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Akiko Mizunoa,*, Elmo T. Karima, Maria J. Lya, b, Ann D. Cohena, Brian J. Lopresti,

Chester A. Mathisc, William E. Klunka, Howard J. Aizensteina,d, Beth E. Snitze aDepartment of Psychiatry, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA bDepartment of Neuroscience, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA cDepartment of Radiology , Università di Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA dDipartimento di Bioingegneria, Università di Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA eDipartimento di Neurologia, Università di Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

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Sfondo: il declino cognitivo soggettivo (SCD) può essere una manifestazione precoce del morbo di Alzheimer preclinico. L'aumento dell'amiloide- (A) è un correlato dei sintomi di SCD in alcuni individui. I correlati neurali sottostanti dei sintomi di SCD e la loro associazione con A sono sconosciuti. La SCD è una condizione eterogenea e la riserva cognitiva può spiegare le differenze individuali nei suoi correlati neurali.

Obiettivo: Abbiamo studiato l'associazione tra l'attivazione cerebrale durantememoriacodifica e sintomi di SCD, così come con A , tra gli individui più anziani. Abbiamo anche testato il ruolo moderatore dell'educazione (un indice di riserva cognitiva) sulle associazioni.

Metodi: abbiamo misurato l'attivazione cerebrale durante il "nome del volto"memoria-attività di codifica fMRI e deposizione A con Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET tra individui più anziani cognitivamente normali (n= 63, età media 73,1 ± 7,4 anni). Abbiamo testato le associazioni tra attivazione e sintomi di SCD mediante misure di autovalutazione, A e interazioni con l'istruzione.

Risultati: L'attivazione non era direttamente associata ai sintomi di SCD o A . Tuttavia, l'istruzione ha moderato l'associazione tra attivazione e sintomi di SCD nella rete di controllo esecutivo, nella rete di salienza e nelle regioni sottocorticali. Sintomi maggiori di SCD erano associati a una maggiore attivazione in quelli con istruzione superiore, ma con una minore attivazione in quelli con istruzione inferiore.

Conclusione: i sintomi di SCD erano associati a diversi modelli di attivazione cerebrale nell'estesomemoriasistema a seconda del livello di riserva cognitiva. Possono verificarsi sintomi di SCD maggiori

rappresentano una saturazione della compensazione neurale negli individui con una maggiore riserva cognitiva, mentre può riflettere la diminuzione delle risorse neurali negli individui con una riserva cognitiva inferiore.

Parole chiave: amiloide; riserva cognitiva; risonanza magnetica funzionale; PiB-PET; demenza preclinica; declino cognitivo soggettivo

INTRODUZIONE

Il declino cognitivo soggettivo (SCD) si riferisce al declino sperimentato di sé nella funzione cognitiva, nonostante il normale funzionamento cognitivo oggettivamente misurato. È stato suggerito che la SCD possa rappresentare uno stato di transizione precoce dal normale invecchiamento al decadimento cognitivo lieve (MCI) e infine al morbo di Alzheimer (AD) [1,2]. I sintomi della SCD sono associati alla deposizione di amiloide (A ) [3-5]. Tuttavia, i correlati neurali di SCD e le sue associazioni con il rischio di progressione futura non sono ben compresi.

SCD è comunemente caratterizzato da soggettivomemoriareclami o menomazioni [6]. I precedenti studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI) di SCD si sono concentrati in gran parte sumemoriacodificano [7-9] e hanno mostrato ipoattivazione ippocampale associata a SCD [7] e iperattivazione della corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) [7, 9]. Nel contesto del successomemoriacodifica, i sintomi soggettivi di SCD erano associati all'attivazione nella rete in modalità predefinita (DMN) [8]. Questi risultati sono in qualche modo contrastanti per quanto riguarda le regioni cerebrali e l'ipo-rispetto all'iperattivazione, ma tutti gli studi hanno suggerito un'attivazione neurale alterata per mantenere la funzione di memoria nella SCD. Tutti hanno suggerito che l'attivazione neurale alterata potrebbe riflettere la compensazione neurale [10], che si verifica in risposta alla neuropatologia dell'AD precoce (ad esempio, A ) [11]. Tuttavia, la relazione tra l'attivazione neurale indotta dal compito e la neuropatologia dell'AD non è stata studiata direttamente nella SCD.

