Qual è il ruolo dei linfociti T CD8 più nella fibrosi renale

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Il meccanismo dei linfociti T CD8 più per la riduzione dell'accumulo di miofibroblasti durante la fibrosi renale

Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An e Yanjun Dong

1. introduzione

Composto da interstitialfibrosie glomerulosclerosi,fibrosi renaleè frequentemente osservato nella fase finale della malattia renale cronica (CKD) ed è considerato un parametro comune a diversi tipi di CKD. Le principali caratteristiche patologiche e gli eventi centrali difibrosi renalesono l'attivazione dei fibroblasti interstiziali renali e l'espansione dei miofibroblasti nella malattia renale ostruttiva e la deposizione anomala ed eccessiva della matrice extracellulare, patologie che danno luogo alla distruzione dei normali tubuli renali e delle strutture interstiziali. Vari stimoli e lesioni (tra cui Ang I, alti livelli di glucosio, ipossia, ischemia, nefrotossine endo o esogene e molecole immunitarie) possono indurre danno cellulare ai tessuti e l'espressione di prodotti molecolari rilevanti[1], che sono considerati fattori scatenanti cruciali per infiammazione dopo danno renale acuto (AKI) [2]. Dopo la lesione, le cellule infiammatorie associate vengono reclutate nel sito danneggiato dai gradienti di concentrazione dei fattori chemiotattici [3], inclusi neutrofili, linfociti, monociti/macrofagi, cellule dendritiche e mastociti. Nel processo, il reclutamento di cellule immunitarie è favorito dalla sovraregolazione delle molecole di adesione secrete da diversi tipi di cellule all'interno del rene danneggiato [4]. Questa serie di eventi produce un'alta concentrazione di citochine locali e crea un microambiente infiammatorio sostenuto, quindi prepara fibroblasti e miofibroblasti a subire attivazione ed espansione, portando infine alla fibrogenesi renale e all'accumulo e alla deposizione di matrice extracellulare eccessiva (ECM). Miofibroblasti e fibroblasti sono le principali cellule effettrici per la produzione di ECM. L'ECM è una struttura altamente dinamica che funge da scaffold di supporto per le cellule parenchimali renali. L'equilibrio tra deposizione e degradazione dell'ECMi è necessario per mantenere l'omeostasi dei tessuti, mentre una rottura di questo equilibrio provocafibrosi renale.

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L'infiammazione normalmente funge da processo protettivo che elimina i danni e promuove la riparazione dei reni. Tuttavia, l'infiammazione non risolta induce e avviafibrosi renale. In risposta alle chemochine rilasciate dalle cellule renali residenti danneggiate, le cellule T eterogenee vengono attratte dal rene danneggiato in un modello difibrosi renale[5-9]. Ad oggi, i ruoli dei linfociti T sono stati studiati esclusivamente utilizzando varie tecniche di deplezione [10-13]. Studi sempre più numerosi hanno dimostrato che le cellule δT, le cellule Th17 e le cellule T CD4 più esercitano un effetto profibrotico sui reni feriti [11,14], mentre le Treg proteggono il rene da lesioni efibrosi[15]. Da notare, le Tregs possono uccidere le cellule immunitarie attivate attraverso il granzima B o Fas-FasL[16-18] e controllare i macrofagi di transizione del fenotipo per prevenire l'infiammazione e promuovere la riparazione dei tessuti [19-21]. Il ruolo diCD8 più cellule Tnell'infiammazione renale efibrosiè meno definito. Qui mostriamo quell'infiltrazione diCD8 più cellule Tesiste durante l'intero processo di infiammazione renale efibrosie svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell'accumulo di miofibroblasti nel rene danneggiato.

