Qual è il processo di sviluppo dalla nefrite lupica alla fibrosi renale?
Mar 19, 2022
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Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3e Xiaojie He1,2*
Lupus nefrite(LN) è una complicanza comune del lupus eritematoso sistemico (LES) e un importante fattore di rischio di morbilità e mortalità. L'abbondante nucleo privo di cellule (DNA/RNA) nei pazienti con LES, in particolare il dsDNA, è una sostanza chiave nella patogenesi di LES e LN. La deposizione di complessi immunitari DNA/RNA (DNA/RNA-IC) nel glomerulo provoca una serie di reazioni infiammatorie che portano a disturbi delle cellule renali residenti e, infine, renalifibrosi. Il DNA/RNA privo di cellule è l'induttore più efficace degli interferoni di tipo I (IFN-I). Le cellule renali residenti (piuttosto che le cellule immunitarie infiltranti) sono la principale fonte di IFN-I nelrene. L'IFN-I a sua volta danneggia le cellule renali residenti. Non solo le cellule renali residenti sono vittime, ma anche partecipanti a questa guerra di immunità. Tuttavia, il meccanismo per la generazione di IFN-I è residenterenalecellule e il meccanismo patologico dell'IFN-I che promuove la funzionalità renalefibrosinon sono state del tutto chiarite. Questo articolo esamina l'ultima epidemiologia della LN e il suo processo di sviluppo discute il meccanismo per la generazione di IFN-I nelle cellule renali residenti e il ruolo dell'IFN-I nella patogenesi della LN e può aprire una nuova prospettiva per il trattamento della LN.
Parole chiave: fibrosi, IFN-I, nefrite da lupus, sensori di acido nucleico, patogenesi,renalecellule residenti
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INTRODUZIONE
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune in cui gli immunocomplessi (CI) si formano e si depositano in molti organi. Ilreneè uno dei principali organi bersaglio.Lupus nefrite(LN) è presente in almeno il 30-60% dei pazienti con LES e quasi tutti i pazienti hanno un coinvolgimento renale patologico. L'incidenza di LES e LN varia ampiamente tra le regioni del mondo e tra i gruppi etnici (1). Sebbene il LES sia più diffuso nelle donne rispetto agli uomini in tutti i gruppi di età e popolazioni, diversi studi hanno dimostrato che gli uomini con lupus ottengono più LN rispetto alle donne con lupus e i pazienti con LN sono più giovani, per lo più di razza/etnia africana, asiatica e ispanica (2–5). LN ha un tasso di mortalità sei volte superiore a quello della popolazione generale (6). La LN è un importante fattore di rischio per la mortalità per LES, con il 10% dei pazienti con LN che sviluppa la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (1, 7). Rispetto ai pazienti con LES senza LN, i pazienti con LN avevano un tasso di mortalità standard più elevato (6-6,8 contro 2,4) un momento di morte precedente (6, 8-10). Negli ultimi anni, la diagnosi precoce, il trattamento standardizzato e nuovi immunosoppressori come il micofenolato mofetile, l'anticorpo monoclonale anti-CD20, il belimumab e altri farmaci hanno migliorato significativamente la prognosi della LN. Tuttavia, il tasso di mortalità di 5- anni nei pazienti con grave LN refrattaria rimane elevato (1, 3, 11, 12). Pertanto, chiarire la sua patogenesi può fornire una base teorica per lo screening di bersagli terapeutici efficaci per LN.
L'IFN-I è un fattore centrale nell'insorgenza e nello sviluppo del LES. Studi recenti suggeriscono che l'IFN-I può svolgere un ruolo a livello degli organi terminali nel LES, in particolare LN. L'IFN-I è una risposta all'attivazione della maggior parte delle cellule immunitarie. Attualmente, gli studi sulla relazione tra IFN-I e LN si concentrano principalmente sulle cellule immunitarie nel siero ereni. Le cellule renali residenti hanno anche funzioni immunitarie e sono coinvolte nella guerra immunitaria. La letteratura precedente ha dimostrato che le cellule renali residenti (piuttosto che le cellule immunitarie infiltranti) sono la principale fonte di IFN-I nelrenee che l'IFN-I può causare danno renale. Tuttavia, ci sono pochi studi sulla produzione di IFN-I nel rene e sul danno di IFN-I alle cellule renali residenti. Questo articolo esamina la relazione tra IFN-I e le cellule renali residenti in LN ed esplora i percorsi correlati dell'IFN-I che promuovono la patogenesi di LN.
PATOGENESI DELLA LN
Deposizione IC
L'esposizione agli acidi nucleici, la produzione di anticorpi patogeni nefrogenici e la formazione di IC sono i collegamenti chiave che portano alla LN. Sono stati proposti tre meccanismi per la formazione o la deposizione di IC sul glomerulo e includono (1) la deposizione di immunocomplessi circolanti (CIC) preformati nel rene, (2) la formazione di IC in situ nel glomerulo e ( 3) legame degli anticorpi anti-dsDNA agli antigeni cross-reattivi presenti o sulla superficie delle cellule renali residenti o nell'ambiente extracellulare (13-17).
Gli autoantigeni e gli anticorpi circolanti formano CIC, che si depositano nel rene. A causa della rimozione impropria delle cellule necrotiche, apoptotiche e/o dell'aumento anomalo della morte cellulare nei pazienti con LES, i nucleosomi non degradati (complessi di DNA e coppie di peptidi istonici contenenti istoni) vengono rilasciati nel flusso sanguigno, aumentando gli autoantigeni circolanti e i successivi anticorpi, che formare CIC. Sfuggono al riconoscimento da parte del sistema immunitario e si depositano nel rene.
