dai genitori sul Barkley AdultADHDScala di valutazione-IV (BAARS-IV). Uno psicologo autorizzato del nostro team ha ulteriormente intervistato i genitori per chiarire la diagnosi (o la sua assenza) se necessario. Vedi sotto per le procedure di screening per i disturbi dell'apprendimento scolastico.

colologia Software Tools, Inc., Sharpsburg, PA).

1.1. Paradigma

I partecipanti hanno eseguito una versione del Picture OrderMemoriaParadigm (Crone et al., 2006) utilizzando un paradigma sperimentale basato sul design relativo agli eventi (Fig. 1.1). In questa attività, ciascuna delle quattro esecuzioni consisteva in un periodo di fissazione di 4000 ms, seguito da 15 prove. Ogni prova è iniziata con un blocco di codifica, costituito da quattro immagini mostrate a intervalli di 1000 ms. Il carico è stato variato sostituendo la quarta immagine con un asterisco nelle 3 prove di carico, che ai partecipanti è stato chiesto di ignorare. Questo è stato seguito da un blocco di istruzioni di 5000 ms, durante il quale ai partecipanti è stato detto di richiamare gli elementi nell'ordine presentato (cioè avanti; F) o in ordine inverso (cioè, indietro; B). Questo è stato il principale periodo di interesse in quanto questo era il momento in cui gli oggetti sarebbero stati mantenuti (ordine in avanti) o manipolati (ordine inverso). Dopo un periodo di fissazione (1000 ms), si è verificato un blocco sonda, durante il quale i partecipanti hanno richiamato gli oggetti che erano stati precedentemente presentati in un periodo di 8000 ms. Un intervallo tra le prove di 4000 ms, 6000 ms, 8000 ms (media 6000 ms) ha seguito ogni prova. Le condizioni sono state distribuite casualmente all'interno di una corsa.

1.2. Analisi delle prestazioni comportamentali

Abbiamo usato SAS versione 9.4. (SAS Institute Inc., Cary, NC) per analizzare le prestazioni comportamentali. Abbiamo derivato l'accuratezza media e il tempo di reazione per le prove di 3 elementi (3F e 3B), 4 elementi (4F e 4B), in avanti (3F e 4F) e all'indietro (3B e 4B). Le analisi sono state eseguite utilizzando modelli lineari a effetti misti (Laird and Ware, 1982) poiché i dati sono stati raccolti ripetutamente per ciascun individuo nelle condizioni del compito (complessità e carico). Un vantaggio di questo approccio è la capacità di modellare direttamente varianze eterogenee (tra gruppi o condizioni). Abbiamo testato per

Fig. 1. Paradigma sperimentale e performance comportamentale. 1.1. Paradigma sperimentale. Ciascuna delle quattro corse è stata preceduta da un periodo di fissazione di 4000 ms, seguito da 15 prove. Ogni prova è iniziata con un blocco di codifica, composto da quattro coppie di fissazioni, seguite da un elemento, per 1000 ms. Il carico è stato variato sostituendo la quarta immagine con un asterisco nelle 3 prove di carico, che ai partecipanti è stato chiesto di ignorare. Questo è stato seguito da un blocco di istruzioni di 5000 ms, durante il quale ai partecipanti è stato detto di richiamare gli elementi nell'ordine presentato (es. avanti) o in ordine inverso (es. indietro). Questo è stato il principale periodo di interesse in quanto questo era il momento in cui gli oggetti sarebbero stati mantenuti (ordine in avanti) o manipolati (ordine inverso). Dopo un periodo di fissazione (1000 ms), questo è stato seguito da un blocco sonda di 8000 ms, durante il quale è stato chiesto ai partecipanti di richiamare gli oggetti che erano stati precedentemente presentati. Un intervallo tra le prove di 4000 ms, 6000, 8000 ms (media

6000 ms) hanno seguito ogni prova. 1.2. Prestazioni comportamentali. L'interazione tra diagnosi, complessità e carico era significativa (p=0.048). Abbiamo riscontrato un'interazione significativa tra diagnosi e carico (p=0.04), ma non diagnosi e complessità (p=0.62). Gli individui con ADHD producono più errori, rispetto a NT, in tutte le condizioni. Entrambi i gruppi hanno risposto in modo meno accurato per compiti più difficili, a causa dell'aumento del carico (4 contro 3) o della maggiore complessità (indietro contro avanti o manipolazione contro manutenzione), ma il gruppo ADHD, rispetto al gruppo NT, ha mostrato una maggiore imprecisione di caduta a causa dell'aumento del carico .