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2. Accumulo di miofibroblasti nel reneFibrosi

I miofibroblasti sono coinvolti in numerose malattie fibrotiche e cicatriziali a seguito di lesioni. Utilizzando un topo reporter transgenico che esprime una proteina fluorescente verde potenziata (GFP) che è regolata dal promotore alfa 1 (collale) del collagene di tipo I, Lin et al. identificato le origini delle cellule1-che producono collla nel rene. I risultati hanno mostrato che le cellule che esprimono -SMA erano circa il 75% delle cellule GFP-positive [22]. I miofibroblasti hanno quindi dimostrato di essere una fonte principale di produzione di ECM in queste lesioni, mentre i fibroblasti sono anche il principale contributore di ECM del tessuto connettivo. Un'altra importante funzione dei miofibroblasti e dei fibroblasti è il mantenimento omeostatico della ECM del rene dove risiedono. I fibroblasti producono MMP e TIMP, che regolano la degradazione e la deposizione di ECM. Durante il rimodellamento renale e la risoluzione dell'infiammazione, l'espressione di MMP e TIMP cambia l'equilibrio per favorire la deposizione di ECM in un ambiente che degrada la matrice, e successivamente i miofibroblasti vengono rimossi dall'apoptosi [23]. I restanti fibroblasti che mostrano uno stato di quiescenza possono provenire da miofibroblasti regrediti e fibrociti del sangue periferico [24].

L'origine esatta dei miofibroblasti durantefibrosi renaleè molto controverso. Notevoli ricerche sull'origine dei miofibroblasti durantefibrosi renaleha utilizzato tecnologie di tracciamento del lignaggio e di localizzazione dei marcatori e, infine, ha suggerito che i miofibroblasti possono derivare da diverse cellule progenitrici (Figura 1). Attualmente, le origini multiple identificate includono l'attivazione di fibroblasti residenti [25,26], la proliferazione o/e la differenziazione dei periciti [22] ,27,28], transizione epiteliale-mesenchimale (EMT)[29-31], transizione endoteliale-mesenchimale (Endo-MT)[32,33] e cellule derivate dal midollo osseo [10,34-40 ], di cui l'attivazione dei fibroblasti residenti è il contributore predominante [26]. Un ulteriore e classico studio ha mostrato che il 35% dei miofibroblasti in un modello di ostruzione ureterea unilaterale (UUO) difibrosi renalesono stati derivati ​​​​dal midollo osseo [41]. È stato recentemente dimostrato che la proporzione consiste nella differenziazione delle cellule staminali mesenchimali (MSC)[42], nella transizione da fibrociti a fibroblasti [36,37] e nella transizione da macrofago a miofibroblasto (MMT)[39,43]. Inoltre, vi è un contributo di EMT (5 percento), Endo-MT (10 percento) e fibroblasti interstiziali (50 percento). I marcatori comuni dei periciti, come PDGFR- e NG2, non sono del tutto specifici dei periciti, quindi resta da chiarire se i periciti identificati ei fibroblasti interstiziali siano le stesse popolazioni [44]. Inoltre, è probabile che i fibroblasti residenti, le cellule derivate dal midollo osseo e i periciti perivascolari siano le principali fonti di fibroblasti e miofibroblasti attivati ​​durante le prime ore dopo l'UUO[22], mentre i miofibroblasti derivati ​​da EMT e derivati ​​da Endo-MT non sono considerati a comparire fino a sette giorni dopo UUO. È importante notare che la matrice di collagene è suscettibile alla proteolisi nella fase iniziale difibrosi renale. Pertanto, nella fase iniziale,fibrosiè reversibile e prevenibilefibrosipotrebbe essere una parte efficace del trattamento. Un'altra questione importante è che la crioterapia basata su MSC sta attirando una crescente attenzione a causa della capacità delle MSC di servire a proteggere controfibrosinella malattia renale [45].

In particolare, la MMT e la transizione da fibrociti a fibroblasti dimostrano che i miofibroblasti passano dalle cellule derivate dal midollo osseo. La MMT potrebbe essere un punto di controllo fondamentale per la progressione dell'infiammazione irrisolta nel rene patogenofibrosi. Un'altra questione importante è la transizione da fibrociti a fibroblastifibrosi renalepatogenesi. Una domanda di vecchia data in questo campo è la relazione tra fibrociti derivati ​​dal midollo osseo e macrofagi produttori di collagene. A causa della mancanza di marcatori esclusivi per queste cellule, l'identificazione dei fibrociti da monociti, macrofagi, fibroblasti e miofibroblasti è particolarmente problematica. Osservazioni recenti forniscono un ulteriore impulso per chiarire come i fibrociti potrebbero essere distinti dal fenotipo Gr1CD115-Collagene It dalle altre cellule e si pensa che si sviluppino nel midollo osseo da cellule precursori mieloidi e migrino verso siti di lesione dove si differenziano in fibroblasti e promuoverefibrosi renale [35,37,46].

