Quali pazienti con CKD necessitano di test genetici? Sommario dell'articolo (parte 2)

1. CAKUT

CAKUT è un gruppo di disturbi caratterizzati da anatomia anatomica congenita del sistema urinario con vari fenotipi dovuti a varie cause, tra cui anomalie renali (come arresto renale, displasia renale, ipoplasia renale, malattia del rene policistico, ecc.) Displasia, rene ectopico, rene a ferro di cavallo), anomalie dell'uretere e della vescica (p. es., ostruzione della giunzione ureteropelvica, ostruzione o insufficienza della giunzione ureterovescicale, apertura ureterale ectopica, doppio sistema collettore), anomalie uretrali (p. es., valvole uretrali posteriori) attendere. Vale la pena notare che CAKUT è la causa più comune di insufficienza renale nei bambini, rappresentando circa il 40% dei bambini o adolescenti in dialisi, rispetto a meno del 5% degli adulti in dialisi. L'eziologia di CAKUT è associata allo sviluppo anormale dei reni e dell'uretra durante lo sviluppo embrionale. La CAKUT può presentarsi come una malattia che colpisce solo i reni o le vie urinarie o come parte di una sindrome che colpisce più organi.

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Al momento, il gene causativo di CAKUT non è completamente compreso. La maggior parte delle CAKUT è sporadica, ma alcuni pazienti sono ovviamente ereditari. Pertanto, alcuni studiosi ipotizzano che il verificarsi di CAKUT sia strettamente correlato all'ereditarietà e all'ambiente. Sono stati identificati più di 40 geni associati a CAKUT, tra cui le mutazioni HNF1B e PAX2 sono considerate la causa del 5% -15% dei pazienti affetti da CAKUT.

La presentazione clinica dipende dalla gravità della malformazione, che va dalla displasia/malformazione renale unilaterale alla morte fetale intrauterina; da anomalie strutturali e funzionali (es. displasia renale, rene a ferro di cavallo, rene pelvico, idronefrosi congenita, ostruzione vescico-ureterale, reflusso, ecc.), a ipertensione e proteinuria causate da scarsa funzionalità renale, possono verificarsi le situazioni di cui sopra. Vale la pena notare che rispetto ai loro coetanei, i pazienti CAKUT sono più inclini a infezioni ricorrenti e il rischio di progressione verso l'insufficienza renale dopo l'infezione è aumentato. Se il paziente nasce con successo, è più probabile che sviluppi una malattia renale allo stadio terminale (ESKD) prima dell'età adulta.

L'ecografia ostetrica e lo screening prenatale sono utili per la diagnosi precoce di CAKUT. Per i pazienti CAKUT che sono nati, il loro trattamento prevede modalità di trattamento multidisciplinari e multiple. In primo luogo, l'imaging e il test genetico dovrebbero essere utilizzati per chiarire l'eziologia e l'estensione della deformità. In secondo luogo, il follow-up di routine, la chirurgia e la terapia renale sostitutiva (KRT), inclusa la dialisi o il trapianto di rene, sono buone opzioni di gestione per i pazienti con CAKUT. A causa del loro minor rischio cardiovascolare, i pazienti pediatrici con KRT hanno una sopravvivenza migliore rispetto ai pazienti adulti.

2. ADTKD

I nomi precedenti di ADTKD includono la malattia renale cistica midollare (MCKD), la nefropatia da iperuricemia giovanile (JHN), la nefropatia interstiziale genetica, la nefrite tubulointerstiziale, ecc. Questa situazione non è favorevole alla diagnosi clinica e alla ricerca corrispondente. Non è stato nominato ADTKD da KDIGO fino al 2015. Attualmente non esiste un rapporto specifico sull'incidenza di ADTKD. Cinque tipi di mutazioni genetiche possono portare a ADTKD, UMOD, MUC1, HNF1B, REN, SEC61A1/SEC61. Se non viene trovata alcuna mutazione genetica nei pazienti con ADTKD, la mutazione del gene SEC61A1/SEC61 è il sottotipo ADTKD-NOS.

Le manifestazioni cliniche di ciascun sottotipo sono leggermente diverse, le mutazioni UMOD sono le più comuni e le manifestazioni cliniche sono la progressione della malattia renale cronica e l'iperuricemia; le manifestazioni cliniche comuni dei pazienti con mutazione MUC1 sono cisti midollari corticali o cisti midollari; Le mutazioni HNF1B possono anche essere conosciute come giovani adulti con diabete mellito (MODY) di tipo 5, con cisti renali e displasia renale, le manifestazioni extrarenali includono ipoplasia pancreatica, diabete mellito ad esordio precoce, anomalie uterine e ipomagnesiemia; manifestazioni cliniche comuni in pazienti con mutazioni REN per ipotensione e iperkaliemia. La maggior parte delle mutazioni sono modelli ereditari autosomici dominanti e la comprensione della storia familiare del paziente è utile per la diagnosi delle malattie correlate all'ADTKD. Vale la pena notare che i familiari dei pazienti con ADTKD possono avere una funzione renale anormale, ma non è stata rilevata, e i test genetici possono aiutare i familiari dei pazienti a determinare precocemente il rischio di CKD.

