La vitamina D e il rene: due giocatori, una console

1. Introduzione

Con la denominazione "vitamina D" si intende un gruppo di composti steroidei liposolubili fondamentali per l'assorbimento intestinale e per la regolazione del metabolismo del calcio e dei fosfati [1]. Le isoforme più importanti nella fisiologia umana sono l'ergocalciferolo (vitamina D2) e il colecalciferolo (vitamina D3), noto anche come calcolo; mentre il primo è sintetizzato solo nelle piante e nei funghi (apporto alimentare), il secondo è sia esogeno che prodotto endogeno dalla fotolisi del 7-deidrocolesterolo da parte dei raggi UVB nella pelle [2]. I calcioli subiscono un'idrossilazione in due fasi per trasformarsi nella forma biologicamente attiva, il calcitriolo. Innanzitutto, la vitamina D 25-idrossilasi nel fegato media la trasformazione di D2/D3 in 25(OH)D (calcidiolo), una forma quantificabile utilizzata principalmente per determinare i livelli di vitamina D nel siero ed è definita come forma nativa . Il passo successivo è l'idrossilazione sul carbonio 1 nelprossimale del renetubulo per formare calcitriolo, chiamato anche 1,25-diidrossivitamina D [1,25(OH)2D]. I livelli sierici di 1,25(OH)2D forniscono poche informazioni sullo stato della vitamina D e di solito sono normali o addirittura elevati quando l'iperparatiroidismo è associato acarenza di vitamina D [3]. 

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L'1,25(OH)2D raggiunge gli organi bersaglio attraverso una proteina legante la vitamina D (VDBP) nella circolazione sistemica, quindi si lega al recettore locale della vitamina D (VDR). È noto che il VDR appartiene ad un ampio gruppo di fattori di trascrizione nucleare attivati ​​da ligando e può vantare un'espressione quasi ubiquitaria e tessuto-dipendente nelle cellule nucleate [4]. Oltre a innescare l’assorbimento, la produzione e la mobilitazione sia del calcio che del fosforo, la vitamina D esercita anche diverse funzioni non osteogeniche e non calcemiche, rappresentando quindi un attore chiave nella salute extrascheletrica [3].

Per evitare l'intossicazione, il calcidiolo e il calcitriolo sono strettamente regolati dalla 25(OH)D 24- idrossilasi (CYP24A1), che è il principale enzima inattivante della vitamina D per entrambi i composti [5]. Inoltre, anche l’ormone paratiroideo (PTH) e il fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) regolano il metabolismo della vitamina D. Il PTH è prodotto dalle ghiandole paratiroidi secondariamente a bassi livelli sierici di calcio; stimola il turnover osseo e aumenta i livelli di 1,25(OH)2D a causa dell'induzione dell'espressione renale del citocromo-tocromo coinvolto (CYP27B1). FGF23 invece è prodotto da osteoblasti e osteoclasti in risposta a livelli sierici elevati di fosfato e calcitriolo e sottoregola la produzione di calcitriolo inibendo il CYP27B1 nel rene [6,7]. Nella Figura 1, il principale effetto sistemico di 1,25(OH)2D ar

Vitamina D nell'omeostasi ossea

La vitamina D ha un controllo diretto e indiretto sulla formazione della matrice ossea, poiché la sua principale funzione fisiologica è la modulazione dell'assorbimento o riassorbimento di calcio e fosforo a vari livelli. In questo contesto, il rene ha un ruolo importante: una volta che il calcio e il fosforo inorganico vengono filtrati in purine, l'1,25(OH)2D, insieme al PTH, regola il loro riassorbimento attraverso vari canali e trasportatori nei segmenti tubulari distali [8]. In condizioni di normale funzionalità renale, circa il 98% del calcio filtrato lo èriassorbito nel rene; nei tubuli prossimali, dove i diuretici tiazidici, 1,25(OH)2D e PTH non hanno alcuna influenza, meccanismi paracellulari Na-dipendenti mediano l'assorbimento del 50-60% dell'intero carico di calcio. L’ansa discendente e il sottile tratto ascendente dell’ansa di Henle svolgono solo un ruolo minore nell’omeostasi del calcio. D'altra parte, percentuali importanti della ricaptazione del minerale filtrato si verificano nel tratto spesso ascendente (20%), nel tubulo distale (10–15%),

dipendente e mediato dai canali epiteliali del calcio, dalla calbindina e dalla Ca2+ ATPasi (ATP2B1) della membrana plasmatica [9–11]. Un’altra importante funzione della vitamina D è il miglioramento del riassorbimento intestinale di calcio e fosforo. Ciò è infatti dimostrato dalla grande influenza della vitamina D sulla quantità di calcio assorbito a livello enterico: in caso di insufficienza di 25(OH)D, solo il 10-20% del calcio assunto con la dieta entra nel flusso sanguigno, mentre livelli adeguati di proormone migliorano l’assorbimento. al 30–40% [12,13]. Molti degli effetti diretti della vitamina D sul tessuto scheletrico non sono completamente noti. Tuttavia, vi sono numerose prove che suggeriscono che la vitamina D sia coinvolta nei depositi nel tessuto osseo.