Figura 1. Le origini cellulari dei miofibroblasti nella fibrosi renale

Il processo difibrosi renaleè regolato principalmente a livello di trascrizione genica in risposta a molteplici segnali fibrotici extracellulari. I fattori di crescita vitali includono il fattore di crescita trasformante (TGF-), il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), il fattore di crescita dei fibroblasti di base (FGF2), il fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF), il fattore di crescita epidermico (EGF) e l'angiotensina II. Si ritiene che il TGF- 1 serva come il mediatore predominante della patologia difibrosi renale, mentre l'interferone-（IFN-）, il fattore di crescita degli epatociti (HGF) e la proteina morfogenetica ossea 7 (BMP-7) inibiscono la produzione dei componenti della matrice principalmente contrastando l'azione del TGF- 1 [47-53 ]. Inoltre, miofibroblasti e fibroblasti possono anche secernere fattori infiammatori che contribuiscono allo sviluppo di un microambiente infiammatorio [54,55], come TGF- 1, IL-1 , interleuchina-6 (IL -6), IL-13, IL-33 e chemochine [56,57]. Pertanto, il microambiente infiammatorio gioca un ruolo cruciale nell'indurre l'accumulo di miofibroblastifibrosi renale.

3. Fenotipi vari di cellule T CD8 più nell'infiammazione renale e nella fibrosi

Nel microambiente infiammatorio, una varietà di fattori pro-infiammatori come TNF-, IFN-, IL-6, IL-1, IL-23, IL-17, C3, C5a, C5b e mediatori antinfiammatori tra cui IL-4, TGF-, IL-10, eme ossigenasi 1, risoluzione e protectina D1 sono secreti dalle popolazioni cellulari residenti e reclutate. L'espressione e gli effetti di questi fattori infiammatori mostrano le caratteristiche della dipendenza dal tempo e dalla concentrazione, che sono determinanti fondamentali delle fasi di lesione e riparazione [58]. L'equilibrio tra mediatori pro e antinfiammatori ha un impatto significativo sull'entità del danno e della riparazione dei tessuti, decide la direzione in corso tra l'infiammazione irrisolta e la fase di risoluzione e alla fine porta arenefibrosio riabilitazione. Da un punto di vista clinico, implica una migliore comprensione del controllo dell'equilibrio nel rene danneggiato, che può dar luogo ad approcci di intervento più associati miratifibrosie cicatrici.

