Astratto

Il rene è un organo importante per il mantenimento di Ca^{2 più}omeostasi nel corpo. Tuttavia, i disturbi in Ca^{2 più}l'omeostasi può provocare una serie di malattie renali, tra cui danno renale acuto (AKI), malattia renale cronica (CKD), danno da ischemia/riperfusione renale (I/R), malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD), pleiocitosi e nefropatia diabetica. Durante la progressione della malattia renale, Ca^{2 più}le vie di segnalazione svolgono un ruolo chiave in una varietà di attività cellulari come la necrosi cellulare, l'apoptosi, il decadimento degli eritrociti e l'autofagia. È importante sottolineare che esistono reti complesse di Ca^{2 più}flussi tra reticolo endoplasmatico (ER), mitocondri e lisosomi che regolano Ca^{2 più}segnalazione all'interno delle cellule renali e contribuiscono allo sviluppo della malattia renale. Inoltre Ca^{2 più}la segnalazione collega l'interazione tra varie morti cellulari e l'autofagia sotto stress da metalli pesanti o da glucosio elevato. Pertanto, questo documento fornisce una revisione del ruolo del Ca^{2 più}via di segnalazione nella morte cellulare, la sua interazione con l'autofagia e il suo potenziale come bersaglio terapeutico, con l'obiettivo di fornire nuovi ed efficaci bersagli per il trattamento delle malattie renali.

Parole chiave: Ca2 più segnalazione; morte cellulare; autofagia; malattie renali; Estratto di cistanche

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introduzione

Attraverso il progressivo sviluppo evolutivo, il calcio è diventato uno degli elementi metallici più importanti negli organismi viventi. Lo ione calcio (Ca^{2 più}) ha una vasta gamma di funzioni biologiche negli organismi viventi ed è coinvolto in quasi tutti i processi dalla nascita alla morte.

Circa^{2 più}è immagazzinato principalmente nell'osso sotto forma di CaPO3 (idrossiapatite), che svolge un ruolo strutturale nell'osso e può anche essere disciolto come fonte di Ca^{2 più}nel sangue. Inoltre Ca^{2 più}è una molecola di segnalazione ubiquitaria e multifunzionale che controlla un'ampia gamma di processi vitali tra cui la contrazione muscolare, la trasmissione neuronale, la secrezione ormonale, la comunicazione degli organelli, il movimento cellulare, la fecondazione e la crescita cellulare. A causa del ruolo critico di Ca^{2 più}in queste attività vitali, il Ca intracellulare^{2 più}le concentrazioni sono strettamente regolate e il Ca intracellulare disfunzionale^{2 più}l'omeostasi è strettamente associata a molte malattie come malattie cardiache ed epatiche, invecchiamento, diabete di tipo 2 e alcuni tipi di cancro.

Circa^{2 più}l'omeostasi è essenziale per il mantenimento di Ca^{2 più}omeostasi nel corpo; Circa^{2 più}i sistemi di segnalazione nelle cellule renali regolano i processi cellulari e determinano il destino cellulare, inclusa la proliferazione cellulare, l'apoptosi, la necrosi e l'autofagia, che sono tutti associati alla malattia renale. la malattia renale policistica dominante (ADPKD), la pleiocitosi, la nefropatia diabetica e una serie di altre malattie renali hanno un impatto sullo sviluppo e sulla progressione di queste malattie, come discusso di seguito.

Sulla base dell'importanza di Ca^{2 più}segnalazione nella regolazione del destino cellulare nel contesto della malattia renale, questo articolo fornisce una revisione di Ca^{2 più}morte cellulare determinata dalla segnalazione nelle cellule renali e negli eritrociti. Il ruolo di Ca^{2 più}segnalazione nella malattia renale e alcuni tipi di morte cellulare regolati da Ca^{2 più}la segnalazione viene esaminata. Inoltre, gli obiettivi di Ca^{2 più}vengono discusse le vie di segnalazione per la prevenzione delle malattie renali.