differenze di accuratezza con complessità (manipolazione contro manutenzione), carico (4 contro 3) e diagnosi (ADHD contro NT) come fattori. Il modello includeva effetti fissi per diagnosi, carico, complessità, età (centrato sulla media), interazioni tra carico, complessità e diagnosi, carico e diagnosi, complessità e diagnosi, carico ed età, complessità ed età. Abbiamo anche esaminato l'effetto quadratico dell'età. Sono stati inclusi anche gli effetti casuali per ciascun partecipante.

1.1. Analisi delle immagini

1.1.1. Preelaborazione

Abbiamo analizzato i dati fMRI utilizzando FSL e AFNI (Cox, 1996). I primi due volumi di ciascuna scansione sono stati scartati per la stabilizzazione del segnale. Le corse sono state sottoposte a rimozione non cerebrale prima dell'allineamento all'immagine RM strutturale T1-pesata di un individuo e della trasformazione nello spazio del Montreal Neurological Institute (MNI). La registrazione ha utilizzato lo strumento di registrazione dell'immagine lineare di FMRIB (Greve e Fischl, 2009). Il livellamento, utilizzando un filtro gaussiano a larghezza intera di 4 mm a metà massimo (FWHM), e la normalizzazione sono stati eseguiti come nei nostri studi precedenti (Fassbender et al., 2011). La dimensione del voxel era di 2 mm3. I volumi eccedenti un movimento volume-volume superiore a 1 mm sono stati esclusi da ulteriori analisi. Sono stati esclusi i partecipanti con più del 25% dei volumi omessi.

1.1.2. Analisi di regressione

Le analisi del modello lineare generale si adattano alle risposte emodinamiche con una funzione di attivazione del carro merci utilizzando i tempi di insorgenza di ciascuna condizione. Anche i parametri di movimento sono stati inclusi come variabili di disturbo. I regressori hanno modellato periodi di codifica, istruzione, richiamo e manipolazione.

1.1.3. Analisi all'interno e tra i gruppi

Per identificare le regioni cerebrali reclutate per la complessità e il carico della WM in ciascun gruppo, tenendo conto dell'effetto dell'età, abbiamo condotto un'analisi di modellazione lineare a effetti misti, implementata da 3dLME in AFNI, a livello di intero cervello. Gli effetti fissi nel nostro modello erano diagnosi, complessità e carico. Abbiamo incluso le interazioni tra diagnosi, complessità e carico, diagnosi e complessità, diagnosi e carico, età e carico, età e complessità, età e diagnosi. Il partecipante è stato trattato come un'intercettazione casuale. L'età è stata inclusa come covariata.

Abbiamo condotto simulazioni Monte Carlo per correggere confronti multipli con un valore p a livello di voxel di 0.005, risultando in una dimensione minima del cluster di 182 voxel richiesta per ottenere una probabilità di 0,05 di significativo cluster sopravvissuto per caso. Le simulazioni sono state calcolate utilizzando 3dClustSim con funzione di autocorrelazione (ACF), evitando ipotesi sulla distribuzione del rumore gaussiano (Cox et al., 2017). Le stime dei parametri da cluster significativi, risultanti da ANCOVA, sono state estratte e tracciate (solo a scopo dimostrativo), per rappresentare le differenze tra i gruppi e le condizioni delle attività, tenendo conto dell'età.

Per garantire che le differenze di gruppo non fossero influenzate dal movimento della testa, abbiamo confrontato i parametri di movimento medi (calcolati dalla radice quadrata della somma dei quadrati di movimento nelle direzioni x, y, z) tra i gruppi, utilizzando campioni indipendenti t-test (due- coda, varianze uguali

non assunto). Non è stata trovata alcuna differenza di gruppo significativa (t=-0.12, df=102.26, p=0.90).