Un’altra importante funzione della vitamina D è il miglioramento del riassorbimento intestinale di calcio e fosforo. Ciò è infatti dimostrato dalla grande influenza della vitamina D sulla quantità di assorbimento enterico di calcio: con insufficienza di 25(OH)D, solo il 10-20% del calcio assunto con la dieta finisce per entrare nel flusso sanguigno, mentre livelli adeguati di proormone migliorano l'assorbimento al 30-40%(12,13). Molti degli effetti diretti della vitamina D sul tessuto scheletrico non sono completamente noti. Tuttavia, vi sono numerose prove che suggeriscono che il coinvolgimento della vitamina D nella deposizione e nel rimodellamento del tessuto osseo è rappresentato non solo attraverso la regolazione dei livelli sierici di Ca/P con la stretta coordinazione del PTH, ma anche attraverso l’effetto diretto sulle cellule ossee. che esprimono VDR, osteoblasti e osteoclasti (14). Nonostante il fatto che la 1a-idrossilazione di (OH)D in 125(OH)D nelle cellule ossee sia stata descritta molti anni fa, la scoperta della sua attività autocrina/paracrina per la maturazione e la proliferazione degli osteoblasti e degli osteoclasti è relativamente recente [15]. È stato dimostrato che 1,25(OH)2D promuove l'espressione di RANKL, osteocalcina e osteopontina, associati alla maturazione e mineralizzazione degli osteoblasti. Inoltre, 1,25(OH)2D controlla anche l’attività di riassorbimento osteoclastico iperattivo e sovraregola l’espressione di FGF23 e sclerostina tramite VDR [16].

3. La vitamina D nella malattia renale cronica e nella malattia renale allo stadio terminale

Pazienti conmalattia renale cronica(CKD) e la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) ne presentano di piùgrave carenza di vitamina De insufficienza rispetto alpopolazione sana. Diverse definizioni dicarenza di vitamina Dnegli ultimi anni sono state fornite linee guida, intervalli e limiti eterogenei. Tuttavia, la maggior parte dei medici fa riferimento alle raccomandazioni della Endocrine Society, dove concentrazioni di 25(OH)D < 20 ng/mL sono definite come carenza, concentrazioni tra 21 e 29 ng/mL come insufficienza e livelli sierici > 30 ng/mL come normali/normali. sufficienza [16]. Date le gravi restrizioni dietetiche nei soggetti con funzionalità renale compromessa e la presenza di comorbilità che possono influenzare l’ospedalizzazione e la mobilità (portando a una minore esposizione al sole), i pazienti con insufficienza renale cronica richiedono comunemente un’integrazione di vitamina D, principalmente integratori a base di colecalciferolo e calcifediolo [17]. Inoltre, l'1 -idrossilazione del 25(OH)D è compromessa a causa del tessuto renale danneggiato. L’ipocalcemia e l’iperfosfatemia risultanti, secondarie all’insufficienza renale, portano a iperparatiroidismo secondario e aumento dei livelli sierici del fattore di crescita dei fibroblasti iperfosfaturico 23 derivato dagli osteociti (FGF23) [18]. PTH e FGF23 hanno effetti opposti sulla regolazione dell'1 -idrossilasi: mentre il PTH ne potenzia l'espressione per invertire il trend della perdita di calcio, l'FGF23, che è innescato dalla ritenzione di fosfato, inibisce l'espressione renale dell'1 -idrossilasi [7]. L’insufficienza a lungo termine di 25(OH)D e 1,25(OH)2D e l’iperparatiroidismo secondario provocano un ampio spettro di danni ossei, comunemente riscontrati nella popolazione con insufficienza renale cronica/ESRD, noto come malattia renale cronica – disturbo minerale e osseo (CKD- MBD) [19].