Un altro aspetto che non è ben compreso in SCD è come l'eterogeneità o le differenze individuali possono manifestarsi in termini di attivazione neurale funzionale. L'eziologia e la progressione della malattia in SCD sono eterogenee tra gli individui [12]. Per spiegare le differenze individuali nella resilienza al rischio di demenza, Stern [10, 13] ha postulato la teoria della riserva cognitiva: gli individui variano nel grado di mantenimento effettivo delle capacità cognitive di fronte alla patologia neurale. La riserva cognitiva è approssimata da misure proxy come istruzione, QI, alfabetizzazione e complessità occupazionale. Il ruolo dell'educazione sul rischio di progressione della malattia nella SCD ha risultati incoerenti in letteratura. Un minor numero di anni di istruzione in SCD è stato associato al rischio di passare a MCI o AD in un contesto clinico di ricerca [14]. Tuttavia, in un ampio studio basato sulla popolazione [15], l'istruzione superiore in SCD era associata a un rischio maggiore di progressione verso l'AD, in contrasto con l'effetto protettivo dell'istruzione ampiamente osservato in altri studi (vedi [16] per una revisione) . La corteccia frontale [17] e le regioni posteriori di controllo cognitivo [18] sono state suggerite come hub funzionali della riserva cognitiva. Insieme alle regioni prefrontali, una revisione sistematica ha suggerito che la rete dell'attenzione dorsale (cioè il campo visivo frontale, il solco intraparietale) può essere alla base della riserva cognitiva attraverso l'attività compensatoria negli anziani e può essere associata alla patologia dell'AD [19].

Questo studio mirava a 1) caratterizzare i correlati neurali dei sintomi di SCD utilizzando fMRI durante amemoriacompito di codifica; 2) esaminare il ruolo di A utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) per comprendere meglio l'attivazione cerebrale in associazione con la patologia di AD; e 3) esplorare come l'educazione, un proxy per la riserva cognitiva, possa moderare la relazione tra l'attivazione cerebrale e gli indici di rischio di AD (sintomi di SCD e A). Abbiamo selezionato l'attività di codifica della memoria associativa (nome facciale) perché questa attività ben convalidata è stata ampiamente utilizzata per caratterizzare le alterazioni neurali nello spettro AD (ad esempio, [20-22]). Per aiutare a interpretare qualsiasi alterazione neurale identificata in SCD, abbiamo considerato le reti (ad esempio, rete di salienza, rete di controllo esecutivo) come un contesto utile per fare inferenze su basi neurali a livello di sistema [23].

METODI

Una descrizione dettagliata dei metodi utilizzati in questo studio può essere trovata nei Materiali Supplementari.

Progettazione dello studio e partecipanti

Abbiamo analizzato i dati di 63 individui più anziani cognitivamente normali (età media=73.1 ± 7,4) con sintomi di SCD variabili (Tabella 1). I partecipanti sono stati analizzati da due campioni di studio: volontari di pazienti autoreferenziali presso un accademicomemoriaclinica (n= 22) e volontari della comunità per uno studio di neuroimaging (n= 41).

I partecipanti dalmemoriaclinica sono stati contattati e reclutati dopo che si sono auto-riferiti per la valutazione presso l'Alzheimer Disease Research Center (ADRC) dell'Università di Pittsburgh. I criteri di inclusione permemoriai partecipanti alla clinica erano: 1) di età pari o superiore a 50 anni; 2) preoccupazione soggettiva clinicamente significativa sui cambiamenti cognitivi; 3) normale funzione cognitiva oggettiva e 4) fluentemente inglese. La normale funzione cognitiva è stata definita come non più di due punteggi che rientrano di una deviazione standard al di sotto delle norme aggiustate per l'età su una batteria neuropsicologica e l'aggiudicazione della normale funzione cognitiva in una conferenza di consenso diagnostico.

I volontari della comunità sono stati reclutati attraverso annunci pubblicitari e i loro criteri di inclusione erano: 1) età pari o superiore a 65 anni; 2) normale funzione cognitiva oggettiva; e 3) fluente in inglese. Tutti i partecipanti hanno completato una valutazione neuropsicologica multi-dominio e sono stati esaminati da una conferenza di consenso diagnostico che includeva almeno due degli stessi ricercatori (autori BES e WEK) nell'impostazione ADRC. La determinazione della normale funzione cognitiva era paragonabile a quella dell'impostazione ADRC. I criteri di esclusione per tutti i partecipanti erano: 1) diagnosi di MCI o demenza; 2) storia di condizioni neurologiche significative o psichiatriche maggiori; 3) condizioni mediche attuali o farmaci che possono influenzare la funzione cognitiva; 4) depressione clinica attuale (segnata al di sopra del cutoff clinico comune di 15 sulla scala della depressione geriatrica) e 5) controindicazioni per scansioni MRI o PET.

Descrizioni più dettagliate dei criteri di inclusione/esclusione sono state riportate in precedenza [24]. Abbiamo escluso un partecipante a causa della scarsa copertura fMRI nella regione temporale inferiore e tre partecipanti a causa di movimenti eccessivi (ovvero, oltre il 20% dei dati sullo stato di riposo identificati come head-jerks [25]) con un campione finale di n{{ 5}}. Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto secondo i protocolli approvati dal Consiglio di revisione istituzionale dell'Università di Pittsburgh.