2. Risultati

2.1. Comportamento

La Tabella 2 e la Fig. 1.2 riassumono i risultati delle analisi comportamentali che verificano gli effetti della complessità e del carico sull'accuratezza. Come illustra la tabella, l'interazione tra diagnosi, complessità e carico era significativa (p 0.048). Abbiamo riscontrato un'interazione significativa tra diagnosi e carico (p=0,04), ma non diagnosi e complessità (p

{{0}}.62). Abbiamo riscontrato un effetto significativo dell'età (p 0.03). L'effetto di interazione di età e carico è stato significativo (p <0,001). abbiamo="" anche="" testato="" un="" effetto="" quadratico="" dell'età="" sulle="" prestazioni,="" ma="" non="" era="" significativo="" (p="">

Tavolo 2

Stime dei parametri dall'analisi del modello lineare a effetti misti per l'accuratezza tra i gruppi (NT vsADHD), complessità (manipolazione contro manutenzione, o indietro contro avanti) e carico (4 contro 3), con l'età come covariata. Le categorie di riferimento erano neurotipiche per la diagnosi, il mantenimento per la complessità e 3 voci per il carico.

0.06) e quindi non è stato incluso come termine nelle analisi dei dati fMRI.

1.1. Attivazione cerebrale

1.1.1. Effetti delle condizioni dell'attività

Per le analisi di neuroimaging, abbiamo iniziato testando i principali effetti del carico e della complessità tra i partecipanti e abbiamo identificato le regioni precedentemente associate alla WM, tra cui la PFC ventrolaterale e dorsolaterale, lo striato e il cervelletto. Un'analisi congiunta dei principali effetti del carico e della complessità ha identificato bilateralmente ampie parti del giro occipitale, parietale, temporale medio, giro precentrale, DLPFC, cervelletto e striato. Inoltre, un effetto principale della complessità includeva grandi cluster nella PFC mediale, precuneus bilaterale e cervelletto. L'effetto principale del carico includeva inoltre il giro occipitale bilaterale, lo striato, il VLPFC sinistro e il giro precentrale destro. L'effetto principale della diagnosi includeva un grappolo nel cervelletto, con un picco di attività in declino. L'effetto principale dell'età ha mostrato cluster grandi e significativi con picchi nel nucleo lentiforme sinistro e comprendente il caudato bilaterale, il cervelletto bilaterale che si estende sopra l'ugola e il culmine, giro frontale inferiore bilaterale (IFG), giro precentrale, giro frontale medio e circonvoluzione inferiore bilaterale lobulo parietale (Fig. 2.1, Tabella 3.1).

1.1.2. Effetti all'interno del gruppo

All'interno di entrambi i gruppi, i test per l'effetto del carico e della complessità hanno identificato un'attivazione significativa bilateralmente nelle regioni WM standard, tra cui PFC laterale, corteccia parietale, striato e cervelletto (Fig. 2.2, Tabella 3.2).

1.1.3. Interazioni: gruppo attività-condizione

Non abbiamo trovato un significativo effetto di interazione a tre vie (complessità del carico di gruppo). Un significativo effetto di interazione tra gruppo e complessità è stato riscontrato nel cervelletto destro e nel giro linguale sinistro. Abbiamo anche riscontrato un significativo effetto di interazione tra gruppo e carico nel caudato destro (Fig. 3, Tabella 3.3).

1.1.4. Interazioni: età compito-condizione

C'era un effetto di interazione significativo di età e carico nel lobulo paracentrale sinistro e foraggio e complessità nel caudato destro (Tabella 3.4).

1.1.5. Interazioni: fascia di età

Non c'era alcun effetto di interazione significativo di età e gruppo.

2. Discussione

I deficit di WM sono stati ampiamente segnalati inADHD(Alderson et al.,

Fig. 2. Effetti principali ed effetti all'interno del gruppo: tutte le immagini mostrano una variazione percentuale del segnale (equivalente ai valori beta) sovrapposta alle immagini del cervello, con soglia a p <0.005, cluster="" corretto="" a="" p="">< 0,05.="" tutte="" le="" immagini="" di="" attivazione,="" tranne="" la="" congiunzione,="" utilizzano="" mappe="" di="" calore="" per="" mostrare="" l'attivazione="" positiva="" di="" varia="" intensità="" dal="" rosso="" al="" giallo="" e="" l'attivazione="" negativa="" nei="" toni="" del="" blu="" 2.1.="" principali="" effetti="" del="" carico="" (4="" vs.="" 3),="" complessità="" (indietro="" vs.="" avanti)="" e="" congiunzione="" dei="" due="" effetti="" principali.="" la="">

la mappa mostra il carico in giallo, il funzionamento in ciano e la sovrapposizione dei due effetti principali in verde, 2.2. Effetto del carico (4 vs. 3) separatamente per NT, Effetto del carico (4 vs. 3) separatamente per ADHD, Effetto della complessità (indietro vs. avanti) separatamente per NT e Effetto della complessità (indietro vs. avanti) separatamente per l'ADHD. (Per l'interpretazione dei riferimenti al colore in questa legenda della figura, si rimanda il lettore alla versione web di questo articolo.)