I circuiti integrati possono anche essere formati in situ. Le strutture elettron-dense (EDS) associate alla membrana basale glomerulare (GBM) e alla matrice mesangiale costituiscono il principale bersaglio per gli anticorpi diretti a sud sia nel topo che nell'uomonefrite lupica. I nucleosomi e i frammenti di cromatina si accumulano a causa della perdita dell'attività della desossiribonucleasi 1 (Dnasi-1) intrarenale ed extrarenale. Quindi nucleosomi e frammenti di cromatina stimolano prontamente il TLR9 nell'infiltrazione di macrofagi e cellule dendritiche, innescando la secrezione di MMP locali (18, 19). Le MMP degradano la barriera di membrana, consentendo ai nucleosomi e ai frammenti di cromatina di legarsi al GBM (20, 21). L'esposizione alla cromatina glomerulare in situ induce gli anticorpi anti-cromatina (anti-dsDNA e anti nucleosoma) a diventare nefrogeni e patogeni, secondariamente alla formazione di IC in situ (15).
Oltre a legarsi ai frammenti di DNA, si legano anche agli antigeni cross-reattivi sulla superficie delle cellule renali per attivare la proliferazione cellulare, l'apoptosi, l'infiammazione efibrosipercorsi (13, 14, 17). Gli anticorpi anti-dsDNA si legano alle cellule mesangiali renali (RMC) attraverso una reazione crociata con l'annessina II della superficie cellulare (22), l'a-actinina (23, 24) e la proteina P ribosomiale (25). Gli anticorpi anti-dsDNA si legano alle cellule endoteliali glomerulari (GEC) attraverso una reazione crociata con proteine di membrana con MW di 30–35, 44, 68, 110 e 180 kDa (26). Gli anticorpi anti-dsDNA si legano alle cellule epiteliali tubulari renali (TEC) attraverso una reazione crociata con i polipeptidi A e D SnRNP (27). La polireattività degli anticorpi anti-dsDNA può essere correlata alla somiglianza strutturale/conformazionale della simulazione molecolare (28). Dopo essersi legati alla superficie cellulare, gli anticorpi anti-dsDNA migrano nel citoplasma e/o nel nucleo, favorendo la crescita e la proliferazione cellulare, o inducendo a loro volta l'apoptosi (29). Studi recenti hanno riportato che l'estratto RG2 dal batterio simbiotico intestinale R. gnavus reagisce in modo incrociato con gli anticorpi anti-dsDNA per innescare o esacerbare la patogenesi immunitaria di LN (30, 31).
A seconda del tipo, della durata e della gravità della LN, gli IC possono essere trovati nelle regioni subendoteliale, subepiteliale, mesangiale e tubulointerstiziale (Figura 1). La distribuzione, la quantità e le proprietà proinfiammatorie degli IC nel parenchima renale determinano l'attivazione del complemento, l'infiammazione, la proliferazione cellulare e la gravità delle lesioni glomerulari e tubulo-interstiziali (3, 5, 32, 33).
Perdita del glomerulo
Gli IC si depositano principalmente nel glomerulo. Il principale mediatore della lesione glomerulare indotta da IC è il sistema del complemento, in particolare la formazione del complesso di attacco della membrana C5b-9. C5b-9 viene inserito nella membrana glomerulare in quantità estremamente basse, trasformando le cellule normali in cellule effettrici infiammatorie (34). Le cellule glomerulari immunostimolanti producono grandi quantità di citochine pro-infiammatorie (35, 36), accelerando il danno/invecchiamento cellulare, che può essere uno dei meccanismi di danno glomerulare in LN (37).
La lesione glomerulare iniziale mediata da IC varia con la posizione della deposizione di IC. La deposizione subendoteliale di IC porta all'accumulo di cellule pro-infiammatorie, causando malattia proliferativa e mezzaluna glomerulare (38). Il GEC e lo strato superficiale GEC (noto anche come glicocalice) sono i primi punti di contatto con i componenti del sistema immunitario circolante. Le cellule T vengono reclutate nel glomerulo attraverso il legame diretto del loro CD44 con l'acido ialuronico (HA) componente del glicocalice GEC (39). Gli IC alterano la morfologia cellulare, sovraregolano l'espressione della caspasi attiva-3', inibiscono l'angiogenesi e aumentano la produzione di NO nei GEC (40). L'autofagia è un metabolismo conservato che svolge un ruolo protettivo in molti tipi cellulari e malattie. Gli IC inibiscono l'attività autofagica dei GEC attraverso il percorso dipendente da Akt/mTOR (41). Gli anticorpi LN promuovono una maggiore secrezione di endotelina{10}} da parte dei GEC, portando all'interruzione delle giunzioni intercellulari strette (42). La deposizione subepiteliale di IC provoca danni ai podociti e vari gradi di proteinuria. La lesione dei podociti è caratterizzata da cancellazione del processo del piede (FPE), perdita di marker specifici dei podociti e distacco cellulare (43). I podociti contribuiscono anche alla formazione della mezzaluna glomerulare. I podociti dedifferenziati migrano verso mezzelune cellulari. La lesione dei podociti porta infine all'attivazione e alla proliferazione delle cellule epiteliali parietali (PEC) attraverso la via JAK/STAT, la produzione di HB EGF e IL-6 e/o l'assenza del ligando (motivo CXC) (CXCL) 12 , contribuendo congiuntamente alla formazione della mezzaluna glomerulare (43). LN IgG stimola il riarrangiamento del citoscheletro cellulare e diminuisce i livelli del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) nei podociti (42). La deposizione mesangiale di IC porta alla proliferazione di RMC e all'aumento della matrice mesangiale. L'ambiente infiammatorio di LN induce le RMC a produrre citochine pro-infiammatorie, che reclutano i leucociti (44); promuove le RMC ad esprimere livelli più elevati di proteine della matrice e regolare gli enzimi di degradazione della matrice, che portano alla deposizione della matrice mesangiale (44, 45); regolano il ciclo cellulare e promuovono la proliferazione delle RMC (46).