Self-report, valutazioni neuropsicologiche e demografiche

Sono state utilizzate tre misure dei sintomi di SCD auto-riferiti: ilMemoriaQuestionario sul funzionamento (MFQ) [26]; il Cognitive Failure Questionnaire (CFQ) [27]; e la scala dei reclami cognitivi soggettivi (SCCS) [28]. Ciascuna scala è stata trasformata in punteggi Z utilizzando i mezzi aggiustati per l'età da studi pubblicati [5, 29, 30] e le deviazioni standard (SD) dalle risposte dei partecipanti attuali. Dopo aver invertito l'MFQ (in modo tale che valori più alti indichino sintomi di SCD peggiori), abbiamo calcolato una media dei punteggi Z. Abbiamo definito questo punteggio composito come "sintomi SCD" e lo abbiamo incluso nelle analisi come una variabile continua che indica la gravità del sintomo SCD. Questo approccio di misura continua è stato utilizzato in un precedente studio fMRI in SCD [8], e qui abbiamo utilizzato lo stesso approccio.

Abbiamo utilizzato la cifra complessa di Rey-Osterrieth modificata punteggi di richiamo immediato e ritardato [31] come indice di obiettivomemoriaprestazioni per completare il nostro visualmemoria-codifica dell'attività fMRI. Abbiamo trasformato entrambi i punteggi in punteggi Z utilizzando i mezzi aggiustati per l'età da studi precedentemente pubblicati [32] e SD dalle risposte dei partecipanti attuali. Quindi, abbiamo definito un obiettivomemoriapunteggio come media dei punteggi Z. A cinque partecipanti mancavano i punteggi dei test di memoria a causa di un cambiamento nella batteria del test neuropsicologico; questi partecipanti sono stati esclusi dalle analisi corrispondenti ma inclusi per l'analisi fMRI principale.

Abbiamo anche misurato il nevroticismo con il NEO Five-Factor Inventory (FFI-3) [33] e l'abbiamo incluso come covariata per tenere conto dell'influenza dell'elevato nevroticismo precedentemente riportato in SCD [34] (dettagli di seguito).

Participants self-reported years of education. We summarized participant characteristics for each education group [high school (≤ 12 years, n= 15), some college (> 12 and ≤ 16 years, n= 24), and post-college (>16 anni, n= 24)] e condotto ANOVA e HSD post-procedura di Tukey per valutare la differenza di gruppo per ciascuna variabile (Tabella 1).

Attività fMRI di associazione nome facciale

Abbiamo impiegato l'attività di associazione "nome facciale", che suscita associativi accoppiatimemoriacodifica [20-22] (Figura 1 supplementare). Questa attività è composta da tre fasi: una sessione di pre-scansione, una sessione di fMRI nello scanner e un test di scansione post-fMRI. Durante la sessione di pre-scansione, ai partecipanti sono state mostrate due coppie di nomi di volti (una donna di nome Linda e un uomo di nome Richard, vedere la Figura 1A supplementare) per insegnare il compito e stabilire due associazioni familiari.

Quindi, nello scanner MRI, i partecipanti hanno visto una coppia di nomi di volti per 5 s e hanno deciso se il nome soggettivamente "si adattava" al viso, il che non ha una risposta corretta. I partecipanti hanno risposto con il dito indice destro/sinistro se il nome corrispondeva o meno, rispettivamente. Ai partecipanti sono state fornite le seguenti istruzioni: "Cerca di ricordare queste combinazioni di nomi di volti; verrai interrogato dopo la scansione". Durante i blocchi di codifica (cioè sperimentali), ai partecipanti sono state presentate otto nuove coppie di nomi di volti. I blocchi di riconoscimento (cioè di controllo) erano identici ai blocchi sperimentali tranne che con coppie familiari di nomi di volti apprese durante la sessione di pre-scansione (Figura 1A supplementare). I volti sono stati presentati per 5 s ciascuno e un segno più bianco è stato presentato per 1 s dopo ogni volto. I blocchi sono durati 48 s ciascuno e sono stati alternati a un periodo di fissazione di 25 s. Ogni blocco viene ripetuto due volte (5 minuti per 1 corsa). I partecipanti hanno ripetuto il compito tre volte (vale a dire, tre serie) e hanno visto 50 coppie di nomi di volti: due familiari e 48 nuove.