2013), e sono stati collegati ai sintomi (Rapport et al., 2009) e agli esiti funzionali (Simone et al., 2018; Fried et al., 2019; Kofler et al., 2011; Orban et al., 2018; Rapport et al., 2009; Campez et al., 2020). È stato anche dimostrato che le menomazioni della WM persistono nell'età adulta (Alderson et al., 2013). Tuttavia, nonostante l'importanza delle menomazioni correlate alla WM nell'ADHD, non è chiaro se questi deficit di WM siano guidati da aumenti del carico di WM o dalla complessità operativa o da entrambi. Anche il cambiamento nell'attivazione neurale che accompagna un aumento del carico di WM, rispetto all'attivazione cerebrale corrispondente a una maggiore complessità operativa, nell'ADHD rispetto a NT.

I nostri risultati dimostrano che in tutte le condizioni, gli individui con ADHD producono più errori rispetto a NT. Entrambi i gruppi hanno risposto in modo meno accurato per compiti più difficili, a causa dell'aumento del carico (4 contro 3) o della maggiore complessità (indietro rispetto all'avanzamento o manipolazione rispetto alla manutenzione). Tuttavia, nel gruppo ADHD, un aumento del carico ha avuto un impatto maggiore sull'accuratezza delle prestazioni WM, rispetto al gruppo NT.

Ildati neuralihanno mostrato che tutti i partecipanti reclutavano regioni cerebrali tipicamente associate alla WM, come PFC, PC, SMA, giro temporale superiore (D'Esposito et al., 1999), cervelletto (Tomlinson et al., 2014; Steinlin, 2007) , e le regioni striatali (O'Reilly e Frank, 2006; Darki e Klingberg, 2015). L'attività in queste aree è aumentata sia all'aumentare del carico che alla maggiore complessità, suggerendo una significativa condivisioneneuralearchitettura tra questi aspetti della capacità WM. I nostri risultati suggeriscono che il mantenimento a carico maggiore, così come la manipolazione, hanno coinvolto il DLPFC in entrambi i gruppi, come in studi precedenti (Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005). Abbiamo anche riscontrato un effetto di interazione significativo tra complessità operativa e gruppo nel cervelletto e nel giro linguale e tra carico e gruppo nello striato. Mentre nelle condizioni più semplici, carico o complessità, il gruppo NT non ha un'attivazione significativamente diversa dal gruppo ADHD, per un carico maggiore o una maggiore complessità, il gruppo NT aumenta l'attivazione in queste regioni, significativamente di più rispetto al gruppo ADHD. Insieme, le differenze di prestazioni e attivazione cerebrale mostrano che le persone con ADHD non riescono ad aumentare l'attivazione cerebrale in alcune regioni chiave del cervello all'aumentare della difficoltà del compito, ma questo è accompagnato da una riduzione delle prestazioni comportamentali, rispetto a NT, solo per l'aumento di Carico WM. Ciò suggerisce che il carico potrebbe avere un impatto maggiore della complessità su WM in ADHD. Di conseguenza, abbiamo anche trovato un'interazione significativa tra gruppo, carico e complessità per l'accuratezza comportamentale, che potrebbe riflettere questa differenza negli effetti del carico e della complessità tra i due gruppi, ma non abbiamo trovato un corrispondente effetto di interazione nell'attivazione cerebrale.

In tutti i gruppi, i partecipanti più anziani hanno risposto in modo più accurato per tutte le condizioni, coerentemente con la scoperta comune che la WM migliora con l'età (Jolles et al., 2011; Crone et al., 2006). Inoltre, la precisione delle attività è diminuita meno in risposta all'aumento del carico delle attività per i partecipanti più anziani rispetto a quelli più giovani, in entrambi i gruppi. Diverse regioni del cervello hanno mostrato gli effetti dell'età, tra cui caudato bilaterale, cervelletto e alcune regioni frontali e regioni parietali inferiori. Abbiamo trovato una significativa interazione tra carico ed età nel lobulo paracentrale sinistro e tra complessità ed età nel caudato destro. Nessuna regione ha mostrato interazioni significative con il gruppo e l'età, indicando che i due gruppi non sono influenzati in modo diverso dall'età in questa analisi.