Durante l'infiammazione nella fase iniziale difibrosi renale, CD8 più cellule Tsvolgono un ruolo fondamentale nell'equilibrio del microambiente infiammatorio. Nella risposta al danno renale acuto e cronico, il reclutamento e l'attivazione dei linfociti T precedono tipicamente l'afflusso di macrofagi nei reni danneggiati [12]. Nel frattempo, il midollo osseo aumenta la produzione e il rilascio di monociti nella circolazione periferica 59]. L'accumulo di cellule T CD8 aumenta dal giorno 1 e raggiunge un picco al giorno 5 dopo la lesione UUO [60]. Vale la pena notare che l'assenza diCD8 più cellule Tnon ha influenzato l'espressione di MCP-1, MIP-1a, MIP-1 e RANTES nei topi trattati con UUO [13], perché altre sottopopolazioni di cellule T potrebbero compensare l'assenza. CD4 più cellule T eCD8 più cellule Tprodurre più chemochine per indurre il reclutamento di monociti, come KC, MCP-1, MIP-1, MIP-1 e RANTES[12,54]. In risposta al fattore 1 stimolante le colonie (CSF1), i monociti reclutati possono proliferare nel rene, amplificando la risposta infiammatoria [61-63]. IFN- e TNF- secreti daCD8 più cellule Tavviare vie di segnalazione rilevanti per indurre la polarizzazione dei macrofagi verso il fenotipo M1 che può produrre un livello più elevato di citochine proinfiammatorie, come TNF- e IL-1, IL-6 e chemochine come MCP-1[ 64].CD8 più cellule Te le cellule Th2 secernono IL-4 e IL-13, inducendo successivamente il fenotipo Ml infiltrato a trasformarsi nei macrofagi profibrotici M2 coinvolti nella riparazione e rigenerazione del rene, che sono una delle principali fonti di TGF e antinfiammatori citochine, come IL-10, IL-1 [65]. L'attivazione in corso del TGF- innesca la transizione dei macrofagi dal fenotipo M2a ai miofibroblasti all'interno del rene danneggiato (MMT)[38,39,{13}}]. È da notare che i macrofagi M2 sono le principali cellule effettrici per la produzione di TGF- 1 che svolgono un ruolo cruciale nell'attivazione dei fibroblasti intrinseci e nell'accumulo di miofibroblasti attraverso la guida di EMT [53,{17}}], Endo- MT [74-76], transizione da fibrociti a fibroblasti [10,35-37, transizione da macrofagi a miofibroblasti (MMT)[39,43,66,77] e proliferazione dei periciti [22,27] . Inoltre, i macrofagi M2 secernono IGF-1 e PDGF per mantenere la sopravvivenza dei miofibroblasti e facilitare la proliferazione e l'attivazione dei fibroblasti residenti [78,79]. L'esposizione di vari fenotipi di cellule CD8t nell'infiammazione efibrosiporta i ricercatori a identificare diversi sottoinsiemi di cellule CD8 plus infibrosi renalee scoprire la loro funzione.

4. Il ruolo dei linfociti T CD8 più nel reneFibrosi

Uno studio del 2010 non ha riscontrato effetti significativi perCD8 più cellule Tinfibrosi renale[9]. Tappeiner et al. hanno dimostrato che CD4 più cellule T ma nonCD8 più cellule Tripristinare la gravità dell'UUO-indottofibrosi. Dopo la ricostituzione di topi RAG-/7 con cellule T CD4 plus oCD8 più cellule Tin un modello di rene ostruito, la ricostituzione con cellule T CD4 più ripristinafibrosi, ma una ricostituzione di RAG-/-topi conCD8 più cellule Tnon influenza in modo significativorenalefibrosi. Considerando ricostituitoCD8 più cellule Tpossono mancare di interazione con i linfociti T CD4 più per suscitare il loro effetto in vivo, Tapmeier et al. l'ha ipotizzatoCD8 più cellule Tsvolgono un potenziale ruolo antifibrotico nel modello UUO.