Durante il test di scansione post-fMRI, i partecipanti hanno visto una faccia con due nomi (Figura 1B supplementare), uno visto nello scanner e uno nuovo, e gli è stato chiesto di scegliere il nome visto nello scanner. Con questo test post-scansione, abbiamo valutato l'accuratezza del riconoscimentomemoria(vale a dire, prestazioni dell'attività, la precisione con cui i partecipanti hanno riconosciuto il nome che hanno codificato nello scanner) come punteggio di riconoscimento post-scansione. A due partecipanti mancava questo punteggio e per i partecipanti che non hanno completato tutte le sessioni, ci siamo assicurati che il loro test post-scansione utilizzasse solo i volti che hanno visto nello scanner.

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Acquisizione dati PET

I dati sulle emissioni di PET sono stati acquisiti su scanner Siemens ECAT HR plus PET come descritto in precedenza [35]. In breve, i partecipanti sono stati posizionati nello scanner circa 35 minuti dopo l'iniezione di [11C]PiB (15 mCi). È stata acquisita una scansione di trasmissione di 10 minuti utilizzando sorgenti rotanti a bastoncino 68Ge/68Ga per correggere l'attenuazione dei fotoni, seguita da una scansione delle emissioni di 20 minuti (frame 4 × 5 min) a partire da 50 minuti dopo l'iniezione di [11C]PiB. I dati sulle emissioni di PET sono stati ricostruiti utilizzando la retroproiezione filtrata (Direct Inverse FourierTransform) in una matrice di 128 × 128 × 63 con dimensioni dei voxel di 2,06 × 2,06 × 2,43 mm3. Le immagini sono state filtrate con una finestra Hann da 3 mm.

Acquisizione dati MRI

I dati MRI sono stati raccolti utilizzando uno scanner 3T Siemens Trio TIM con una bobina di testa del canale 12-. Sono state raccolte le sequenze strutturali del cervello intero: 3D MPRAGE sagittale, FLAIR 2D assiale, sequenza pesata T2- assiale 3D (vedere Metodi supplementari per i parametri). È stata raccolta una sequenza EPI BOLD assiale (dipendente dal livello di ossigeno nel sangue) durante l'attività di associazione del nome facciale con tempo di eco =32 ms, tempo di ripetizione=2000 ms, angolo di ribaltamento=90 gradi , campo visivo=128 × 128, risoluzione 2 × 2 × 4 mm senza spazi vuoti e fattore GRAPPA (GeneRalized Autocalibrating Partial Parallel Acquisition) di due. A causa della scarsa copertura e posizionamento, le scansioni coprivano sopra il cervelletto fino alla corteccia motoria. La parte più superiore della corteccia motoria (circa 12 mm) e la corteccia orbitofrontale (circa 18 mm dalla parte più inferiore) erano fuori copertura.

Analisi dati PET

Le immagini PET sono state corrette per il movimento tra i fotogrammi utilizzando l'algoritmo di registrazione automatica delle immagini (AIR) (parametri ottimizzati per la registrazione da PET a PET) e sommate in 50-70 minuti dopo l'iniezione. Le immagini MRI sono state spogliate manualmente del cranio e riorientate con piani dell'immagine assiali paralleli alla linea della commessura anteriore-posteriore. [11C] Le immagini PiB sono state registrate su MRI spogliate del cranio utilizzando la registrazione del corpo rigido in AIR v3.0 [36]. I dati delle immagini RM sono stati ridimensionati utilizzando la trasformazione spaziale inversa per corrispondere allo spazio dell'immagine PET (128 × 128 × 63, dimensione voxel=2,06 × 2,06 × 2,43 mm). Sei ROI sono state tracciate manualmente sull'immagine MR co-registrata per il campionamento dell'immagine PET come descritto in precedenza [37, 38]. Le concentrazioni regionali di radioattività delle ROI sono state trasformate in unità di valore di assorbimento standardizzato (SUV) utilizzando la dose iniettata di PIB e la massa corporea del partecipante. Il SUV è stato normalizzato all'assorbimento non specifico (cervelletto come riferimento), ottenendo una misura del rapporto SUV (SUVR) che si confronta favorevolmente con le misure completamente quantitative della ritenzione specifica del radiotracciante [39]. I SUVR sono stati corretti per volume parziale utilizzando un metodo precedentemente convalidato che corregge gli effetti diluitivi dei segnali PET dovuti alla risoluzione spaziale limitata [40-43]. Abbiamo definito "A deposizione" come un SUVR globale calcolato come la media di sei SUV regionali (cingolato anteriore, corteccia frontale, corteccia temporale laterale, corteccia parietale

corteccia, precuneo e striato anteroventrale), risultando in una variabile continua. A quattro partecipanti mancavano i dati PiB-PET e questi partecipanti sono stati esclusi solo dalle analisi corrispondenti (vale a dire, la correlazione tra sintomi di SCD e deposizione A, analisi di regressione voxel-wise per l'associazione tra attivazione e deposizione A).