4. Vitamina D e CKD-MBD

La carenza protratta di 25(OH)D e 1,25(OH)2D provoca un calo della densità minerale ossea e una progressiva perdita ossea, gravando così sul paziente con un'ampia gamma di disturbi ossei, un rischio più elevato di fratture patologiche, significativa morbilità e mortalità e, in definitiva, un aumento dei costi sanitari [20,21].

Nella pratica clinica, per indicare le malattie ossee correlate alla CKD vengono utilizzate molteplici denominazioni che possono essere riassunte in tre entità patologiche fondamentali: osteoporosi, CKD-MBD e osteodistrofia renale [22].

L’osteoporosi è definita come un disturbo sistemico e scheletrico, in cui la forza e la resistenza ossea sono compromesse e, pertanto, i pazienti affetti presentano un rischio elevato di frattura a causa di una riduzione della densità di massa ossea (BMD, quantità di minerali per centimetro quadrato, espressa come g/ cm2) e qualità ossea (BQ, comprensivo di microarchitettura, mineralizzazione, turnover e accumulo di microfessure) [23–28]. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), "l'osteoporosi è definita come una BMD che si trova 2,5 deviazioni standard o più al di sotto del valore medio per le giovani donne sane (un punteggio T < -2,5 DS)". Una seconda soglia più alta, compresa tra −1 e −2,5 DS, descrive una “bassa massa ossea” o osteopenia [23].

La CKD-MBD è un disturbo sistemico del metabolismo minerale, avviato dalla ritenzione di fosforo e da livelli elevati di FGF23 e PTH, con conseguente rimbalzo dannoso sull'integrità scheletrica. La malattia è caratterizzata da alterazioni dei principali biomarcatori della CKD-MBD (calcio, fosforo, vitamina D e PTH) associate ad anomalie del turnover osseo, della mineralizzazione e del volume (TMV); calcificazioni extrascheletriche; e aterosclerosi [29]. Nella Figura 2 è schematizzata la patogenesi della CKD-MBD.

Figura 2. Patogenesi della CKD-MBD e suoi principali effetti sistemici. FGF23, fattore di crescita dei fibroblasti 23; P, fosforo; PTH, ormone paratiroideo; Ca, calcio

Infine, la denominazione “osteodistrofia renale” descrive i diversi quadri morfologici di malattia ossea che possono essere diagnosticati nella CKD attraverso la biopsia ossea [30], secondo la classificazione TMV. In questo caso, l’osso corticale è di interesse predominante [22]. L’osteite fibrosa cistica è la principale tra queste patologie scheletriche ed è caratterizzata da un elevato turnover osseo che innesca la produzione di osso fibroso invece di osso lamellare resistente, derivante da elevati livelli sierici di PTH [22]. Al contrario, nella malattia ossea adinamica, è comune un basso turnover osseo, dovuto alla ridotta attività degli osteoblasti e degli osteoclasti. La capacità dell’osso di rilasciare o immagazzinare calcio è di conseguenza compromessa, con conseguente ampia oscillazione dei livelli di calcio [24,25

La concentrazione fisiologica di 25(OH)D ha effetti inibitori sulla trascrizione del PTH [28]. Nell’iperparatiroidismo secondario, il 25(OH)D ha un effetto sinergico con l’1,25(OH)2D sulla produzione di PTH [28].

La carenza di vitamina D (sia 25(OH)D che 1,25(OH)2D) è altamente prevalente nella popolazione con insufficienza renale cronica. In precedenza, un’analisi trasversale di 825 pazienti HD aveva mostrato che il 78% della coorte aveva un deficit di vitamina D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

Alcuni studi hanno riportato l’associazione tra 25(OH)D libero e declino del PTH sierico [31]. Tuttavia, altri non sono giunti a tali conclusioni [32]. Infatti, non è ancora chiaro se i livelli di 25(OH)D possano rappresentare la vitamina D totale e biologicamente attiva. Infatti, gli integratori sia di colecalciferolo che di calcifediolo sono efficaci nell'aumentare il livello di 25(OH)D totale e libero e sono associato ad un declino dei livelli sierici di PTH [33]. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l’integrazione con colecalciferolo ha mostrato un aumento significativo della concentrazione sierica di 25(OH)D e una diminuzione dei livelli di PTH rispetto al placebo [34]. Più recentemente, Westerberg ha riferito che alte dosi di colecalciferolo (8000 UI/die) in pazienti con insufficienza renale cronica agli stadi 3-4 prevengono lo sviluppo di iperparatiroidismo secondario, senza alcun aumento del rischio di ipercalcemia e iperfosfatemia [35].