Il giro linguale è stato associato alla codifica di immagini complesse (Machielsen et al., 2000) o parole (Mechelli et al., 2000). fMRI precedente

Tabella 3

Confrontando l'attività cerebrale tra i gruppi (NT contro ADHD) per complessità (manipolazione contro mantenimento, o indietro contro avanti) e carico (4 contro 3), con l'età come covariata, utilizzando misure ripetute ANCOVA, come implementato da 3dLME in AFNI 3.1) Principale effetti di gruppo, carico, complessità ed età; 3.2) Carico e complessità all'interno del gruppo; 3.3) Effetti di interazione tra i gruppi; 3.4) Effetti di interazione con l'età.

Nota: DLPFC Corteccia prefrontale dorsolaterale, VLPFC Corteccia prefrontale ventrolaterale, VMPFC Corteccia prefrontale ventromediale, MFG Giro frontale medio, IFG Giro frontale inferiore, ITG Giro temporale inferiore, MTG Giro temporale medio, STG Giro temporale superiore, IPL Lobulo parietale inferiore, SFG Frontale superiore Gyrus, SPL Gli studi sui lobuli parietali superiori della WM nell'ADHD hanno mostrato differenze di attivazione nel giro linguale. Tuttavia, la direzione della differenza è mista, il che potrebbe essere dovuto a differenze nel compito impiegato. I nostri risultati indicano che il caudato e il cervelletto possono svolgere un ruolo importante nelle menomazioni della WM nell'ADHD, rispettivamente per carico e complessità. Il contributo dello striato e del cervelletto alla WM è stato evidenziato in studi precedenti (Tomlinson et al., 2014; O'Reilly e Frank, 2006; Lewis et al., 2004; Middleton e Strick, 1994; Watson et al., 2014). Si ipotizza che lo striato controlli il flusso di informazioni nella WM (O'Reilly e Frank, 2006) e le attività fMRI WM hanno dimostrato il reclutamento del caudato (Lewis et al., 2004) e del cervelletto (Tomlinson et al., 2014). Il danno cerebellare è stato anche associato a menomazioni della WM (Tomlinson et al., 2014). Abbiamo studiato ulteriormente la parcellizzazione funzionale del cluster del cervelletto, come dimostrato da (Buckner et al., 2011), in cui il cervelletto è stato parcellizzato in base alla connettività alle principali reti cerebrali, utilizzando il framework di rete Yeo-7 (Yeo et al. , 2011). Il picco dei nostri risultati cerebellari è stato nella parte più alta

Fig. 3. Effetti dell'interazione sull'attivazione cerebrale tra i gruppi (NT vs ADHD) e la complessità della WM (manipolazione rispetto al mantenimento) e tra i gruppi e il carico (3 contro 4): tutte le immagini mostrano la variazione percentuale del segnale (equivalente ai valori beta) sovrapposta sulle immagini del cervello, con soglia a p < 0.005="" cluster="" corretto="" a="" p="">< 0,05.="">

le immagini di attivazione tranne la congiunzione utilizzano mappe di calore, con l'attivazione positiva in rosso e l'attivazione negativa in blu. I grafici mostrano le stime dei parametri da cluster significativi, estratti e tracciati solo a scopo dimostrativo. Interazioni significative tra gruppo e complessità nel cervelletto destro e giro linguale sinistro, nonché gruppo e carico nell'insula destra e nel caudato derivate utilizzando 3dLME in AFNI. Abbiamo visualizzato una serie di fette adiacenti per dimostrare l'estensione dei grandi ammassi, in particolare quello che si estende dal picco nell'insula attraverso il caudato. (Per l'interpretazione dei riferimenti al colore in questa legenda della figura, si rimanda il lettore alla versione web di questo articolo.)

fortemente connesso alle reti di salienza. Tuttavia, questo grande cluster si estendeva anche alle reti limbiche, visive, sensomotorie e alle reti di controllo frontoparietale. Le reti limbiche, visive e sensomotorie sono associate all'elaborazione emotiva, visiva e motoria. La rete di salienza è collegata alla priorità degli stimoli salienti e recluta reti funzionali appropriate (Menon e Uddin, 2010; Bressler e Menon, 2010). La rete di controllo frontoparietale è una rete di controllo che interagisce con e gestisce compiti e altre reti per supportare gli obiettivi (Marek e Dosenbach, 2018).