Prove recenti del nostro gruppo e di altri supportano l'idea che una maggiore infiltrazione diCD8 più cellule Tattenuarenalefibrosinei topi. La carenza di CD8 esacerbarenalefibrosi, mentre il trasferimento adottivo diCD8 più cellule Tin topi KO CD8 diminuiscefibrosi renalenei topi trattati con UUO 【13,60】. Zhao et al. suggerire che IFN- -producaCD8 più cellule Tsi accumulano nel rene ostruttivo per proteggere da UUO-indottofibrosi renale[80]. L'astaxantina induce il reclutamento e l'infiltrazione diCD8 più cellule Tsovraregolando CCL5. I dati di Prediman et al. rivelare quell'esaurimento diCD8 più cellule Taumenta l'espressione genica fibrotica renale nei topi apoE-/7 infusi di angiotensina I(AngII).CD8 più cellule Tmodulato dal vaccino p210 (peptide correlato apoB-100) potrebbe migliorare l'ipertensione indotta da AngIl erenalefibrosi[81]. Questi risultati indicano un potenziale ruolo antifibrotico e protettivo del reneCD8 più cellule Te sostenere la necessità di definire il ruolo e comprendere il meccanismo dei linfociti T CD8 piùfibrosi renale. I dati di Liu et al. suggeriscono che i linfociti T CD4 più, in particolare le cellule Th2, contribuiscono al progresso dellafibrosi renale[11]. Diversi studi precedenti hanno suggerito che IL-2, TNF-a, IFN- e IL-12 potrebbero inibire lo sviluppo di fibrociti umani e murini, mentre I-4, IL-13 promosso la differenziazione dei fibrociti dai loro progenitori [10,82,83]. I linfociti T CD4 più isolati da reni ostruiti di topi CD8 KO promuovono una maggiore transizione da monociti a fibroblasti in vitro rispetto ai linfociti T CD4 più isolati da reni ostruiti di topi WT . Per determinare seCD8 più cellule Tinteragiscono con le cellule T CD4 più per esercitare il loro effetto durantefibrosi, le cellule T CD4 più sono state esaurite in topi CD8 KO o topi CD8 KO ricostituiti con cellule T CD8 utilizzando un Ab CD4 monoclonale per esaminare aree fibrotiche efibrosilivelli proteici correlati nei reni UUO [13]. Coerentemente con i risultati di Tapmeier, lo abbiamo trovatoCD8 più cellule Tnon influiscono in modo significativofibrosiin assenza di cellule T CD4 più. Riduzione dell'esaurimento dei linfociti T CD4 piùfibrosinel rene ostruito, indipendentemente dalla presenza o assenza diCD8 più cellule T.

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5. IFN- -Produzione di cellule T CD8 plus nella fibrosi renale

Diversi studi precedenti hanno anche suggerito che i linfociti T CD8 più potrebbero svolgere un ruolo nella generazione dell'immunità Th1 e nell'inibizione della risposta Th2 [84-86]. Il nostro precedente rapporto ha suggerito che la carenza di CD8 aumentafibrosipromuovendo la differenziazione delle cellule CD4 più T a Th2 [13]. Abbiamo isolato le cellule T CD4 più dai reni ostruiti di topi WT e CD8 KO ed abbiamo esaminato l'espressione dell'mRNA dei marcatori Th1 IFN-y e T-bet e dei marcatori Th2 IL-4 e GATA3. L'espressione dell'mRNA di IFN-y e T-bet è diminuita, mentre l'espressione di IL-4 e GATA3 è aumentata nelle cellule T CD4 più isolate dai reni UUO CD8 KO rispetto alle cellule T WT CD4 più. Questi dati indicano che l'esaurimento diCD8 più cellule Tpromuove la differenziazione delle cellule T CD4 più in un fenotipo Th2.

Uno studio iniziale ha dimostrato che l'IFN-y secreto dalle cellule natural killer (cellule NK) inibisce l'attivazione dei fibroblasti al fenotipo dei miofibroblasti e riducefibrosi renale[87]. Coerentemente, Fariba et al. suggerito che l'IFN-y-peptidomimetico fibro Feron mirato ai miofibroblasti con sovraespressione di PDGF R attenuafibrosi renale[88]. Ryo et al. hanno mostrato che l'interferone migliora l'effetto antifibrotico delle cellule staminali mesenchimali (MSC) sufibrosi renale, ed è attraverso la secrezione della prostaglandina E2 che le MSC possono esercitare un effetto protettivo sui ratti sottoposti a danno da ischemia-riperfusione (IRI) e UUO[89]. Negli ultimi anni, gli studi di Patricia et al. suggeriscono che, oltre a NK (attraverso IFN-y) e cellule dendritiche (attraverso IL-12), CD8 più linfociti T, come un'altra fonte di IFN-y, migliora allo stesso modo lo sviluppo del fenotipo CD4 più Th1 【90】.IFN- favorisce la differenziazione delle cellule Th1 delle cellule T CD4 più e inibisce la differenziazione delle cellule Th2 [91,92]. Di nota,CD8 più cellule Tproducono un livello più alto di IFN- rispetto ai linfociti T CD4 più dopo l'attivazione del TCR 【90】. Inoltre, l'IFN- esercita un effetto antifibrotico sui reni danneggiati inibendo l'attivazione e la proliferazione dei fibroblasti e riducendo la sintesi del collagene [93]. Può essere importante per migliorare la comprensione dei meccanismi e delle terapie difibrosi renaleper studiare le caratteristiche di espressione delle citochine durante il processo patologico. I dati del nostro studio precedente hanno indicato i ruoli diCD8 più cellule Tnell'infiammazione renale efibrosi, dove l'IFN- svolge un ruolo chiave nel meccanismo di regolazione delle cellule T CD8 più nel processo patologico [13]. Abbiamo isolatoCD8 più cellule Tda topi IFN-y KO e li ha iniettati o WTCD8 più cellule Tin topi CD8 KO. I risultati hanno mostrato che WTCD8 più cellule Tpotrebbe ridurre la differenziazione delle cellule CD4 più T in Th2 efibrosi renale, mentre la ricostituzione da parte di IFN-KOCD8 più cellule Tnon ha danneggiatofibrosio transizione del fenotipo Th1 nel fenotipo Th2. Coerentemente alcuni dati del nostro gruppo e altri hanno indicato che IFN-y secreto daCD8 più cellule Tinibisce la transizione delle cellule Th1 nelle cellule Th2, e quindi diminuisce la polarizzazione dei macrofagi M2 e la transizione da macrofago a miofibroblasto o la transizione da monocita a fibroblasto, attenuando successivamente l'entità difibrosi renale(Figura 2) [11,13].