Analisi dei dati MRI

Preelaborazione: i dati RM sono stati sottoposti a preelaborazione standard utilizzando il toolbox Statistical Parametric Mapping (SPM12) in MATLAB2016b (MathWorks). Le sequenze strutturali sono state coregistrate nell'MPRAGE, con correzione di bias, segmentate in più classi di tessuti che hanno generato un campo di deformazione per normalizzare le immagini nello spazio MNI (Montreal Neurological Institute). È stata generata una maschera volumetrica intracranica automatica utilizzando una soglia di 0,1 su grigio/bianco/CSF (liquido cerebrospinale) seguita da riempimento e chiusura dell'immagine in MATLAB e applicata all'MPRAGE per rimuovere il cranio.

I dati funzionali sono stati corretti per il movimento, coregistrati all'MPRAGE spogliato del cranio, normalizzati (risoluzione isotropica di 2 mm) e levigati utilizzando un kernel gaussiano con FWHM di 8 mm. Abbiamo calcolato cinque misure riassuntive del movimento utilizzando il toolbox ArtRepair (http://cibsr.stanford.edu/tools/human-brain-project/artrepair-software.html).

Abbiamo calcolato il volume medio dell'ippocampo sinistro e destro usando FIRST in FSL (FMRIB Software Library) sull'MPRAGE spogliato del cranio. FIRST utilizza un approccio basato su modelli per segmentare le strutture sottocorticali utilizzando modelli bayesiani di forma e aspetto.

Modellazione dell'effetto del compito (test t su un campione basato su voxel): abbiamo modellato compiti di codifica (cioè, condizione sperimentale: nuove coppie di nomi di volti) e di riconoscimento (cioè, condizione di controllo: coppie di nomi di volti familiari) (convolti con il canonico funzione di risposta emodinamica; tutte le esecuzioni immesse in un unico modello), nonché la media del segnale e sei parametri di movimento dall'allineamento (modellati indipendentemente per ciascuna sessione). Il modello includeva un filtro passa-alto (1/128 Hz per tenere conto della deriva, utilizzando una serie di coseni) e un filtro autoregressivo per tenere conto delle correlazioni seriali dovute a bioritmi alias/attività non modellata. Abbiamo calcolato la codifica del contrasto meno il riconoscimento. Abbiamo quindi condotto un t-test a un campione basato su voxel (n= 63) sulle stime dei parametri nello strumento di mappatura statistica non parametrica (SnPM13), che calcola p-value non parametrici utilizzando il test di permutazione (5 ,000 permutazioni) e corretto per confronti multipli controllando il tasso di false discovery (FDR)<0.05. we="" generated="" a="" mask="" based="" on="" this="" contrast,="" which="" was="" used="" in="" subsequent="" statistical="" analyses="" to="" limit="" the="" number="" of="" statistical="" tests="" computed="" to="" only="" regions="" that="" were="" activated="" by="" the="">

Analisi di regressione voxel: abbiamo anche utilizzato SnPM13 per condurre tutte le analisi di regressione voxel, che calcola p-value non parametrici utilizzando il test di permutazione (5,000 permutazioni) e controlla il FDR a<0.05. for="" all="" these="" (voxel-wise="" regression)="" analyses,="" we="" controlled="" for="" age="" (mean-centered)="" and="" recruitment="" methods="" (i.e.,="" community="" volunteers="" and="">memoriapazienti in clinica).

Abbiamo testato le associazioni voxel-saggio tra l'attivazione cerebrale durantememoriacodifica (variabile di risultato) ed entrambi i sintomi di SCD (n= 63) e una deposizione A (n= 59) (variabili predittive) separatamente. Come analisi aggiuntiva per valutare l'effetto della prestazione del compito, abbiamo testato l'associazione in termini di voxel tra l'attivazione cerebrale durantememoriacodifica (variabile di risultato) e punteggi di riconoscimento post-scansione (variabili predittive) (n= 61).

Abbiamo anche esaminato se l'istruzione ha moderato la relazione tra l'attivazione cerebrale durantememoriacodifica e sintomi di SCD o deposizione A, rispettivamente. Abbiamo testato le interazioni (voxel-wise) tra i sintomi di SCD e l'istruzione (punteggi centrati sulla media) (n= 63) e tra la deposizione A e l'istruzione (n= 59). Si noti che abbiamo studiato ogni ipotesi individualmente; poiché non facciamo affermazioni sulle ipotesi come gruppo (ad esempio, che "almeno uno" nullo potrebbe essere rifiutato), non abbiamo applicato una correzione di ipotesi multiple.