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A causa del ruolo proposto dello striato nel gating delle informazioni nella WM (Chatham e Badre, 2015; McNab e Klingberg, 2008), i nostri risultati mostrano che l'incapacità del gruppo ADHD di aumentare l'attività striatale con il carico può indicare un mancato ridimensionamento prestazioni migliori. Poiché il cervelletto è collegato all'esecuzione di compiti con una maggiore complessità della WM (Marvel e Desmond, 2012), una minore attivazione del cervelletto per una maggiore complessità nel gruppo ADHD, potrebbe rappresentare un'incapacità di aumentare il reclutamento di questa regione fino a corrispondere a una maggiore complessità. Tuttavia, non vediamo questo riflesso nelle prestazioni, che potrebbero essere guidate dalla maggiore difficoltà presentata dal compito di manipolazione, specialmente ad alto carico, per tutti i partecipanti.

L'importanza delle reti frontostriatali-cerebellari nell'ADHD, attraverso le modalità, è stata ripetutamente evidenziata (Martinussen et al., 2005; Valera et al., 2007; Hoogman et al., 2017; van Ewijk et al., 2012; Giedd et al. ., 2001; Casey et al., 2007; Castellanos et al., 2002). Nello specifico, sono state osservate riduzioni volumetriche nel cervelletto (Valera et al., 2007; Baldaçara et al., 2008; Berquin et al., 1998; Wyciszkiewicz et al., 2017; Seidman et al., 2005) e nel caudato (Valera et al., 2007; Castellanos et al., 2002; Seidman et al., 2005; Frodl e Skokauskas, 2012); insieme a una minore integrità della sostanza bianca nelle reti frontostriatali-cerebellari (Nagel et al., 2011) nei bambini con ADHD, rispetto a NT. Funzionalmente, gli studi sulla WM su bambini (Martinussen et al., 2005) e adulti (Alderson et al., 2013) con ADHD presentano differenze nel reclutamento delle reti frontostriatale-cerebellari. Studi fMRI hanno riscontrato una sottoattivazione durante i compiti di WM nel cervelletto (Mackie et al., 2007), nel caudato (Martinussen et al., 2005; Fassbender et al., 2011; Roman-Urrestarazu et al., 2016) o in entrambi (Massat et al., 2012) nei bambini con ADHD, rispetto a NT. Negli adulti con ADHD, abbiamo precedentemente dimostrato utilizzando la tomografia a emissione di positroni, un aumento del flusso sanguigno cerebrale regionale in regioni più distribuite, incluso il cervelletto, rispetto a NT (Schweitzer et al., 2004). Un altro studio sulla WM nell'ADHD adulto ha riportato una sottoattivazione cerebellare, nonostante nessuna riduzione delle prestazioni della WM (Mechelli et al.,2000). Pertanto, i nostri risultati nel caudato e nel cervelletto sono supportati da precedenti indicazioni della loro importanza nell'ADHD e nella WM. Le differenze nei risultati tra gli studi possono essere dovute all'età dei partecipanti, alle prestazioni e alla difficoltà del compito.

Un punto di forza del nostro studio risiedeva nei nostri criteri di inclusione che hanno portato a una relativa omogeneità nei sintomi clinici nel nostro gruppo con ADHD; Tutti i partecipanti dovevano dimostrare un'impulsività clinicamente compromessa, oltre ad altri sintomi dell'ADHD. Una potenziale limitazione di questo studio sono i criteri rigorosi di esclusione dei partecipanti con basse prestazioni (cioè, troppo pochi studi corretti), che potrebbero influenzare i nostri risultati verso individui con prestazioni più elevate con ADHD, limitando le implicazioni cliniche. Questo compromesso era necessario per confrontare l'attivazione cerebrale in modo più affidabile per la maggior parte della nostra popolazione. Poiché questo studio fa parte di uno studio longitudinale, abbiamo anche scelto di utilizzare un compito con una condizione in cui il carico ha dato spazio ai partecipanti per migliorare le prestazioni (cioè, 4 carico) mentre i nostri partecipanti maturano e raggiungono tutti l'età adulta, quando un 3 l'attività oggetto può comportare prestazioni con un effetto soffitto. Poiché i nostri dati attuali sono trasversali, il lavoro futuro dovrebbe anche studiare come le relazioni tra la funzione esecutiva e i sistemi frontostriatali-cerebellari nell'ADHD variano longitudinalmente con lo sviluppo rispetto alla memoria di lavoro e ad altre funzioni critiche. Miriamo a indagare su queste domande in futuro man mano che il nostro set di dati longitudinale cresce.