Podociti, GEC e RMC nel glomerulo interagiscono e si supportano a vicenda. I podociti producono il VEGF necessario per la sopravvivenza dei GEC (47, 48); I GEC producono il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) necessario per la sopravvivenza delle RMC; Le RMC isolano il potenziale fattore di crescita trasformante-b (TGF-b), proteggendo così le GEC dall'apoptosi (49). La lesione progressiva a un tipo di cellula può eventualmente portare al danno degli altri tipi di cellule. L'attivazione, la dedifferenziazione o la proliferazione delle cellule glomerulari porta alla perdita dell'integrità strutturale del cluster glomerulare e, infine, alla morte glomerulare.
Fibrosi tubulo-interstiziale
L'afflusso di sangue del tubulointerstizio renale è fornito dal deflusso glomerulare. La perdita glomerulare influisce sulla sopravvivenza tubulo-interstiziale. Cambiamenti risultanti dalla perdita della vitalità interstiziale tubulare, come atrofia tubulare,fibrosie infiltrazione interstiziale. La lesione delle cellule epiteliali tubulari renali (TEC) è un'importante causa di insufficienza renalefibrosi(50, 51). La gravità e la frequenza delle lesioni da TEC determinano se questo meccanismo di riparazione porta al recupero o alla progressione verso la fibrosi (52). I TEC eseguono il meccanismo di riparazione per ripristinare la normale funzione quando la lesione è lieve o per un breve periodo. I TEC subiscono una riparazione disadattiva quando una lesione grave e persistente supera il normale meccanismo di riparazione. La riparazione disadattiva si manifesta in due aspetti: arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M, caratterizzata dall'espressione di p53, p21 e p16INK4a; fenotipi secretori associati all'invecchiamento, caratterizzati dalla secrezione di fattori pro-infiammatori e fattori pro-fibrosi, inclusi TGF-b1, fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} } (50, 53–56). Questi fattori promuovono un microambiente infiammatorio cronico favorevole al tessuto fibroso (53). Le TEC secernono citochine pro-infiammatorie per reclutare e attivare diverse cellule infiammatorie. E queste cellule reclutate producono ulteriormente citochine che guidano la trasformazione di TEC, fibroblasti e periciti nel tipo di miofibroblasto (50, 57, 58). Infine, TEC, fibroblasti e periciti esprimono actina muscolare liscia (a-SMA) e promuovono la deposizione della matrice extracellulare (ECM), contribuendo al processo finale della fibrosi renale.
Sebbene gli IC siano rilevati prevalentemente nel glomerulo che interessano la capacità glomerulare e tubulo-interstiziale, circa il 70% dei pazienti con LN ha anche aggregati di IC lungo la membrana basale tubulare con conseguente infiammazione tubulo-interstiziale efibrosi. Uno studio sulla biopsia di LN ha rilevato che gli IC tubulari sono indipendenti dagli IC circolatori e glomerulari (59). È stato dimostrato che gli anticorpi anti-dsDNA legano A e D SnRNP nei TEC, provocandone l'interiorizzazione e il trasporto nei compartimenti subcellulari citoplasmatico e nucleare, oppure possono rimanere sulla superficie cellulare dove l'interazione con il complemento provoca la lisi cellulare (27) . Il legame degli anticorpi anti-dsDNA ai TEC induce cambiamenti fenotipici nei TEC che possono promuovere la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) (60). Un altro studio ha dimostrato che gli anticorpi anti-dsDNA inducono la secrezione di TEC di fibronectina solubile e aumentano la sintesi di TGF-b1 e collagene a valle mediante l'attivazione preventiva di ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a e PKC-bII (61).
I periciti sono potenziali fonti di miofibroblasti (50, 57, 58). La perdita di periciti porta all'assottigliamento dei capillari. Anossia indotta da assottigliamento capillare nei TEC, che aumenta lo stress ossidativo interstiziale. I TEC danneggiati o ipossici secernono il fattore di induzione dell'ipossia-1a (HIF- 1a) e il successivo VEGF per promuovere la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule endoteliali (EC), aumentando la densità capillare perivascolare (62, 63). Tuttavia, un'eccessiva produzione di VEGF favorisce la formazione di vasi che perdono e non funzionano, determinando così un ambiente ipossico e altamente ossidativo (64). Inoltre, il VEGF può essere utilizzato come fattore pro-infiammatorio per aggravare ilfibrosirisposta (64). È stato dimostrato che l'ipossia promuove l'EMT come un importante fattore microambientale (65-68). L'aumento della forza della matrice aggrava anche l'ipossia tubulare e la progressione dell'EMT. I suddetti fattori formano un circolo vizioso.
Lesioni microvascolari renali
Le lesioni microvascolari renali sono comuni in LN e vengono sempre più riconosciute come marker di LN. Sono stati proposti cinque tipi patologici di lesioni microvascolari renali LN e sono depositi di immunocomplessi vascolari (ICD), arteriosclerosi (AS), microangiopatia trombotica (TMA), vasculopatia necrotizzante non infiammatoria (NNV) e vera vasculite renale (TRV) ( 69). Fino a un terzo dei pazienti con LN presenta due o più lesioni vascolari contemporaneamente. Sebbene ogni tipo di lesione possa mostrare i suoi fattori unici, esistono alcuni meccanismi comuni tra le diverse lesioni vascolari. I TEC danneggiati inducono la perdita di periciti con conseguente assottigliamento dei capillari (50, 57, 58, 62-64). L'attivazione e la disfunzione delle EC vascolari, così come la disfunzione del sistema immunitario, sono meccanismi chiave delle lesioni microvascolari renali LN, in particolare l'infiammazione vascolare indotta da IC e gli eventi trombotici correlati agli anticorpi antifosfolipidi (APL) (69). Il legame degli autoanticorpi alle EC vascolari e la deposizione di CIC sui microvasi portano a cambiamenti nelle connessioni tra EC, attivando così il complemento, aumentando l'espressione di molecole di adesione, citochine infiammatorie e chemochine e aumentando la permeabilità delle EC. L'attivazione e la disfunzione delle EC reclutano ulteriormente i monociti attraverso molecole di adesione e chemochine, che inducono l'aggregazione piastrinica, con conseguente attività procoagulante e microtrombosi (70, 71). Gli eventi trombotici indotti da APL sono l'importante meccanismo della LN TMA renale (72). I pazienti con TMA avevano i peggiori esiti renali (73). Le lesioni microvascolari renali influiscono negativamente sugli esiti renali a lungo termine e possono determinare la selezione delle strategie di trattamento (73, 74) (Figura 2).