Adeguamento post-hoc delle variabili di disturbo: è stata estratta l'attivazione da qualsiasi

regioni significative associate ai fattori sopra descritti (nella sezione "analisi di regressione voxel-wise") e ha condotto un aggiustamento post-hoc per le variabili di disturbo. Per testare la robustezza di ciascuna attivazione estratta alle variabili di disturbo (età, obiettivomemoriapunteggi, nevroticismo, sesso, punteggi di riconoscimento post-scansione, volume dell'ippocampo, metodi di reclutamento e cinque misure di movimento all'interno dello scanner), abbiamo condotto analisi di regressione con attivazione media estratta (contrasto codifica-riconoscimento) da regioni significative con un'interazione (risultato variabile ). Abbiamo prima valutato il fattore di inflazione della varianza (VIF) per controllare la multicollinearità e assicurato che VIF < 5="" [44].="" uno="" dei="" parametri="" di="" movimento="" (cioè,="" la="" portata="" massima)="" era="" anche="" altamente="" colineare="" con="" un="" altro="" parametro="" di="" movimento="" ed="" è="" stato="" escluso="" da="" questa="" regolazione.="" i="" metodi="" di="" reclutamento="" hanno="" mostrato="" un="" vif="" di="" ~="" 5="" leggermente="" superiore="" alla="" soglia.="" poiché="" si="" tratta="" di="" una="" variabile="" di="" disturbo="" critica="" da="" controllare,="" abbiamo="" incluso="" questa="" variabile="" nell'analisi="" di="" sensibilità="" (vedi="" sotto).="" per="" testare="" un="" effetto="" omnibus,="" abbiamo="" prima="" condotto="" l'analisi="" di="" regressione="" senza="" tutte="" le="" variabili="" di="" disturbo,="" ad="" eccezione="" delle="" misure="" di="" movimento="" e="" dei="" metodi="" di="" reclutamento,="" quindi="" abbiamo="" condotto="" l'analisi="" di="" sensibilità="" ripetendo="" la="" regressione="" includendo="" tutte="" le="" variabili="" di="" disturbo.="" in="" queste="" analisi="" (n="56)," i="" partecipanti="" che="" avevano="" dati="" mancanti="" in="" una="" di="" queste="" variabili="" sono="" stati="" esclusi="" dal="" test="" di="" robustezza.="" per="" verificare="" l'ipotesi="" di="" normalità="" richiesta="" per="" la="" regressione="" lineare,="" abbiamo="" eseguito="" il="" test="" di="" shapiro-wilk="" (n="56)" sui="" residui="" della="" regressione,="" trovandoli="" compatibili="" con="" la="" normalità="" (w="0.98," p{="" {12}}.52).="" abbiamo="" anche="" valutato="" potenziali="" valori="" anomali="" per="" ciascuna="" analisi="" valutando="" la="" distanza="" di="" cook="" dei="" residui="" di="">

bodybuilding per le lunghepermemoria

Analisi dei dati comportamentali

Associazione tra deposizione A e sintomi di SCD: per comprendere il ruolo di A nei sintomi di SCD ememoriacodifica, abbiamo calcolato le correlazioni di Pearson per valutare l'associazione della deposizione di A con i sintomi di SCD (n= 59), nonché conmemoria(n= 57) (e all'interno dei due gruppi di metodi di reclutamento, Materiale supplementare).

Punteggi di riconoscimento post-scansione (rendimento del compito): abbiamo esaminato i fattori che spiegano la varianza dei punteggi di riconoscimento post-scansione, adattando una regressione lineare su sintomi di SCD, deposizione A, istruzione, età, obiettivomemoriapunteggi, nevroticismo, sesso, volume dell'ippocampo e metodi di reclutamento (n= 55). Abbiamo ripetuto la stessa analisi sostituendo la misura del risultato con il nostro obiettivomemoriapunteggio (basato sul test delle figure complesse di Rey-Osterrieth) per indagare come questi fattori spiegano la varianza di un'altra misura oggettiva dimemoriafunzione (n= 55).

RISULTATI

Partecipanti

I dettagli delle caratteristiche dei partecipanti per gruppo di istruzione sono mostrati nella Tabella 1. I partecipanti con istruzione post-universitaria erano più giovani di quelli con alcuni college e scuole superiori. Non ci sono state differenze significative nel gruppo di istruzione nei sintomi di SCD, nelle prestazioni del compito (punteggio di riconoscimento post-scansione) e nei parametri di movimento della testa nello scanner. In termini di biomarcatori di AD, la deposizione A non differiva tra i gruppi di istruzione, ma i partecipanti con istruzione post-universitaria hanno mostrato un volume dell'ippocampo maggiore e un obiettivo più elevatomemoriapunteggi rispetto a quelli di alcuni college e scuole superiori. La prestazione media oggettiva del compito di memoria era paragonabile alle norme esterne pubblicate del test di Rey-Osterrieth modificato [32].