C'era una differenza significativa nel funzionamento intellettuale tra i nostri gruppi con il test di gruppo ADHD a un livello intellettuale inferiore rispetto al nostro gruppo NT. Il disturbo è associato a capacità cognitive inferiori e il quoziente intellettivo completo (FSIQ) spesso è significativamente più basso nell'ADHD rispetto ai controlli neurotipici (Frazier et al., 2004). Ciò non sorprende poiché è probabile che la memoria di lavoro e altri processi che richiedono attenzione durante il test del QI abbassino il punteggio del QI e quindi, controllarlo sarebbe probabilmente sul controllo per l'ADHD nel modello statistico. È importante sottolineare che i QI di gruppo per entrambi i partecipanti ADHD e NT erano compresi tra la media e la media alta e, quindi, non pensiamo che le differenze nel funzionamento intellettuale abbiano probabilmente svantaggiato notevolmente il gruppo ADHD.

I deficit di WM sono fondamentali nell'ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). La WM è collegata ai sintomi dell'ADHD (Rapport et al., 2009) e i deficit di WM persistono nell'età adulta (Alderson et al., 2013). Tuttavia, la WM non è universalmente compromessa nell'ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole e Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005) e questa eterogeneità non è completamente compresa. Altri fattori complicanti possono includere la possibilità che le menomazioni della WM nell'ADHD possano essere modalità specifiche. È possibile che la WM spaziale possa essere più influenzata di quella verbale (Martinussen et al., 2005); tuttavia, una recente meta-analisi ha rilevato che la WM verbale è influenzata dall'ADHD (Ramos et al., 2020). Altre teorie suggeriscono che la WM possa essere maggiormente influenzata negli individui con sintomi di disattenzione (Martinussen e Tannock, 2006), ma i deficit di WM sono anche associati a sintomi iperattivi/impulsivi (Kofler et al., 2019).

Un notevole avvertimento degli studi sulla WM nell'ADHD è l'eterogeneità nei risultati dei deficit di WM nell'ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole e Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al. , 2019; Nigg, 2005). Sebbene la maggior parte degli studi precedenti sulla WM trovino deficit nell'ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001), alcuni studi non sono riusciti a trovare alcuna compromissione (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008 ; Gathercole e Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005). Questa eterogeneità non è completamente compresa. Una delle ragioni della disparità nei risultati potrebbe essere che WM e ADHD sono entrambi costrutti complessi ed eterogenei (Martinussen e Tannock, 2006; Castellanos et al., 2002; Fosco et al., 2020) e le specifiche dei compiti cognitivi potrebbero attingere a menomazioni di dimensione variabile. Ad esempio, alcuni studi rilevano che le menomazioni della WM sono più associate a sintomi di disattenzione dell'ADHD (Martinussen e Tannock, 2006), mentre altri le trovano più legate a sintomi iperattivi/impulsivi (Kofler et al., 2019). Inoltre, WM è un sistema multicomponente e uno dei modelli più importanti di WM coinvolge un componente esecutivo centrale generale del dominio, che controlla quali operazioni verranno eseguite e un componente di archiviazione specifico del dominio (fonologico vs visuospaziale) (Martinussen e Tannock, 2006; Castellanos et al., 2002; Fosco et al., 2020). Uno studio recente che ha esaminato le sottocomponenti dell'esecutivo centrale: riordino, aggiornamento e doppia elaborazione nell'ADHD, ha rilevato le menomazioni più importanti nel riordino mentre l'aggiornamento e le capacità di doppia elaborazione erano medie o superiori nella maggior parte delle persone con ADHD (Fosco et al. , 2020). Tuttavia, Fosco e colleghi hanno anche riscontrato che la gravità dei sintomi dell'ADHD è correlata alle capacità esecutive centrali, prese in modo composito, evidenziando l'importanza dei processi condivisi tra le sottocomponenti esecutive centrali (Fosco et al., 2020). Questo è ulteriormente complicato dalla modalità WM. La WM spaziale può essere più influenzata della WM verbale nell'ADHD, come suggerito da una revisione seminale (Martinussen et al., 2005). Tuttavia, una meta-analisi ha rilevato che la WM verbale è influenzata dall'ADHD (Ramos et al., 2020). Nel presente studio, ci siamo concentrati sulla WM verbale in individui con diagnosi di presentazione combinata, con sintomi sia disattenti che iperattivi, e abbiamo confrontato l'effetto della complessità della WM, definita come qualsiasi manipolazione delle informazioni contenute nella WM rispetto al semplice mantenimento, rispetto a Carico WM, relativo alla quantità di informazioni come carico WM. Disimballare esattamente quali dimensioni della WM sono rilevanti per comprendere l'ADHD è ancora agli inizi, ma il nostro lavoro si inserisce nella letteratura cresciuta che mira a delineare aree di funzione anormale e normale della WM.