I MECCANISMI PER LA GENERAZIONE DI IFN-I NEL RENE
Studi clinici hanno scoperto che i pazienti con LN sovraesprimono IFN-I e l'attività di IFN-I è strettamente correlata all'infiammazione di LN (75-77). Studi sperimentali su animali hanno dimostrato che l'esposizione all'IFN-I nei topi NZB/W o nei topi C57BL/6J accelera la glomerulonefrite, la mezzaluna glomerulare e la nefrite interstiziale tubulare renale (78-80); la riduzione dell'attività biologica dell'IFN-I nei topi NZB/W ha alleviato la patologia renale e migliorato il tasso di sopravvivenza (81). Sebbene uno studio abbia dimostrato che la LN mediata dal recettore Toll-like 7 (TLR7) è indipendente dalla segnalazione dell'IFN-I, non è sufficiente per mascherare il ruolo finale dell'IFN-I nell'accelerazione della nefrite (82). IFN-I include IFN-a e IFN-b, che svolgono un ruolo biologico legandosi ai recettori dell'interferone di tipo I (IFNAR).
I meccanismi per la generazione di IFN-I
L'acido nucleico privo di cellule (DNA/RNA) è l'induttore più efficace di IFN-I. Sono riconosciuti dai sensori di acido nucleico intracellulare, che attivano la via di segnalazione che produce IFN-I (Figura 3). I sensori del DNA includono l'endosoma TLR9, l'attivatore DNA-dipendente dei fattori di regolazione dell'IFN (DAI), la proteina 16 inducibile dall'interferone (IFI16) e la sintasi ciclica GMP-AMP (cGAMP) (cGAS). I sensori di RNA includono TLR3, TLR7, TLR8, un gene I inducibile dall'acido retinoico (RIG-I) e la proteina 5 associata alla differenziazione del melanoma (MDA5). Il legame di TLR7/8 con ssRNA e il legame di TLR9 con il DNA di CpG attiva le vie di segnalazione a valle: la proteina adattatrice MyD88 e fattori di trascrizione come IRAK, TRAF6 e IRF7, portando quindi alla secrezione di IFN-a (83, 84). Il legame di TLR3 con dsRNA induce IFN-b principalmente attraverso la via di segnalazione TRIF-TBK1-IRF3. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) riconoscono il dsDNA e quindi attivano lo stimolatore dei geni dell'interferone (STING)- TANK-binding kinase 1 (TBK1)-IRF3 via di segnalazione per regolare la trascrizione di Geni indotti da IFN-b e IFN. RIG-I e MDA5 riconoscono dsRNA e subiscono cambiamenti conformazionali per indurre la segnalazione antivirale mitocondriale (MAVS), quindi attivano IRF3/7 da TRAF6/3, determinando la produzione di IFN-I (89).
I pazienti con LES sono ricchi di cromatina o acidi nucleici privi di cellule, in particolare dsDNA, a causa della clearance difettosa delle cellule apoptotiche e delle cellule necrotiche e dell'aumento delle trappole extracellulari dei neutrofili (NET). Questi acidi DNA/RNA privi di cellule si attivano al di sopra delle vie di segnalazione attraverso sensori DNA/RNA intracellulari per innescare la produzione di IFN-I (90). Gli studi hanno dimostrato che ci sono diversi loci genici di suscettibilità correlati al LES nelle vie di segnalazione di cui sopra e le loro varianti geniche contribuiscono alla produzione di IFN-I e alla progressione di LN (Tabella 1).
I principali produttori di IFN-I nel rene
Il sistema IFN-I in SLE è in uno stato di attivazione a lungo termine. Tutti i tipi di cellule nucleate possono produrre IFN-I durante l'infezione patogena. Sullo sfondo del LES, le cellule immunitarie vengono attivate in modo anomalo. Ad esempio, le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) producono massicciamente IFN-a (103); i neutrofili secernono IFN-I nelle prime fasi della malattia (104). I primi linfociti T1 B nel LES producono IFN-I, in particolare IFN-b (105). Uno studio precedente ha dimostrato che le cellule residenti renali (piuttosto che le cellule immunitarie infiltranti) erano la principale fonte di IFN-I nelrene(80). Oltre all'acido nucleico libero da cellule circolanti e al componente acido nucleico dei CIC, gli acidi nucleici immunostimolatori renali sono un'importante fonte di acido nucleico patogeno. Grandi frammenti di cromatina nelrenesono esposti a causa della sottoregolazione selettiva dell'attività della Dnasi1 nel rene (16, 106, 107). Gli autoanticorpi nefrogenici del lupus entrano nelle cellule renali, danneggiando la struttura cellulare, migliorando la scissione del DNA e inducendo la morte cellulare (29, 108). Un'altra potenziale fonte di acidi nucleici immunostimolanti renali sono i NET rilasciati dai neutrofili nel glomerulo e nel tubulo renale, che non sono completamente degradati e sono costituiti da DNA, istoni e proteine dei neutrofili (109-111). I NET attivano la via cGAS-STING o la via TLR9 per produrre IFN-I (111, 112). Il sottotipo IFN-I secreto dalle cellule residenti renali e l'espressione dei recettori DNA/RNA nelle cellule residenti renali variava (Tabella 2).
