Fattore di crescita epidermico urinario: un promettente biomarcatore di "prossima generazione" nella malattia renale

Malattie renali

Nefrite da lupus

La nefrite da lupus (LN) colpisce il 40-60% dei soggetti affettilupus eritematoso sistemico (LES). La diagnosi tardiva di LN è collegata a un aumento del rischio di insufficienza renale, con il 10-15% dei pazienti con nefrite che avanzano all'ESKD. Esiste un bisogno insoddisfatto di un servizio semplice,non invasivo, biomarcatore accurato e a basso costo per aiutare nell'identificazione precoce e nella previsione della prognosi dei pazienti con LN.

Un metodo basato sulla proteomica ha identificato il rapporto uEGF/Cr come un biomarcatore potenzialmente rilevante in una coorte di scoperta di LN. I peptidi urinari dei pazienti con LN corrispondevano alla proteina precursore proEGF. In due grandi coorti multietniche di LN, i pazienti con LN attivi avevano uEGF significativamente più basso rispetto ai pazienti con LES non renale attivo, ai pazienti con LES attivo e ai donatori di rene (Tabella 3). Gli equivalenti istologici didanno renale cronico, ad esempiofibrosi interstiziale, atrofia tubulare, e la sclerosi glomerulare, così come il totale di questi componenti, noto come indice di cronicità istologica, erano tutti collegati con uEGF (r {{0}} −0.67, valore p 0,001 ). Uno studio multivariato sulla sopravvivenza ha rivelato che l’uEGF era correlato al tempo impiegato dalla creatinina sierica per raddoppiare, un segno di potenziale ESKD. Un basso uEGF/Cr all'inizio e/o durante gli straordinari era collegato alla progressiva perdita della funzionalità renale, mostrando un valore maggiorerischio di esiti renali sfavorevolinelle persone con LN. Tutti i pazienti che sono avanzati a ESKD sono stati identificati da una soglia uEGF/Cr di 5,3 ng/mg. Se abbinati ad altri indicatori della funzionalità renale durante una riacutizzazione, come proteinuria, eGFR e indice di cronicità istologico, i livelli di uEGF/Cr alla riacutizzazione del LN erano indipendentemente collegati alla progressiva perdita della funzionalità renale e miglioravano il valore predittivo di queste variabili [19 ].

Tabella 3. Relazione tra uEGF e funzione renale in pazienti con malattia renale

Tabella 3 (continua)

In un altro piccolo studio su 58 pazienti affetti da LES e 30 controlli sani, i valori di uEGF erano notevolmente più bassi nel gruppo di pazienti. Tuttavia, il rapporto proteine/creatinina nelle urine (PCR) non era correlato ai livelli di uEGF [42]. Ciò potrebbe essere dovuto a uno spostamento più rapido dell’uEGF rispetto alla PCR, che è una misura dell’attività della malattia glomerulare. La riduzione dell'uEGF è stata collegata ai risultati istologici della biopsia renale. La concentrazione media di uEGF era più alta nelle classi I, II e III rispetto alle classi IV e V. C'era una differenza significativa nell'uEGFR tra le classi II e III, che cresceva man mano che il confronto interclasse veniva ampliato (ad esempio, classi II e IV) . Ad un valore limite di 40,6, un'analisi delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) di uEGF come predittore di LN ha rivelato una sensibilità del 90,4% e una specificità dell'83,3%.

NUOVA FORMULAZIONE A BASE DI ERBEDANNO CRONICO

Un esame con array a bassa densità TaqMan di biomarcatori in 54 tessuti bioptici renali archiviati in formalina e inclusi in paraffina di pazienti con LN ha rilevato un'associazione inversa tra il livello di mRNA EGF e ilgravità del danno cronicoe anchefunzione renaleal momento della biopsia (p non aggiustato < 0,01). Le proprietà trofiche e anti-apoptotiche dell'EGF possono bloccare l'attività del fattore di crescita trasformante (TGF-), un altro importante mediatore del danno renale nella LN [52]. Un dilemma clinico comune è decidere se continuare l’immunoterapia per evitare la malattia renale cronica o interrompere l’immunoterapia e concentrarsi solo su terapie conservative. La creatinina sierica, ad esempio, non ha sempre mostrato la migliore associazione con la funzione renale (diminuzione) nei pazienti con LN [53].