Abbiamo anche riassunto le caratteristiche dei partecipanti in base ai metodi di reclutamento nella Tabella supplementare 1. Entrambi i gruppi di reclutamento non differivano nei biomarcatori di AD, inclusa la deposizione globale di A e il volume dell'ippocampo.Memoriai partecipanti alla clinica hanno mostrato sintomi di SCD più elevati, erano più giovani, avevano un'istruzione superiore e avevano un nevroticismo più elevato [15, 45]. I punteggi di memoria oggettivamente misurati erano anche più alti nei partecipanti alla clinica della memoria. Nei volontari della comunità è stato osservato un maggiore movimento della testa dello scanner.

Attivazione neurale durantememoriacodifica (effetto attività)

Abbiamo osservato una maggiore attivazione durante la codifica rispetto al riconoscimento (p< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" in="" the="" expected="" bilateral="" hippocampus,="" visual="" processing="" areas,="" bilateral="" parietal="" cortex,="" and="" several="" frontal="" regions="" (table="" 2="" and="" supplementary="" figure="">

Nessun effetto principale degli indici di rischio di AD (sintomi di SCD, deposito A)

Non abbiamo trovato associazioni dirette significative tra l'attivazione e i sintomi di SCD o la deposizione di A (p< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected).="" there="" was="" no="" association="" between="" activation="" and="" post-scan="" recognition="">

Il ruolo moderatore dell'educazione sull'attivazione e sui sintomi di SCD

L'effetto moderatore dell'educazione sull'associazione tra attivazione cerebrale e sintomi di SCD (p< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" was="" found="" in="" the="" executive="" control="" network="" (ecn),="" salience="" network="" (sn),="" and="" subcortical="" regions="" (table="" 2,="" fig.="" 1="" left).="" for="" the="" ecn,="" we="" observed="" activations="" in="" right="" dlpfc="" extending="" to="" the="" inferior="" frontal="" gyrus="" (ifg)="" and="" the="" left="" inferior="" parietal="" lobule="" (ipl)="" extending="" to="" the="" angular="" gyrus.="" for="" the="" sn,="" we="" observed="" activations="" in="" the="" right="" insula="" and="" dorsal="" anterior="" cingulate="" cortex="" (dacc).="" subcortical="" regions="" included="" the="" midbrain,="" caudate/pallidum,="" thalamus,="" and="">

La Figura 1 (a destra) traccia le associazioni tra attivazione e sintomi di SCD per ciascun gruppo di istruzione. Il gruppo di istruzione più alta (post-universitario) aveva la pendenza più alta, il gruppo di istruzione più bassa (solo scuola superiore) aveva la pendenza più negativa. Questo effetto di moderazione (sintomi di SCD dovuti all'educazione) è rimasto significativo (=0.25, p= 0.001) quando si controllavano le variabili di disturbo [con un risultato moderatamente significativo del test omnibus: R2=0 .35, F(9,46)=1.99, p= 0.06]. Anche l'effetto di moderazione è rimasto significativo (=0.23, p= 0.009) nell'analisi di sensibilità (Tabella 4). È rimasto significativo anche dopo aver eliminato un potenziale valore anomalo identificato dalla diagnostica di regressione (Cook's D=0.066).

Associazione tra una deposizione A con sintomi di SCD

Una deposizione era positivamente associata a sintomi di SCD [r(57)=0.26, p= 0.05] ma non oggettivamemoria[r(55)=0.03, p= 0.85] (Figura 3 supplementare) (risultati simili per gruppo di metodi di reclutamento; Risultati nel materiale supplementare).

Fattori esplicativi per il riconoscimento post-scansione

Punteggi di riconoscimento post-scansione più bassi sono stati associati a maggiori sintomi di SCD, età avanzata e obiettivo più bassomemoriapunteggi [R2=0.37, F(9,45)=2.93, p= 0.008, Tabella 5 (in alto)]. Punteggi di memoria oggettiva inferiori sono stati associati a punteggi di riconoscimento post-scansione inferiori [Tabella 5 (in basso)]. Tuttavia, nessuna delle altre variabili predittive (sintomi di SCD, deposizione di A, istruzione, età, nevroticismo, sesso, volume dell'ippocampo e metodi di reclutamento) ha mostrato un'associazione significativa [R2=0.26, F(9,45) { {15}}.78, p= 0.09, tabella 5 (in basso)].