Podocita
I DNA/RNA-IC inducono la produzione di IFN-b nei podociti. I podociti trattati con il ligando TLR3, poliIC, esprimevano IFN-I. E i podociti esprimono TLR1-6 e TLR9 (113). Masum MA et al. hanno scoperto che TLR9 è sovraespresso nei podociti nei topi con glomerulonefrite autoimmune (AGN), che è associata a danno dei podociti glomerulari (114). Tuttavia, Machida H et al. hanno scoperto che il TLR9 era espresso solo nei podociti di pazienti con LN attivo e scompariva durante la remissione (115). cGAS e IFI16 sono i principali sensori di DNA nei podociti e attivano l'espressione di IFN-b attivando la via cGAS/IFI16-STING, favorendo così la progressione di LN nei pazienti con LES (116). Inoltre, Kimura J et al. ha analizzato topi modello di lupus BXSB/MPJ-YAa e ha scoperto che l'espressione di TLR8 e delle sue citochine a valle era significativamente aumentata nei topi di lupus e TLR8 era localizzato nei podociti (117).
RMC
I DNA/RNA-IC inducono la produzione di IFN-b nelle RMC. Nel contesto del SLE, le RMC esprimono TLR1-4 e TLR6, in particolare TLR3 altamente espressivo (118). TLR3 appartiene al sottogruppo TLR specifico dell'acido nucleico che attiva la produzione di IFN-b riconoscendo dsRNA (119). Tuttavia, le RMC non esprimono altri membri del sottogruppo TLR: TLR7-9 (118, 119). Inoltre, le RMC dei pazienti con LN mostrano alti livelli di espressione di MDA5 (120). dsRNA induce le RMC a rilasciare IFN-a/b da parte di MDA5 (piuttosto che RIG-I); L'IFN-a/b può attivare le RMC in un ciclo autocrino-paracrino (121). Sebbene le RMC non esprimano TLR9 (118, 119), le DNA-IC inducono anche l'attivazione delle RMC. Qing X et al. hanno scoperto che gli anticorpi IgG anti-dsDNA up-regolano i geni pro-infiammatori delle RMC nei topi MRL/LPR (122). Allam R et al. hanno scoperto che il dsDNA virale stimolava le RMC a produrre geni indotti da IFN-b e IFN che sono indipendenti da DAI (123).
GEC
I DNA/RNA-IC inducono la produzione di IFN-b nei GEC. I GEC esprimono TLR1-6 (124). dsRNA attiva TLR3 e induce i GEC ad esprimere IFN-b (125, 126). Liu Q et al. hanno scoperto che il dsRNA induceva l'espressione di GEC di RIG-I e MDA5 attraverso la via di segnalazione TLR3/IFN-b (127). Allo stesso tempo, dsRNA attiva i GEC attraverso RIG-I per secernere IFN-a/b, mentre l'IFN-a/b non può attivare GEC in un ciclo autocrino-paracrino (128). I GEC mancano di un TLR specifico del DNA: TLR9 (124). Tuttavia, Hagel H et al. ha stimolato GEC con dsDNA virale e ha scoperto che il dsDNA virale entrava nei GEC attraverso l'endocitosi e quindi attivava i GEC per produrre IFN-a/b in modo indipendente dal TLR (129). L'IFN-b può indurre l'espressione di DAI e la fosforilazione di IRF3, ma l'IFN-b non può attivare i GEC in un ciclo autocrino-paracrino (129).
Altri
Le cellule renali residenti includono anche TEC, fibroblasti interstiziali renali e cellule endoteliali capillari peritubulari (EC PTC). Castellano G et al. ha rilevato che TEC era il principale produttore di IFN-a (130). Studi recenti hanno scoperto che i TEC esprimono RIG-I, un recettore intracellulare di riconoscimento del pattern che partecipa alla produzione di IFN-b riconoscendo l'RNA (131). Non è noto se i fibroblasti interstiziali renali producano IFN-I e la loro espressione intracellulare del recettore del DNA/RNA. Il livello di espressione di TLR9 era significativamente aumentato nelle EC PTC nei topi modello AGN inclini al lupus ed era associato a lesioni interstiziali dei capillari peritubulari e dei tubuli renali (132).
GLI EFFETTI DANNI DELL'IFN-I IN LN
Le cellule residenti renali sono la principale fonte di IFN-I nelrene(80). L'IFN-I indotto da cellule residenti renali, a sua volta, promuove lo stato infiammatorio delle cellule glomerulari, portando afibrosi, cicatrici e perdita renale (80). Il danno dell'IFN-I si manifesta in tre aspetti: (1) l'IFN-I induce la produzione di antigene nucleare e autoanticorpi, favorendo la formazione di IC; (2) IFN-I recluta i leucociti per promuovere lesioni proliferative; (3) L'IFN-I agisce sulle cellule renali residenti, portando all'attivazione cellulare, al danno, all'apoptosi e alla progressione al renefibrosi(Figura 4).
L'IFN-I promuove la formazione di antigeni nucleari e autoanticorpi
L'IFN-I promuove la formazione di antigeni nucleari. L'IFN-I può indurre l'espressione e la mobilizzazione del fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) (133, 134). BAFF promuove l'attivazione dei linfociti T (135) e la produzione di NET (136). L'iperattività delle cellule T SLE porta all'iperpolarizzazione mitocondriale, che alla fine porta ad un aumento della produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) (137). I ROS possono modificare componenti cellulari e metaboliti, conferendo loro immunogenicità (138). ROS contribuisce alla formazione di NET (112). I NET innescano un'attivazione concertata del TLR9 e del recettore delle cellule B (BCR) che porta alla produzione di autoanticorpi nel lupus (139). I linfociti T helper follicolari (TFH) (140, 141), CXCR5-CXCR3 più PD1hiCD4 più linfociti T helper (142) e i linfociti T helper periferici (TPH) (143) promuovono la differenziazione dei linfociti B e la produzione di anticorpi in diversi modi.