Il decorso di uEGF/Cr dopo il trattamento con LN prevede l’evoluzione futura dell’insufficienza renale. Ciò supporta il ruolo di uEGF/Cr come strumento per la malattia renale cronica, aggiungendosi all’elenco esistente di biomarcatori. In assenza di alterazioni acute che possono verificarsi durante la malattia attiva, uEGF/Cr può essere valutato durante una riacutizzazione del LN e successivamente dopo la risoluzione del LN per stabilire un livello basale. Il livello di EGF/Cr durante una riacutizzazione e il suo comportamento dopo una riacutizzazione possono aiutare a identificare le persone che hanno maggiori probabilità di riacquistare la funzionalità renale, il che può influenzare la scelta, l'intensità e la persistenza della terapia nei pazienti con riacutizzazione di LN e danno renale acuto. Prima che la creatinina sierica aumenti e l’eGFR diminuisca, uEGF/Cr potrebbe essere in grado di rilevare i pazienti con insufficienza renale cronica. Anche dopo un episodio di LN aggressivo, i pazienti in remissione spesso presentano un danno renale persistente che non è evidente dalla creatinina sierica o dall’eGFR. Il monitoraggio seriale di uEGF/Cr nei LN quiescenti può fornire un mezzo per monitorare il danno istologico silente, allertando i medici che tali pazienti potrebbero richiedere un monitoraggio più attento dopo l’esposizione a farmaci nefrotossici o potrebbero richiedere aggiustamenti della dose dei farmaci escreti dai reni [19].

Malattia renale diabetica

DM di tipo 1 L'albuminuria è la prima indicazione caratteristica di DN, seguita da aperdita della funzionalità renalee, infine, ESKD [54]. Anche se la microalbuminuria viene solitamente utilizzata per predire il DN, solo il 30% delle persone progredisce verso una proteinuria conclamata. Alcune persone che non hanno microalbuminuria hanno una grave patologia renale, indicando che la microalbuminuria potrebbe non essere il principale indicatore precoce di DKD [55]. Per rilevare precocemente il deterioramento renale diabetico, sono necessari indicatori più sensibili e specifici della microalbuminuria. Le alterazioni tubulointerstiziali renali, oltre al danno glomerulare, sono una caratteristica comune del DN e un forte predittore di insufficienza renale [53]. Livelli inferiori di uEGF nei bambini con DM di tipo 1 (T1DM) possono indicare una ridotta capacità rigenerativa renale, rendendo uEGF un possibile biomarker del DN precoce. A differenza della microalbuminuria, che è un sintomo della malattia glomerulare, una diminuzione della produzione renale di EGF indica un danno renale tubulointerstiziale e un aumento del danno renale. In uno studio caso-controllo l’EGF/Cr era considerevolmente più basso nel T1DM rispetto ai controlli sani di pari età. I bambini con T1DM che avevano un eGFR ridotto avevano un uEGF/Cr corretto per l’età significativamente più basso. Solo uEGF è rimasto un parametro collegato in modo indipendente con la funzione renale in un'analisi multivariata [37].

L'iperfiltrazione glomerulare precede e causa anche un danno renale tubulointerstiziale precoce e una combinazione di bassa microalbuminuria e basso uEGF può indicare una diminuzione precoce della funzionalità renale dovuta alla fibrosi tubulointerstiziale sovrapposta alla lesione glomerulare. Il potenziale di screening di uEGF/Cr per DN nel T1DM dovrebbe essere ulteriormente esplorato in uno studio di follow-up a lungo termine [37]. L’aggiunta di uEGF/creatinina al regime di cura standard nei pazienti con T1DM comporterà quasi certamente un vantaggio finanziario. Quanto prima viene identificato il DN, tanto prima i farmaci preventivi possono iniziare ad arrestare il decorso della CKD. Il VEGF è un possibile biomarcatore di “nuova generazione” collegato ai sintomi precoci della DN nei bambini e negli adolescenti e merita di essere ulteriormente esaminato nella ricerca di follow-up a lungo termine come singolo biomarcatore o come parte di un pannello multi-biomarcatore per la DN. 37].