Le linee guida KDIGO CKD-MBD del 2017 suggeriscono che la carenza di vitamina D dovrebbe essere corretta se i pazienti con CKD di stadio da 3 a 5a, non ancora dializzati, presentano un livello di PTH progressivo o persistentemente elevato [19]. La somministrazione di vitamina D può essere considerata la terapia adiuvante per la prevenzione dell’iperparatiroidismo secondario a causa dell’elevata prevalenza di carenza di vitamina D nella popolazione generale e nei pazienti con insufficienza renale cronica. Inoltre, la vitamina D ha molteplici effetti pleiotropici e sistemici, come descritto sopra. Sebbene ulteriori prove supportino il beneficio di iniziare un’integrazione di vitamina D per ridurre lo sviluppo di iperparatiroidismo secondario, l’efficienza della somministrazione di vitamina D per questo scopo necessita ancora di ulteriori studi randomizzati e controllati da dimostrare.

5. Effetto della terapia con vitamina D

A causa della lunga durata del complesso 25(OH)D e della proteina legante la vitamina D (15 giorni), regimi di somministrazione giornalieri, settimanali o mensili possono essere efficaci per ripristinare i livelli di 25(OH)D [18,36,37] .

Al momento, non esistono prove che indichino di preferire una formulazione nutrizionale di vitamina D rispetto ad un’altra nella malattia renale cronica, e non è stata trovata alcuna prova che analizzi il beneficio che deriva dalla combinazione di vitamine D nutrizionali (ergocalciferolo, colecalciferolo e calcifediolo) e vitamina D attivata (VDRA). calcitriolo e paracalcitolo) [14]. Gli ultimi rapporti indicano che nei pazienti con insufficienza renale cronica, le forme nutrizionali di vitamina D hanno una scarsa efficacia nel ridurre il PTH e la supplementazione di vitamina D è inferiore ai VDRA per il trattamento dell’iperparatiroidismo, in particolare nei pazienti in dialisi [14,27]. Tuttavia, la supplementazione di colecalciferolo nei pazienti in dialisi provoca un aumento dei livelli sia di 25(OH)D che di 1,25(OH)2D, suggerendo che l’attività extrarenale può essere significativa in questi pazienti [14]. Questi effetti dipendono dal dosaggio della vitamina D, dal tipo di composti della vitamina D, dalla durata dello studio e dalla popolazione esaminata

Kandula et al. hanno riferito che la vitamina D nutrizionale porta ad un aumento dei livelli di 25(OH)D senza influenzare i livelli di calcio e fosforo, ma provoca una riduzione del livello sierico di PTH (diminuzione del 41%), soprattutto nei pazienti in dialisi [38-40]. Jean et al. hanno descritto un effetto positivo dell’integrazione sistematica di 25(OH)D durante il periodo pre-dialisi per prevenire l’iperparatiroidismo secondario (SHPT) [41].

Per quanto riguarda il metabolismo minerale, la vitamina D ha mostrato molteplici effetti che coinvolgono la progressione dell’insufficienza renale e le malattie cardiovascolari. La somministrazione di alte dosi di colecalciferolo sembra migliorare i parametri cardiovascolari ed endoteliali nei bambini con insufficienza renale cronica, misurati attraverso la dilatazione flusso-mediata, la rigidità arteriosa e il dosaggio plasmatico di omocisteina e von Willebrand [42]. Tuttavia, Karakas et al. hanno confermato che la somministrazione di colecalciferolo ha migliorato la percentuale di dilatazione flusso-mediata nei pazienti in trattamento dialitico cronico [43].

Nei pazienti diabetici con insufficienza renale cronica che utilizzavano inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, è stata descritta una diminuzione della proteinuria con l’aggiunta di vitamina D nativa [44]. Un RCT di Meireless et al. ha rivelato che il colecalciferolo promuove la sovraregolazione dell’espressione di CYP27B1 e VDR nei monociti e diminuisce i livelli sierici di IL-6 e di proteina C-reattiva [45]. In una recente meta-analisi, Mann et al. non sono riusciti a trovare effetti significativi della supplementazione di vitamina D sulla mortalità [46].

Nel 2014, un’analisi Cochrane ha mostrato alcune prove che la vitamina D può ridurre la mortalità per tutte le cause e la mortalità per cancro nei partecipanti anziani. L’elevata escrezione urinaria di calcio, l’insufficienza renale, il cancro e i disturbi cardiovascolari, gastrointestinali, psichiatrici o della pelle non sono stati influenzati in modo statisticamente significativo dall’integrazione di vitamina D [47].

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