L'IFN-I favorisce la formazione di autoanticorpi. BAFF è un fattore chiave nella maturazione, sopravvivenza e funzione dei linfociti B patogeni del LES (144, 145), che sono responsabili della produzione di autoanticorpi. L'IFN-I non solo ha mobilitato direttamente BAFF (133, 134), ma ha anche regolato indirettamente la via BAFF promuovendo la produzione di fattori inibitori dei macrofagi (MIF) (146-148). BAFF promuove anche l'attivazione dei linfociti B da parte dell'IFN (149). Inoltre, gli autoanticorpi e gli IC correlati al LES possono indurre il forte rilascio di NET (150), aumentando l'esposizione all'acido nucleico.
Quindi l'aumento degli antigeni nucleari e degli autoanticorpi indotti dall'IFN-I aumenta la possibilità di formazione di IC e innesca LN.
L'IFN-I promuove l'infiltrazione dei leucociti
L'IFN-I induce fortemente la chemochina CXCL9/10/11, quindi recluta i leucociti nel sito infiammatorio attraverso la via di segnalazione CXCR3A-Gi PI3K-MAPK (151, 152). Diversi studi hanno scoperto che l'IFN-I renale ha indotto i leucociti nel rene nei pazienti con LN. L'aumento del reclutamento dei leucociti potrebbe essere un meccanismo operativo che l'IFN-I guida la nefrite immuno-mediata (80). Triantafyllopoulou A et al. ha indotto la sovraespressione di IFN-b in topi NZB/W utilizzando il ligando poli TLR3 (I: C) e ha scoperto che l'IFN-b induceva l'infiltrazione macrofagica nel tessuto renale (78). Yoshikawa M et al. hanno scoperto che IFN-b down-regola l'espressione di CXCR5 nei linfociti B e IFN-g sovraregola l'espressione di CXCR3 nei linfociti B, che induce l'infiltrazione dei linfociti B nel tessuto renale dei pazienti con LN (153). Inoltre, l'IFN-I regola queste cellule immunitarie. Kishimoto D et al. hanno scoperto che l'IFN-I inibiva le proprietà antinfiammatorie dei macrofagi simili a M2- nel glomerulo sovraregolando Bach1 e sottoregolando l'espressione ho-1, promuovendo così l'infiammazione glomerulare (154).
L'IFN-I promuove la lesione del tessuto renale
L'IFN-I promuove la sclerosi glomerulare
Podocita
L'alterazione della struttura dei podociti è uno dei primi sintomi della lesione glomerulare ed è una caratteristica di LN (155-157). I podociti sono cellule epiteliali altamente differenziate che sono fissate sulla membrana basale attraverso l'estensione del processo del piede e interagiscono con i podociti circostanti per formare un diaframma a fessura ed eventualmente una barriera di filtrazione. Il diaframma a fessura è una connessione cellulare unica formata da proteine podocine-specifiche come nefrina e podocina, che interagiscono con il citoscheletro di actina (158). Il citoscheletro di actina è la struttura principale dei podociti. I disturbi del citoscheletro di actina svolgono un ruolo importante nella FPE e nella catastrofe mitotica, portando al distacco dei podociti e alla proteinuria (159-161).
Le cellule dei podociti sono indotte a produrre IFN-b, che a sua volta stimola l'espressione del podocita B7-1 e il rimodellamento dell'actina (162). L'IFN-b promuove specificamente il distacco o la morte dei podociti inducendo la catastrofe mitotica nei podociti. L'IFN-a previene la riparazione dei podociti causando l'arresto del ciclo cellulare e inibendo la proliferazione e la migrazione delle PEC. Ed entrambi i suddetti IFN sopprimono la differenziazione del progenitore renale in podociti maturi, che favoriscono la formazione di cicatrici focali ma non la riparazione glomerulare (163). dsDNA induce i podociti a secernere IFN-b. L'espressione di IFN-b attiva IFNAR. Le chinasi JAK1 e TYK2 associate a IFNAR quindi fosforilano STAT1, che promuove la trascrizione dell'apolipoproteina L1 (APOL1). E attivato STAT1 sovraregola IFI16, che innesca un meccanismo di feedback positivo che promuove l'espressione di APOL1 (116). La sovraespressione di APOL1 nei podociti è altamente tossica. Gli alleli APOL1 G1 e G2 sono fattori di rischio per LN e malattia renale allo stadio terminale associatinefrite lupica(LN-ESRD) negli afroamericani (164, 165). La lesione osservata dei podociti glomerulari in LN suggerisce che l'aumento della variante di rischio APOL1 nei podociti dei pazienti con LES può promuovere la progressione più rapida di LN e LN-ESRD (155-157). Studi recenti hanno dimostrato che l'IFN-a è anche associato a danni alla struttura e alla funzione dei podociti. L'IFN-a ha un effetto significativo sulla funzione di barriera di filtrazione dei podociti. Allo stesso tempo, l'IFN-a attenua il segnale mTORC1 e induce l'autofagia dei podociti. Tuttavia, l'aumento dell'autofagia migliora il danno podocitario indotto da IFN-a (166). Questo sembra mostrare una regolamentazione protettiva del feedback negativo.
GEC
I GEC sono anche il componente della barriera di filtrazione glomerulare. Precedenti studi hanno dimostrato che l'IFN-I, in particolare l'IFN-a, mediava la disfunzione endoteliale e causava l'apoptosi dell'EC (167), che aumenta la permeabilità delle GEC e si traduce in una perdita della funzione di barriera di filtrazione glomerulare.
RMC
Le RMC sono il fattore chiave in LN glomerularefibrosiin LN. Svolgono un ruolo importante nell'omeostasi mantenendo la struttura glomerulare, producendo e mantenendo la matrice mesangiale, regolando la superficie di filtrazione e fagocitando cellule apoptotiche o IC (49). In risposta alla deposizione di IC e al danno indotto da citochine, le RMC promuovono il glomerularefibrosiattraverso l'ipertrofia e la proliferazione (168). Il PDGF-B è un fattore di crescita che induce la proliferazione/migrazione che induce la proliferazione di RMC nella glomerulonefrite (169). Il TGF-b1 attiva la via di segnalazione Smads a valle mediante autocrino/paracrino, inducendo la produzione di PDGF-B. Il circuito autocrino/paracrino IFN-b attiva Smad7 che inibisce l'attivazione di Smad3/4 e previene l'induzione di PDGF-B (170). Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che la stimolazione dell'IFN-a/b aumenta l'espressione del TGF-b1 (44, 78), che può aumentare l'espressione del PDGF-B e promuovere la proliferazione delle RMC. Inoltre, CXCL10 indotto da IFN-I non solo recluta i leucociti ma aggrava anche la proliferazione di RMC attivando la via di segnalazione ERK (171).