3. Calcoli renali e deposizione renale di calcio

Sebbene la maggior parte dei calcoli renali sia causata da molteplici fattori, come la genetica, l'ambiente, ecc., Le mutazioni di un singolo gene causano fino al 15% dei pazienti. Per i pazienti con calcoli renali con insorgenza in giovane età e una storia familiare positiva, i test genetici devono essere eseguiti sul paziente e sui suoi familiari. Inoltre, anche i fattori extrarenali, come le anomalie dell'udito, della vista e del sistema nervoso, sono indizi importanti di mutazioni di un singolo gene. Questo sommario riassumerà iperossaluria primaria (PH), cistinuria, calcoli urinari causati da disturbi del metabolismo delle purine, malattia di Dent, sindrome di Bartter, polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) e calcoli renali.

01 TEL

La PH è una malattia genetica recessiva associata a tre gruppi di mutazioni autosomiche. Il meccanismo è che le mutazioni portano a una carenza enzimatica, che a sua volta porta a un aumento della produzione di ossalato di calcio o a una diminuzione del metabolismo, che a sua volta causa calcoli renali o calcinosi. I tipi PH1~3 possono tutti portare ad un aumento dei livelli di ossalato e la causa è tutta dovuta alla carenza di enzimi, ma gli enzimi specifici che mancano sono diversi. La PH1 è la forma più comune di PH, che colpisce dal 70% all'80% dei pazienti, ma è anche la più grave, con circa il 50% dei pazienti con PH1 che progredisce verso l'ESKD in giovane età.

La malattia può essere diagnosticata durante l'infanzia, ma alcuni pazienti non hanno una funzione renale anormale o calcoli di ossalato di calcio fino a quando non sono adulti. La diagnosi e l'intervento tempestivi possono aiutare a rallentare la progressione della malattia. La manifestazione clinica più comune di PH è l'aumento dei livelli di ossalato urinario e specifici metaboliti urinari possono essere utilizzati per distinguere inizialmente i sottotipi, ma per la diagnosi è necessario il test genetico. I medici dovrebbero intervenire in base al sottotipo. Se il sottotipo non viene distinto, l'intervento potrebbe non essere efficace. Per i metodi di intervento specifici e le distinzioni dei sottotipi, fare riferimento a "Guideline Consensus 丨 L'ultimo consenso sull'iperossaluria primaria pubblica 48 raccomandazioni per la diagnosi e la gestione".

02 Cistinuria

La cistinuria è una malattia autosomica recessiva in cui i livelli di cistina nelle urine sono elevati a causa di un difetto nel trasportatore tubulare renale della cistina, che si traduce in un ridotto riassorbimento di cistina nel tubulo prossimale. La cistina è meno solubile nelle urine a pH normale, il che favorisce la formazione di calcoli di cistina. SLC3A1 o SLC7A9 sono mutazioni genetiche che causano la cistinuria. Le pietre, solitamente cristalli di corno di cervo, vengono spesso scoperte durante l'infanzia e spesso si ripresentano. L'analisi delle urine può rivelare cristalli di cistina esagonali, o l'analisi della pietra può rivelare pietre di cistina al 100%. La cistinuria può essere sostanzialmente diagnosticata attraverso le suddette caratteristiche cliniche, mentre i test genetici possono confermare la cistinuria, ma non è necessario controllare.

Una volta diagnosticata, tutti i pazienti devono essere sottoposti a un esame quantitativo della cistina urinaria di 24- ore. La maggior parte dei pazienti espelle più di 400 mg di cistina in 24 ore, mentre le persone normali espellono 30 mg. Il trattamento conservativo consiste nel bere molta acqua, alcalinizzare l'urina e ridurre l'assunzione di sodio e proteine ​​animali nell'acqua da bere. Per i pazienti con condizioni gravi, possono essere assunti composti contenenti tiolo, ma tali composti (come la tiopronina, nota: uso off-label) hanno gravi reazioni avverse, quindi devono essere usati con cautela.

Non c'è dubbio che la genetica molecolare possa cambiare il trattamento dei calcoli renali. Man mano che vengono scoperte più mutazioni genetiche e mutanti, i segreti dei calcoli renali e della nefrocalcinosi potrebbero essere svelati da noi. Tuttavia, i calcoli renali e la nefrocalcinosi non sono solo correlati a fattori genetici, ma anche a complessi fattori ambientali e genetici. L'identificazione di questi fattori può aiutare a ridurre il rischio di malattia correlata ai calcoli renali e ridurre la probabilità che i pazienti sviluppino ESKD.

In generale, il concetto precedente riteneva che la malattia renale fosse correlata ad altri fattori modificabili dei pazienti, come dieta, esercizio fisico, ecc. Tuttavia, la ricerca attuale mostra che anche i fattori genetici hanno un impatto maggiore sull'insorgenza e sullo sviluppo della malattia renale. Con la divulgazione della tecnologia dei test genetici e il miglioramento della ricerca di base, la nostra conoscenza e comprensione di questa malattia continuerà a crescere e, infine, potranno essere stabiliti metodi di gestione della CKD individualizzati e incentrati sul paziente e nuovi metodi di trattamento.

Note: ADPKD è una malattia renale policistica autosomica dominante, ARPKD è una malattia renale policistica autosomica recessiva, aHUS è una sindrome emolitico-uremica atipica, CAKUT è una malformazione congenita del rene e delle vie urinarie, ADTKD è una malattia renale policistica autosomica dominante Nefropatia tubulointerstiziale genetica, PH è iperossaluria primaria .

per ulteriori informazioni:ali.ma@wecistanche.com