In conclusione, sebbene la WM sia influenzata dall'ADHD, la letteratura è mista riguardo alla natura della relazione tra ADHD e WM (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008). Cioè, non era noto se tutte le operazioni WM fossero interessate da carichi più elevati o se fossero interessate solo operazioni più complesse, come la manipolazione. La maggior parte degli studi precedenti sulla WM nell'ADHD e gli studi di imaging cerebrale, in particolare, si sono concentrati sul mantenimento (Martinussen et al., 2005; Roman-Urrestarazu et al., 2016; Massat et al., 2012) e nessuno ha confrontato direttamente manutenzione e manipolazione e carichi diversi all'interno dello stesso esperimento. Abbiamo scoperto che in AYA con ADHD non solo le operazioni più complesse come la manipolazione, ma anche la manutenzione a carichi più elevati sono interessate dall'ADHD. In effetti, mostriamo che comportamentalmente l'impatto del carico maggiore è più che una maggiore complessità, nell'ADHD, sebbene entrambi mostrino un impatto neurale, con il gruppo ADHD che attiva in modo insufficiente il cervelletto per una maggiore complessità e caudato per un carico più elevato. Questi risultati migliorano la specificità della nostra comprensione dei deficit di WM nell'ADHD chiarindo quali aspetti della difficoltà di WM sono più difficili per quelli con ADHD. Questo a sua volta potrebbe influenzare la progettazione di interventi correttivi.

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Finanziamento

Questo lavoro è stato sostenuto dalle sovvenzioni dell'Istituto nazionale di salute mentale R01 MH091068 (Schweitzer) e U54 HD079125 (Abbeduto).

Informativa finanziaria

Il dottor Hinshaw riceve i diritti d'autore sui libri dalla Oxford University Press e dalla St. Martin's Press. Il sig. Hartanto e i dott. Mukherjee, Fassbender, Iosif, van den Bos, Guyer, Pakyurek, McClure e Schweitzer non riportano interessi in competizione.

Dichiarazione di contributo della paternità di CRdiT

Prerna Mukherjee: concettualizzazione, metodologia, software, analisi formale, cura dei dati, indagine, scrittura - bozza originale, scrittura - revisione e modifica, visualizzazione, amministrazione del progetto. Tadeus Hartanto: Investigation, Software, Data curation. Ana-Maria Iosif: Analisi formale, Scrittura - revisione e montaggio. J. Faye Dixon: Indagine, scrittura - revisione e montaggio. Stephen P. Hinshaw: Scrivere

- revisione e modifica. Murat Pakyurek: Indagine. Wouter van den Bos: Scrittura - revisione e montaggio Amanda E. Guyer: Scrittura - revisione e montaggio. Samuel McClure: Concettualizzazione, Metodologia, Scrittura - revisione e montaggio, Supervisione. Julie B. Schweitzer: concettualizzazione, indagine, scrittura - revisione e modifica, supervisione, acquisizione di fondi, amministrazione del progetto. Catherine Fassbender: Concettualizzazione, Metodologia, Indagine, Scrittura - revisione e modifica, Visualizzazione, Supervisione, Amministrazione del progetto.

Ringraziamenti

Vorremmo riconoscere il gentile supporto di tutti i nostri partecipanti alla ricerca, così come Catrina A. Club, Erin Calfee, Lauren Boyle, Laurel Cavallo, Maria BE Bradshaw, Jessica Nguyen, Steven J. Riley e Dr. J. Daniel Ragland .

Appendice A. Dati supplementari

I dati supplementari a questo articolo possono essere trovati online su https://doi. org/10.1016/j.nicl.2021.102662.