Tipo 2 DM

La DKD è anche una complicanza significativa del T2DM, con circa il 40% dei pazienti affetti da insufficienza renale [56]. In molti casi,DKDnon segue il modello di iperfiltrazione glomerulare della microalbuminuria, con conseguente aumento dei livelli di albuminuria palese e una diminuzione dell’eGFR [57]. L'equilibrio dei fattori di crescita protettivi ecitochine proinfiammatorie in DKD is thought to affect the extent of renal tissue damage and disease progression [46]. Predicting renal outcomes in diabetic individuals with normoalbuminuria is extremely difficult at the time. 642 participants from the Edinburgh Type 2 Diabetes Study, which was normoalbuminuric at baseline, were studied to see if uEGF could be used as a biomarker of the progressive decline of renal function. At the outset of the study, there was a weakly positive correlation between eGFR and uEGF/Cr (r = 0.11; p < 0.01), and a higher proportion of patients in the highest tertile of uEGF/Cr had an uACR >0,5 mg/mmol. Durante il periodo di follow-up, i pazienti nel terzile con la concentrazione di uEGF più bassa avevano una probabilità sostanzialmente maggiore (p=0.003) di sviluppare un eGFR<60 mL/min/1.73 m2, even though uACR was not a meaningful prognostic factor. The unadjusted log (uEGF/Cr) odds ratios for incident eGFR of <60 mL/ min/1.73 m2, fast worsening in renal function, or a combination of both end goals were 0.49 (95% confidence interval [CI]: 0.30–0.80)], 0.54 (95% CI: 0.35–0.84), and 0.45 (95% CI: 0.30–0.68), respectively. These correlations remained significant after correcting for baseline variables. So, regardless of other risk factors, a low uEGF/Cr ratio is linked to a rapid deterioration in renal function and the onset of CKD. The validity of employing uEGF as a biomarker for risk classification in diabetic individuals with normoalbuminuria should be tested in different populations [43].

In due studi cinesi basati sulla popolazione (il Cohort Research of Chronic Kidney Disease [C-STRIDE] e lo studio Incident, Development, and Prognosis of DKD [IN DEED]), le relazioni tra uEGF e il coinvolgimento renale sono state studiate in individui in età precoce e stadi avanzati di DKD. Nello studio trasversale della coorte INDEED (DKD in stadio iniziale), è stato riscontrato che uEGF/Cr e uEGF/peptide chemiotattico dei monociti-1 (MCP-1) hanno una correlazione negativa con lo sviluppo della DKD . Nell'indagine longitudinale della coorte C-STRIDE, uEGF/Cr, uMCP-1/Cr e uEGF/MCP-1 erano correlati in modo indipendente con il risultato composito dopo aver controllato le covariate rilevanti. È stato riscontrato che uMCP-1/Cr è fortemente legato all'albuminuria, mentre uEGF/Cr è risultato essere più strettamente legato all'eGFR. Nei pazienti con DKD in stadio avanzato, uECF/Cr potrebbe essere utilizzato come marcatore predittivo della progressione della malattia renale. Quando i livelli di uMCP-1 sono stati standardizzati ed espressi come rapporto uEGF: MCP-1, non solo sono rimasti significativamente associati all'insorgenza di DKD, ma hanno anche migliorato la capacità di differenziare i pazienti con coinvolgimento renale da quelli con T2DM utilizzando indicatori clinici come eGFR e uACR. Se confrontato con uEGF/Cr o uMCP-1/Cr da solo, uEGF/MCP-1 ha mostrato un predittore superiore dell'esito composito renale [44]. In termini di coinvolgimento di fondo di MCP-1 nella patogenesi della DKD, potrebbe contribuire al decorso della malattia reclutando e attivando monociti/macrofagi e peggiorando le lesioni infiammatorie tubulointerstiziali [58]. Di conseguenza, è possibile che il rapporto uEGF:MCP-1 abbia una relazione così significativa con il coinvolgimento renale sia nelle fasi iniziali che tardive della DKD perché è un migliore predittore del danno tubulointerstiziale [44].