Cistanche alle erbe

La relazione tra Ca intracellulare^{2 più}segnalazione e varie forme di morte cellulare nel rene

Circa^{2 più}non solo modula le normali attività di vita delle cellule e degli organismi, ma è stato scoperto che svolge un ruolo strumentale nella modulazione di molti tipi di morte cellulare. La morte precoce delle cellule necrotiche è correlata al Ca intracellulare^{2 più}sovraccarico. Si è anche scoperto che l'apoptosi è regolata da Ca^{2 più}è stato anche dimostrato che la segnalazione e altre attività cellulari, inclusa la morte degli eritrociti (decadimento degli eritrociti), sono regolate da Ca^{2 più}. Inoltre Ca^{2 più}la segnalazione è un importante mediatore dell'autofagia e svolge un duplice ruolo nella sopravvivenza e morte cellulare. Numerosi Ca^{2 più}i canali nella membrana cellulare, nel reticolo endoplasmatico e nei mitocondri, così come le alterazioni nei lisosomi, regolano i livelli citoplasmatici di Ca2 plus associati alla necrosi cellulare, all'apoptosi, al decadimento degli eritrociti e all'autofagia. Sotto i termini "Ca^{2 più}", "malattia renale", "danno renale", "necrosi", "apoptosi", "autofagia", "reticolo endoplasmatico (ER)", "mitocondri" e "lisosoma" sono state utilizzate come parole chiave per cercare nel database PubMed la letteratura di ricerca originale degli ultimi 20 anni, e Gli articoli sono stati ordinati in base al formato "migliore corrispondenza" e "riassunto". Per gli articoli di revisione, abbiamo fatto riferimento alle informazioni citate nello studio di Aromataris et al. come la fonte e numero di banche dati consultate, il numero di studi, il tipo e il paese di origine degli studi inclusi in ciascuna revisione e il metodo di sintesi/analisi utilizzato per sintetizzare le prove.

1. ca^{2 più}media la necrosi del danno renale

La necrosi è la morte cellulare precoce associata al Ca intracellulare^{2 più}sovraccarico ed è stato scoperto che è regolato dal Ca intracellulare^{2 più}rilascio e/o Ca extracellulare^{2 più}flusso verso l'interno. Il metilgliossale è un metabolita fisiologico del glucosio che induce la morte delle cellule necrotiche nelle cellule tubulari renali canine stimolando il Ca extracellulare^{2 più}flusso interno e reticolo endoplasmatico Ca^{2 più}pubblicazione. Nei microsomi corticali renali di coniglio isolati, l'ossidante start-buty1 idroperossido (TBHP) ha causato la perossidazione lipidica del reticolo endoplasmatico e Ca^{2 più}rilascio, mentre il reticolo endoplasmatico Ca^{2 più}L'inibitore della pompa di ricaptazione del carotene tossico ha ridotto la morte delle cellule necrotiche indotta da TBHP. Nel rene perfuso isolato e nelle cellule epiteliali tubolari renali in coltura, il veleno del serpente spinoso bianco ha aumentato il Ca citoplasmatico^{2 più}in modo concentrazione-dipendente ed è stato principalmente coinvolto nella necrosi cellulare, portando a insufficienza renale acuta e nefrotossicità. Ciò suggerisce che il Ca intracellulare^{2 più}il rilascio media la morte cellulare necrotizzante indotta dallo stress nelle cellule renali.

Proteina di ancoraggio del potenziale del recettore transitorio 1 (TRPA1), un Ca sensibile all'ossidoriduzione^{2 più}canale dell'endocitosi, è sovraregolato nei tubuli renali di pazienti con necrosi tubulare acuta ed è significativamente associato a un'elevata incidenza di recupero della funzione renale. Cristalli di calcio che formano calcoli come fosfato di calcio (CaP), ossalato di calcio (CaOx) e CaP più CaOx entrano nelle cellule tubulari renali attraverso l'endocitosi e promuovono la necrosi attraverso Ca^{2 più}endocitosi (SOCE) operata da pool di calcio, che porta a un prolungato Ca^{2 più}endocitosi e conseguente Ca intracellulare persistentemente elevato^{2 più}livelli. Ciò suggerisce che nella linea cellulare del tubulo prossimale renale suino LLC-PK1, la stimolazione dei recettori sensibili al calcio (CaSR) da parte della melamina porta a un aumento sostenuto del Ca intracellulare^{2 più}livelli, con conseguente aumento della produzione di ROS e un aumento dose-dipendente della morte cellulare apoptotica e necroptotica. Tuttavia, l'attivazione di l -ornitina del CaSR protegge le cellule tubulari prossimali dalla necrosi indotta da h2o2- e attenua la successiva lesione renale acuta (AKI), che è mediata dal potenziale transitorio del recettore (TRPC)-dipendente Ca operato dal recettore^{2 più}flusso verso l'interno. A causa di questo effetto nefroprotettivo della l-ornitina, può essere un trattamento efficace per invertire la malattia renale. Questi risultati suggeriscono un duplice ruolo per Ca^{2 più}canali inotropi che mediano Ca^{2 più}flusso interno nelle cellule epiteliali renali. Ca extracellulare sostenuto^{2 più}il flusso verso l'interno promuove la necrosi delle cellule renali, mentre la regolazione dell'appropriato Ca extracellulare^{2 più}il flusso verso l'interno protegge dal danno renale.