6. Le funzioni dei sottoinsiemi di cellule T CD8 più identificati da CD44, CD25 e CD62L sull'accumulo di miofibroblasti inFibrosi renale

Attualmente, le cellule effettrici citolitiche CD8 più T sono divise in due sottopopolazioni in base alla secrezione di citochine. Tipo 1CD8 più cellule T（Tc1）secreta IFN- , mentre tipo 2CD8 più cellule T(Tc2) secernono principalmente IL-4 e IL-5 [94].Sebbene entrambe le sottopopolazioni di cellule effettrici siano state identificate nel sangue periferico umano e in pazienti con vari disturbi clinici [95-99], la loro ruoli ed effetti sull'infiammazione renale efibrosirimangono relativamente indefiniti. Abbiamo identificato due sottoinsiemi di cellule T CD8 più in un modello murino di UUO-indottofibrosi renale, Tc1 (CD44 più CD25-CD62L-) e Tc2 (CD44 più CD25highCD62Llow), che esercitano diversi effetti nella creazione di un ambiente infiammatorio e profibrotico. Durante la fase iniziale dell'infiammazione, le cellule Tcl sono la popolazione principale. Tcl e Tc2 secernono chemochine che reclutano i macrofagi. Inoltre, Tcl e Tc2 potrebbero aumentare la secrezione di chemochine di macrofagi e fibroblasti infiltrati. A seguito dello sviluppo difibrosi, le cellule CD8 più T passano al fenotipo Tc2, che secerne un livello più elevato di IL-4 e IL-13 rispetto a Tc1 per indurre l'accumulo di macrofagi M2 e miofibroblasti nel rene ostruito (Figura 2). I nostri risultati hanno mostrato che i macrofagi trattati con Tc1-attivano i fibroblasti per secernere fattori infiammatori e produrre ECM eccessiva. È da notare che Ic1 e Tc2 hanno entrambi secreto IFN-y per inibire la transizione dei linfociti T CD4* al fenotipo Th2, e quindi hanno diminuito l'espressione di IL-4 e IL-13 e l'accumulo di M2a macrofagi fenotipici e miofibroblasti [67,68,100]. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che le sottopopolazioni di cellule Th1 che producono IFN- sembravano essere correlate all'effetto citotossico diCD8 più cellule T [101].

7. Effetto citotossico dei linfociti T CD8 più sui fibroblasti

I linfociti T citotossici potrebbero uccidere le cellule tumorali, le cellule infette e le cellule danneggiate. I linfociti T CD8 sono citotossici in moltifibrosimalattie, come il fegatofibrosi[102], sclerosi sistemica [103], polmonefibrosi[104], guarigione delle ferite [105] e tumore [106]. Alcuni dati mostrano che le cellule T potrebbero indurre l'apoptosi dei fibroblasti [107-110]. Tuttavia, se il loro effetto citotossico si riducefibrosi renalenon è stato ben studiato.