Oltre alla iperproliferazione, le RMC sono una delle principali cellule generatrici dello stroma, che secernono componenti della matrice mesangiale, come il collagene di tipo I (COL I), il collagene di tipo III (COL III) e la fibronectina (FN). La via di segnalazione TGF-b1/Smads gioca un ruolo importante nell'eccesso di matrice extracellulare (ECM) (172, 173). In primo luogo, la sintesi proteica della matrice sovra-regolata della via di segnalazione TGF-b1/Smad, inclusi COL I e COL III. In secondo luogo, la via di segnalazione TGF-b1/Smad inibisce la degradazione della matrice. L'aggiunta di TGF-b1 al glomerulo normale ha ridotto significativamente l'attività dell'attivatore del plasminogeno (PA) e ha aumentato la sintesi dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno 1 (PAI-1) (174). TGF-b1 regola l'espressione di MMP-9 (44); la funzione principale delle MMP è quella di degradare i componenti dell'ECM, quindi sembra che il TGF-b1 migliori la degradazione della matrice. Tuttavia, numerosi studi hanno dimostrato che i livelli di MMP e inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP) nel siero, nelle urine e nel glomerulo di pazienti con LN sono aumentati, accompagnati dalla deposizione della matrice mesangiale (78, 175-179) . Le MMP sovraespresse interagiscono con le TIMP, modificando la composizione della matrice per promuovere l'espansione della matrice mesangiale (178). L'IFN-a/b induce un'elevata espressione di MMP-9 e TIMP-1 nel rene (78). Inoltre, il TGF-b1 altera l'espressione delle integrine mesangiali a1b1 e a5b1 e dei loro ligandi (come laminina, collagene e FN), favorendo l'adesione della matrice (180).
L'IFN-I può indurre indirettamente l'espressione di TGF-b1 nelle RMC. Oltre a CXCL10, l'IFN-I ha indotto l'espressione di RMCs delle proteine chemiotassiche dei monociti 1(MCP-1/CCL2) e IL6. Livelli aumentati di MCP-1 stimolano la formazione di TGF-b1 nelle cellule residenti renali (181) e inducono l'espressione di mRNA di Col IV, la deposizione di collagene e l'espressione di FN (182). Il ruolo di IL-6 nel renefibrosirimane controverso. Precedenti studi hanno dimostrato che IL-6 non gioca un ruolo importante nello sviluppo della funzionalità renalefibrosi(183). Studi recenti hanno dimostrato che la sovraespressione di IL-6 e del suo recettore riduce l'abbondanza di FN e Col IV nelle RMC (184); La trasduzione del segnale trans IL-6 può essere coinvolta nell'insorgenza e nello sviluppo della fibrosi renale (185). Ciò è coerente con la teoria secondo cui la segnalazione IL-6 è mediata attraverso due percorsi principali. L'attività antinfiammatoria dell'IL-6 è mediata attraverso vie di segnalazione classiche, mentre la proprietà pro-infiammatoria è mediata da vie di trans-segnalazione (186). Inoltre, i circuiti autocrini/paracrini dell'IFN-I inducono in gran parte la morte delle RMC (121). Nel complesso, l'IFN-I mostra un effetto dannoso significativo sulle RMC (187, 188).
L'IFN-I promuove la fibrosi interstiziale renale
Interstiziale renalefibrosiè il risultato del processo infiammatorio cronico. Durante l'infiammazione cronica, diversi componenti cellulari e complesse reti di segnalazione interagiscono per portare allo sviluppo di miofibroblasti renali, che portano a un eccessivo accumulo di ECM, una caratteristica principale e comune di diverse malattie renali croniche. La possibile origine dei miofibroblasti da cellule epiteliali/endoteliali renali, fibroblasti o periciti rimane oggetto di dibattito (189-195). Le Bleu VS et al. ha mostrato che i miofibroblasti proliferativi rappresentano il 50 percento, derivati da fibroblasti residenti; i miofibroblasti non proliferativi derivano dalla differenziazione dal midollo osseo (35 percento), dal programma di transizione endoteliale-mesenchimale (EndMT) (10 percento) e dal programma di transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) (5 percento) (193) . Il TGF-b1 gioca ancora un ruolo centrale in molti fattori fibrotici (196). In primo luogo, il TGF-b1 promuove la proliferazione dei fibroblasti. il fattore di crescita dei fibroblasti 2 (FGF-2) è un potente mitogeno dei fibroblasti, che promuove la crescita autocrina dei fibroblasti (197). TGF-b1, PDGF-B e FGF-2 promuovono congiuntamente la proliferazione dei fibroblasti (197–199). In secondo luogo, il TGF-b1 promuove la trasformazione di altre cellule in miofibroblasti. Il TGF-b1 induce la trasformazione funzionale di TEC e GEC in miofibroblasti, responsabili della deposizione di ECM (193, 200–204). MMP-9 è coinvolto in EndMT ed EMT attraverso l'up-regulation di segnalazione Notch e la sua attivazione si trova a valle di TGF-b1 (205, 206). Anche FGF-2 svolge un ruolo importante in EMT (207–209). Il TGF-b1 è anche coinvolto nella trasformazione dei fibroblasti-miofibroblasti attraverso la fosforilazione del TGFR1 e la successiva via Smad2/3 che media la trascrizione di a-SMA e il differenziamento dei miofibroblasti (210). TGF-b1 e PDGF trasformano i fibroblasti in miofibroblasti (211, 212), che insieme ai fibroblasti producono ECM (213, 214). Oltre alla via di segnalazione del TGF-b1, la segnalazione del PDGF induce la proliferazione e la differenziazione dei periciti in miofibroblasti (64, 215–218). Inoltre, il TGF-b1 regola PA, PAI-1, MMP-9 e integrina per inibire la degradazione della matrice e promuovere l'accumulo di ECM e l'interstizialefibrosi(44, 174, 178, 180).