Supplemento cistanche

Inoltre Na+/Ca^{2 più}lo scambio è uno dei fattori principali nell'inversione del Ca intracellulare^{2 più}sovraccarico in animali con danno da ischemia/riperfusione e danno renale acuto indotto da mezzo di contrasto.16,17 Na plus/Ca^{2 più}l'inibitore di scambio KB-R7943 ha attenuato significativamente il danno renale e Ca^{2 più}la deposizione nelle cellule epiteliali tubulari necrotiche, suggerendo che KB-R7943 possa essere l'uso della chemioterapia con ciclofosfamide è limitata dalla nefrotossicità causata dal suo metabolita, la cloroacetaldeide. La cloroacetaldeide induce un aumento prolungato del Ca libero intracellulare^{2 più}attraverso l'inibizione del Na plus /Ca^{2 più}scambiatore, che porta alla morte cellulare necrotizzante piuttosto che apoptotica e infine alla nefrotossicità.18 Sia KB-R7943 che cloroacetaldeide contribuiscono all'inibizione del Ca intracellulare dipendente da Na plus^{2 più}estrusione; tuttavia, il primo non causa nefrotossicità, che può essere correlata ai diversi livelli di Ca intracellulare^{2 più}carico nel rene.

2. L'apoptosi mediata dalla segnalazione del calcio contribuisce alla malattia renale

L'apoptosi, o morte cellulare programmata autonomamente, è un processo importante per mantenere la stabilità dell'ambiente interno del corpo e aiuta il corpo ad adattarsi meglio alla sua sopravvivenza. Nella lesione renale, l'apoptosi di solito accompagna la necrosi e il Ca^{2 più}la segnalazione è un importante regolatore dell'apoptosi. Nel danno da ischemia/riperfusione renale (I/R), Ca^{2 più}il sovraccarico porta alla morte necrotizzante o apoptotica. Reticolo endoplasmatico sostenuto Ca^{2 più}il rilascio induce stress del reticolo endoplasmatico e stress ossidativo, portando all'apoptosi tilacoide glomerulare e partecipando alla progressione della malattia renale cronica. Il CaSR è un recettore pleiotropico in grado di regolare il Ca^{2 più}omeostasi e svolge un ruolo importante nelle cellule renali e nei tumori. adipoRon attiva il recettore della lipocalina e Cynaracase attiva il CaSR per aumentare il Ca intracellulare^{2 più}livelli, inibendo così l'elevata apoptosi indotta dal glucosio nelle cellule renali e attenuando la lesione delle cellule endoteliali glomerulari e dei podociti nella nefropatia diabetica correlata al diabete di tipo 2. Ciò suggerisce che la regolazione del Ca intracellulare^{2 più}può controllare l'apoptosi nelle cellule renali.

Benefici dell'estratto di Cistanche Tubulosa

2.1. Reticolo endoplasmatico (ER) Ca2 plus segnalazione media l'apoptosi nella malattia renale

È ben noto che l'ER è il più grande serbatoio intracellulare di Ca2 plus e svolge un ruolo importante nella regolazione dell'omeostasi intracellulare di Ca2 plus; tuttavia, la sua disregolazione può portare all'apoptosi. L'omeostasi del Ca2 plus del reticolo endoplasmatico è controllata principalmente da due canali di rilascio del Ca2 plus [recettore dell'inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3R) e recettore dell'eribulina (RyR)] e da un canale di ricaptazione del Ca2 plus [recettore sarcoplasmatico/del reticolo endoplasmatico Ca2 plus - ATPasi (SERCA)]. La disfunzione di questi canali ER Ca2 plus può causare una varietà di malattie renali, tra cui danno tubulare indotto da ischemia/riperfusione (I/R), malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD), pleiocitosi e nefropatia diabetica. È stato riportato che quando l'IP3R è attivato, viene rilasciata la cascata iniziale di Ca2 plus dei depositi del reticolo endoplasmatico, inducendo così l'apoptosi tubulare renale.