Esistono due modi diretti per la citotossicità mediata da CTL per colpire le cellule. Le cellule T CD8 attivate producono un ligando FAS che interagisce con FAS sulla cellula bersaglio, determinando l'apoptosi delle cellule bersaglio attraverso l'attivazione della caspasi-8 e della caspasi-3. L'altro modo utilizzato dalle cellule effettrici citotossiche CD8 più è attraverso il rilascio dipendente dal calcio di granuli litici specializzati tra cui principalmente perforina e granzimi. La perforina polimerizza per formare pori transmembrana nella membrana cellulare bersaglio, consentendo la diffusione dei granzimi nel citosol, avviando così l'apoptosi della cellula bersaglio attraverso l'attivazione della caspasi-3 [111,112].

CD11c è un marcatore utilizzato per identificare e caratterizzare sottoinsiemi di cellule dendritiche (DC) [113]. Nel 1987, uno studio ha riportato per la prima volta che citotossicoCD8 più cellule Tpotrebbe esprimere CD1lc [114]. CD1lctCD8 più cellule Tmostrano potenti effetti citotossici in vitro e in vivo [115]. Chen et al. ha scoperto che rispondendo all'infezione batterica, CD11ctCD8 più cellule Tcostituiscono una popolazione eterogenea che può essere ulteriormente suddivisa in CD11chighCD8 più cellule Te CD11clowCD8 più cellule T. Il primo potrebbe uccidere direttamente le cellule T CD4 più attivate sia in vitro che in vivo, mentre il secondo potrebbe secernere abbondante IFN- e indurre l'apoptosi delle cellule bersaglio EL4(EG7) trasfettate con OVA attraverso la perforina [107. Allo stesso modo, abbiamo separato le cellule T CD11c'CD8 più e le cellule T CD11c-CD8 più dal rene nei topi sottoposti a UUO, rilevato espressioni di mRNA di geni correlati alla citotossicità, come perforina 1, granzima A, granzima B e ligando FAS nel due cellule CD8T e ha identificato quale tipo di cellula aveva subito l'apoptosi. I risultati lo hanno indicatoCD8 più cellule Terano distribuiti attorno ai fibroblasti e sono correlati all'apoptosi dei fibroblasti. CD1lctCD8 più cellule Tpotrebbe esprimere livelli più elevati dei geni correlati alla citotossicità rispetto a CD11c-CD8 più cellule T. Da notare, CD1lctCD8 più cellule Tsvolgono un ruolo importante nell'uccisione dei fibroblasti (Figura 2), sebbene le cellule T CD1lc-CD8 più potrebbero anche indurre l'apoptosi dei fibroblasti. Sfortunatamente, non abbiamo ulteriormente identificato come le due cellule mostrino rispettivamente effetti citotossici sui fibroblasti. È necessaria una maggiore comprensione del targeting dell'apoptosi dei fibroblasti e dei miofibroblasti attivati ​​per sviluppare misure terapeutiche per l'attenuazionefibrosi renale.