Il ritmo del declino della funzionalità renale varia ampiamente tra i soggetti diabetici [59-61], consentendo ai ricercatori di cercare indicatori che prevedano il tasso di declino e identifichino i pazienti a rischio molti anni prima che si sviluppi l’ESKD. Sono stati utilizzati molti criteri per diagnosticare tali diminuzioni, ma tutti si basano sulla creatinina sierica registrata serialmente e su un’analisi della traiettoria dell’eGFR basato sulla creatinina nel tempo. Il 2° studio Joslin Kidney ha incluso 1,032 persone con funzionalità renale normale che sono state valutate per fattori di compromissione renale progressiva precoce nel T2DM. Il deterioramento renale precoce è stato definito utilizzando le pendenze dell'eGFR calcolate dai valori seriali di creatinina sierica durante un periodo di follow-up da 5- a 12- anno. Più specificamente, il risultato è stato definito come una diminuzione dell’eGFR di oltre il 30% rispetto al basale in 5 anni. EGF/Cr e uEGF/MCP-1 erano sostanzialmente correlati alla probabilità di deterioramento renale precoce nell'analisi univariata (area sotto la curva (AUC)=0.58, p=0.003 e AUC=0,75, p < 0,001). Quando sono stati combinati gli impatti del recettore 1 del fattore di necrosi tumorale, della molecola del danno renale-1, della pressione arteriosa sistolica, di uACR e del rapporto uEGF/MCP-1, quest'ultimo ha avuto la maggiore influenza. Quando questi indicatori sono stati uniti in un test di prognosi multimarcatore, la prestazione discriminatoria della previsione del rischio di deterioramento renale precoce è aumentata drammaticamente se confrontata con l’uACR e la sola pressione arteriosa sistolica. Tuttavia, lo studio ha esaminato solo gli individui con diabete di tipo 2 con origini prevalentemente europee e il valore predittivo positivo nei pazienti albuminurici era solo del 50%. Il test prognostico multimarker suggerito rappresenta un nuovo modo di sviluppare un test prognostico basato sui risultati della ricerca eziologica. Il test ha un basso valore predittivo e al momento non può essere raccomandato per l’uso clinico a causa della mancanza di indicatori rilevanti. Per sviluppare un test predittivo migliore per tale declino che possa essere impiegato in un contesto clinico, sono necessari produttori nuovi e più informativi [45].

In a small prospective cohort study [46] of T2DM with DKD at high risk for renal insufficiency development, the effectiveness of uEGF, uMCP-1, or their ratio in predictinging fast decline of GFR was investigated. Patients with an annual eGFR reduction of >Il 25% ha mostrato livelli di base significativamente più alti di uMCP-1 e uACR, nonché rapporti uEGF e uEGF/MCP-1 più bassi. Con l'analisi ROC, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1 e uACR hanno previsto tutti i risultati primari. eGFR, uACR, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1 e pressione arteriosa erano tutti collegati a una rapida riduzione del GFR nell'analisi univariata. Dopo l'analisi multivariata con componenti convenzionali, uMCP-1 e il rapporto uEGF/MCP-1 hanno mostrato un notevole potenziale predittivo. Il rapporto uMCP-1 o uEGF/MCP-1 era collegato al rapido sviluppo renale nella DKD, indipendentemente dai fattori di rischio stabiliti. Precedenti ricerche hanno indicato che l'espressione di MCP-1 nei reni è elevata nella DKD. I livelli di uMCP-1 sono stati collegati al grado di infiltrazione leucocitaria tubulointerstiziale [58, 62], ma il suo significato nel predire la prognosi renale nella DKD rimane incerto. L'accumulo e l'attivazione dei macrofagi mediati da MCP-1-sono processi critici nel DN [63, 64]. Livelli elevati di uMCP-1 erano predittivi di una rapida perdita della funzione renale in un'ampia gamma di funzioni renali in pazienti asiatici con DKD di stadio 1-5, indipendentemente dalle variabili tradizionali. Un basso uEGF era un predittore coerente di rapido deterioramento renale in un’ampia gamma di GFR e albuminuria, compreso un sottogruppo di persone con bassa albuminuria. Nel contesto della DKD più avanzata o della proteinuria evidente, il valore del VEGF come biomarcatore di rapido avanzamento rispetto ai marcatori consolidati può essere ridotto. Sebbene un elevato rapporto uEGF/MCP-1 fosse indipendente dalla rapida perdita di GFR nella DKD, la prestazione complessiva del rapporto era uguale a quella del solo uMCP-1. Di conseguenza, data la spesa più elevata, questa ricerca non ha dimostrato il valore del monitoraggio di routine dell'uEGF in aggiunta all'MCP-1. EGF o uEGF/MCP-1 possono essere utili nel sottogruppo DKD con albuminuria normale o di basso grado e eGFR ridotto. Sono necessari studi più ampi per determinare il rapporto costo-beneficio del test uEGF nel predire gli esiti renali avversi in questa popolazione [46].