Inoltre, l'inibizione della fosforilazione S2681 di IP3R1 ha aumentato il rilascio di Ca2 plus intracellulare indotto da ip3- nelle cellule cistiche, che ha contribuito all'aumento dell'apoptosi nelle cellule ADPKD. Nei podociti stressati dal reticolo endoplasmatico, la fosforilazione di RyR2 nel sito S2808 ha causato il reticolo endoplasmatico Ca2 più l'efflusso attraverso RyR2 che perde, che a sua volta ha attivato la proteasi citoplasmatica calpaina 2, portando a lesioni e apoptosi dei podociti. Esistono prove che una significativa riduzione dell'attività e dell'espressione di SERCA2 renale promuova lo sviluppo della nefropatia diabetica attraverso una via apoptotica mediata dallo stress del reticolo endoplasmatico. Questi risultati suggeriscono che i canali del Ca2 plus del reticolo endoplasmatico svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi del Ca2 plus intracellulare nel rene e, pertanto, l'apoptosi renale e la disfunzione renale contribuiscono in modo importante allo sviluppo della malattia renale.

2.2. ER-Mitocondriale Ca2 più segnalazione media l'apoptosi nella malattia renale

i mitocondri rappresentano un altro deposito intracellulare di Ca2 plus e la segnalazione di Ca2 plus media l'interazione tra il reticolo endoplasmatico ei mitocondri. il Ca2 plus rilasciato da IP3R in risposta allo stress del reticolo endoplasmatico è sequestrato dai mitocondri per la respirazione mitocondriale e la produzione di ATP e regola la sopravvivenza cellulare. Il rilascio mitocondriale di calpaina o caspasi-3 promuove alterazioni nei canali ER Ca2 plus, inclusa la scissione IP3R o l'ossidazione RyR2. Questi cambiamenti possono aumentare significativamente i livelli di Ca2 plus mitocondriale e citoplasmatico e aumentare l'apoptosi. Inoltre, il citocromo c rilasciato dai mitocondri si lega all'IP3R, bloccando così la sua inibizione funzionale e aumentando le concentrazioni citoplasmatiche di Ca2 plus. aumenti sostenuti dei livelli di Ca2 plus contrastano il rilascio del citocromo ce l'amplificazione dei segnali apoptotici. La segnalazione del reticolo endoplasmatico-mitocondriale Ca2 plus gioca un ruolo chiave nell'aumentata apoptosi riscontrata nella malattia renale. Nei topi con nefropatia diabetica, l'alterazione dell'attività e dell'espressione di SERCA2 porta alla deplezione di ER Ca2 plus, che innesca una via apoptotica mediata dai mitocondri. La sottoregolazione della policistina 2 del canale Ca2 plus mitocondriale migliora l'espressione della proteina di fusione mitocondriale reticolo-mitocondriale reticolo endoplasmatico-mitocondriale, che aumenta il trasporto e l'apoptosi del Ca2 plus mitocondriale mediato dal reticolo endoplasmatico, promuovendo così l'ADPKD. Nei reni con danno bilaterale I/R, il recettore sigma-1 della proteina del reticolo endoplasmatico (Sig-1R) si è dissociato da BiP e si è legato al canale di rilascio Ca2 del reticolo endoplasmatico più IP3R3 al contatto tra reticolo endoplasmatico e mitocondri sito, mentre IP3R3 stabile prolungava la segnalazione di Ca2 plus ai mitocondri e promuoveva l'apoptosi. Questi risultati suggeriscono che tra il reticolo endoplasmatico ei mitocondri esista una complessa via di segnalazione regolata da Ca2 plus che è associata all'apoptosi e svolge un ruolo importante nella malattia renale.

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