Il TGF-b1 è prodotto principalmente dai TEC. Resta da vedere se l'IFN-I induca i TEC a secernere TGF-b1. L'IFN-a induce instabilità della barriera e apoptosi dei TEC (219–221), che possono attivare i TEC. Nei recenti studi di sequenziamento dell'RNA unicellulare di biopsie renali di pazienti con LN, l'espressione dei geni di risposta dell'IFN-I nei TEC di pazienti con LN era significativamente superiore a quella di soggetti sani di controllo (222) e correla con i punteggi clinici e con la risposta al trattamento (223). I TEC attivati secernono una serie di mediatori pro-infiammatori e assorbono più monociti circolanti nel tubulointerstizio renale; i monociti infiltrati diventano macrofagi attivati (224). L'IFN-I ha anche reclutato macrofagi per infiltrarsi (78). I macrofagi attivati secernono PDGF, TGF-b1, MMP e TIMP, che sono coinvolti nella regolazione dei tessutifibrosi(224). Allo stesso modo, l'IFN-I può migliorare il processo di interstiziale renalefibrositramite MCP-1/CCl2 e IL-6 (181, 184, 185).
L'IFN-I promuove le lesioni microvascolari renali
Lo squilibrio tra danno endoteliale vascolare e riparazione è un evento chiave nelle lesioni vascolari. L'IFN-I rompe questo equilibrio (225). Le cellule progenitrici endoteliali (EPC) sono il principale meccanismo di riparazione. IFN-I induce l'espressione di CXCL9/10/11. CXCL9/10/11 attiva le vie di segnalazione del recettore delle chemochine-3B (CXCR3B)-Gs-adenilil ciclasi (AC)-adenosina monofosfato ciclico (cAMP)-proteina chinasi A (PKA), promuovendo direttamente la disfunzione delle EC e delle EPC ( 225). Inoltre, sovraregola la funzione di altri fattori di disfunzione pro-EPC (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) e sottoregola la funzione di molecole pro-angiogeniche (IL{{26 }}b e VEGF (167)), che porta indirettamente alla disfunzione dell'EPC.
L'IFN-I promuove l'imperfezione vascolare interessando i periciti. L'IFN-I regola l'espressione di TGF-b1 e PDGF (44, 78, 170). Le vie di segnalazione del TGF-b1 e del PDGF inducono i periciti a proliferare e differenziarsi in miofibroblasti (64, 215-218). I periciti sono attaccati alla superficie della parete capillare e condividono un'origine dello sviluppo con i fibroblasti. I periciti normali stabilizzano le pareti dei vasi sanguigni e mantengono la tranquillità e l'integrità dei vasi. I periciti attivati vengono liberati dalla parete vascolare e trasformati in miofibroblasti (195, 228–232). La perdita di periciti porta alla formazione di capillari fragili e vasi sanguigni instabili e patologici, con conseguente assottigliamento vascolare renale (233). La perdita di capillari intorno ai tubuli renali è strettamente correlata a quella renalefibrosi.
CONCLUSIONE
L'accumulo di DNA/RNA libero da cellule è la fase iniziale del lupus e della LN. Il DNA/RNA privo di cellule e i componenti dell'acido nucleico degli IC attivano i sensori DNA/RNA nelle cellule residenti renali, attivando così la via di segnalazione per la produzione di IFN-I. L'IFN-I a sua volta induce l'esposizione all'acido nucleico e la formazione di autoanticorpi. L'IFN-I agisce sulle cellule residenti renali ed è coinvolto nell'intero processo di danno renale, in particolare nell'attivazione della via di segnalazione TGF-b1/Smads. Inoltre, l'IFN-I recluta i leucociti nei tessuti renali attraverso la via di segnalazione CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK, migliorando la funzionalità renalefibrosirisposta. Inoltre, l'IFN-I promuove le lesioni microvascolari renali, danneggiando ulteriormente la funzione renale. L'IFN-I si trova in quasi tutti i collegamenti della patogenesi di LN. Pertanto, l'IFN-I svolge un ruolo importante nella patogenesi di LN. Il targeting dei sistemi IFN-I nel rene ha potenziali effetti terapeutici sull'emergenza prematura di LN nei pazienti con LES. Suggerisce inoltre che la funzione immunitaria delle cellule residenti renali è maggiore di quella delle cellule immunitarie renali in LN e le cellule residenti renali sono l'attore dominante e l'accettore nell'insorgenza e nello sviluppo di LN. Lo studio sulle cellule residenti renali approfondirà ulteriormente la comprensione della LN e contribuirà alla terapia mirata della LN in futuro.
CONTRIBUTI D'AUTORE
XD e YR hanno fatto la ricerca bibliografica e hanno redatto l'articolo. XH ha fornito informazioni. XH ha rivisto l'articolo. Tutti gli autori hanno contribuito all'articolo e hanno approvato la versione presentata.
FINANZIAMENTI
Questo lavoro è stato sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (n. 61562021 e n. 81560275, n. 81960885, n. 81260139, n. 81060073, n. 30560161), Hainan Major Science and Technology Projects (ZDKJ2039010), Hainan Association per l'eccellenza accademica Youth Science and Technology Innovation Program (201515), progetti speciali Hainan di sviluppo sociale (ZDYF2018103 e 2015SF39).
RINGRAZIAMENTI
Gli autori hanno ringraziato Xiayang Chen per la revisione e la revisione di questo documento.
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