8. Alcuni limiti della ricerca e della prospettiva esistenti

CD8 più cellule Tsvolgono un ruolo centrale nella risposta immunitaria adattativa. L'attivazione delle cellule T CD8 più avviene attraverso il riconoscimento del complesso di istocompatibilità peptide-principale derivato dal patogeno di classe I (pMHC-I) delle cellule presentanti l'antigene (APC)[116]. Tuttavia, il meccanismo diCD8piùT cell attivazione infibrosi renaleindotta da un'infiammazione sterile non è chiarita. Il fenotipo e la funzione diCD8 più cellule Tcambiamenti con il microambiente infiammatorio. Una limitazione delle ricerche attuali è che l'equilibrio diCD8 più cellule Tsottoinsiemi nei topi confibrosi renalenon è chiaro. Come migliorarefibrosi renalebilanciandoCD8 più cellule Ti sottoinsiemi possono essere una domanda da considerare. Dati di Schumacher et al. dimostrare che la capacità di riconoscere i tumori autologhi è limitata a circa il 10% del tumore infiltranteCD8 più cellule T[117]. Ricerche precedenti hanno convalidato che le cellule CD11c più CD8 più rappresentano il 58 percento delCD8 più T cellulepopolazione nei reni ostruiti. La caratterizzazione ristretta di entrambi CD1lctCD8 più cellule Te CD1lc-CD8 più cellule Tpopolazioni in base al loro fenotipo di base è un'ulteriore limitazione. In effetti, non confermiamo che queste popolazioni siano tutte cellule T citotossiche funzionali e non riusciamo ad accertare quante di queste cellule siano necessariamente correlate al numero di cellule T citotossiche. CD1lctCD8 più cellule Tpuò esprimere altri marcatori e svolgere altre funzioni. Le cellule T CD8 più potrebbero uccidere le cellule tumorali attraverso l'effetto citotossico. Abbiamo scoperto che le cellule T CD8 più mostrano anche effetti citotossici sui fibroblasti, ma non è noto se l'effetto citotossico sia specifico. Abbiamo ipotizzato che il TCR dei linfociti T citotossici riconosca i miofibroblasti circostanti che sono in uno stato iperattivato e di invecchiamento. L'analisi dell'RNA-seg e della spettrometria di massa a cellula singola può aiutare a smascherare questi misteri confrontando l'eterogeneità genetica e funzionale di diversi sottoinsiemi di cellule T CD8.

Figura 2. Regolazione della transizione da macrofago a miofibroblasto.(1) In risposta al danno renale, il midollo osseo aumenta la produzione e il rilascio di monociti nel sangue periferico. I monociti circolanti vengono reclutati nel rene danneggiato, un processo che dipende dalle chemochine in parte secrete dai linfociti T e dai macrociti residenti [118,119]. I monociti reclutati possono proliferare nel rene per amplificare la risposta infiammatoria. （2） L'IFN- prodotto dai linfociti Th1 e CD8 più T promuove la polarizzazione dei macrofagi verso un fenotipo M1 pro-infiammatorio [85,90]. (3) I macrofagi infiltrati adottano un fenotipo antinfiammatorio M2 in risposta a IL4 e IL13 che sono espressi dalle cellule Th2 e Tc2 [82]. L'attivazione in corso del TGF- innesca la transizione dei macrofagi da un fenotipo M2a ai miofibroblasti all'interno del rene danneggiato (MMT)[38,39,{24}}]. Questi miofibroblasti derivati ​​dalla MMT inducono l'accumulo e la deposizione di ECM e successivamente promuovono lo sviluppo difibrosi renale[38,39,43]. (4)Durante questo processo, due sottoinsiemi diCD8 più cellule T, le cellule Tcl e Tc2 secernono IFN-y per inibire la differenziazione delle cellule Th2, che può prevenire l'eccessiva polarizzazione delle cellule M2a indotta dalle cellule Th2 [34]. (5) Le cellule Tc1 e Tc2 potrebbero secernere fattori correlati alla citotossicità per indurre l'apoptosi dei fibroblasti, sopprimendo successivamente l'espansione dei miofibroblasti.

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9. Conclusioni

Il nostro studio precedente lo ha rivelatoCD8 più cellule Tpartecipare all'intera infiammazione renale efibrosielaborare e ridurre l'accumulo di miofibroblasti duranterenalefibrosiin due modi:(1)produzione di IFN-yCD8 più cellule Tridurre la differenziazione delle cellule T CD4 più in cellule Th2 per controllare l'infiammazione efibrosi. (2) CD11ctCD8 più cellule Tnei reni ostruiti potrebbe indurre l'apoptosi dei fibroblasti. Può essere utile per la prevenzione e il trattamento difibrosi renaleper regolare il numero e la funzione delle cellule CD8T in diversi periodi di fibrogenesi. Sempre più ricerche sull'effetto diCD8 più cellule Tper la regolazione e l'attenuazione dell'infiammazione renalefibrosisarà necessario.

Riferimenti

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Nota:quanto sopra non è un elenco di riferimento completo