DISCUSSIONE

Abbiamo esaminato l'attivazione cerebrale durantememoriacodifica e la sua associazione con i sintomi di SCD e A, così come il ruolo dell'educazione, un proxy per la riserva cognitiva. Nei partecipanti con maggiore riserva (istruzione), maggiori sintomi di SCD erano associati a una maggiore attivazione nella rete di controllo esecutivo (ECN), nella rete di salienza (SN) e nelle regioni sottocorticali; tuttavia, nei partecipanti con riserva inferiore (istruzione), maggiori sintomi di SCD erano associati a una minore attivazione nelle stesse regioni. A non è stato associato all'attivazione durantememoriacodifica. Simile ai risultati precedenti [3,5], una maggiore deposizione di A era associata a maggiori sintomi di SCD ma non con obiettivimemoria. Questi risultati suggeriscono che gli individui con una riserva cognitiva più elevata possono reclutare una rete neurale estesa nel contesto di segni emergenti di rischio di AD (cioè, sintomi di SCD e A ) [46]. I diversi modelli di attivazione osservati che riflettono la riserva cognitiva hanno anche delineato l'eterogeneità della SCD in termini di funzione neurale, così come i tipi distinti di rischio di AD in base al livello di riserva cognitiva (cioè, riserva elevata: la SCD è un indice di saturazione compensazione, riserva bassa (SCD è un indice di diminuzione delle risorse neurali).

Riserva cognitiva nelle reti neurali estese

Precedenti studi fMRI che utilizzano questomemoria-encoding task hanno osservato il coinvolgimento di reti estese insieme all'ippocampo [21, 22]. Sebbene l'ippocampo svolga un ruolo centrale nella codifica [20], abbiamo trovato una rete neurale estesa che può coordinare altri aspetti dell'elaborazione delle informazioni durante la codifica. L'ECN è coinvolto nell'attenzione, nell'inibizione e nello spostamento [47]. Il SN trasmette selettivamente informazioni sensoriali soggettivamente rilevanti alle regioni cognitive di ordine superiore [48], facilitando il funzionamento esecutivo flessibile. Per quanto riguarda le regioni sottocorticali, il talamo può appartenere a un sistema di memoria esteso collegando la corteccia frontale e l'ippocampo [49] mentre i gangli della base (p. es., caudato) sono una struttura centrale per l'apprendimento della ricompensa [50]. Le combinazioni di queste regioni possono costituire la rete di monitoraggio dei conflitti integrando le informazioni sensoriali in entrata e fornendo un controllo del feedback basato sui risultati al fine di produrre comportamenti adattivi di successo diretti agli obiettivi [51]. In SCD, l'esperienza soggettiva del declino cognitivo nelle attività cognitive quotidiane può riflettere un maggiore carico cognitivo di aggiustare continuamente le previsioni per gli errori (cioè, il conflitto) tra la propria previsione e i risultati [52]. Infine, i nostri risultati sulla riserva cognitiva sono stati specificamente collegatimemoriala funzione di codifica piuttosto che indicare la rete neurale generale è alla base della resilienza

contro le patologie dell'invecchiamento. Sebbene il nostro approccio mirasse a identificare il substrato neurale di una riserva cognitiva associata al sintomo principale di AD (cioè,memoria), studi futuri dovrebbero ampliare l'indagine sui substrati neurali per la riserva cognitiva non solo nei segnali fMRI basati su attività con altri compiti cognitivi, ma anche nelle attività neurali intrinseche (cioè, misure MRI generali/libere) in SCD.

Il ruolo moderatore dell'educazione e la possibile compensazione neurale

Abbiamo studiato i correlati neurali dei sintomi di SCD, concentrandoci sulla teoria della riserva cognitiva per comprendere le differenze individuali. È stata osservata una maggiore attivazione tra i partecipanti con maggiori sintomi di SCD e istruzione superiore (Fig. 1). Questo accresciuto reclutamento neurale durantememoriala codifica può suggerire un processo compensatorio in risposta ai cambiamenti patologici emergenti del cervello [7, 9], manifestati come sintomi di SCD che erano positivamente correlati con la deposizione di A in questo studio. Può darsi che un'istruzione inferiore (riserva cognitiva inferiore) sia associata a una minore capacità di creare una risposta compensatoria. È stato riportato che la maggiore riserva cognitiva è associata a un declino cognitivo più lento tra gli anziani A positivi con funzione cognitiva normale e MCI ma un declino più rapido con AD [46]. Il presente studio può fornire l'evidenza di un processo compensatorio precoce tra individui cognitivamente normali con alto rischio di AD (cioè, sintomi di SCD elevati che possono in parte riflettere livelli di deposito di A).

Precedenti studi SCD [7, 9] hanno descritto una maggiore attivazione come "compensazione" neurale perché la performance era positivamente associata all'attivazione cerebrale, suggerendo che una maggiore attivazione facilitava le prestazioni dei compiti di memoria. Il nostro studio non ha trovato un'associazione tra la prestazione del compito e l'attivazione. Tuttavia, a causa della natura trasversale di questi studi (incluso questo studio), non è chiaro se gli individui con sintomi di SCD maggiori avrebbero avuto prestazioni migliori o un'attivazione basale più elevata prima dell'insorgenza dei sintomi di SCD. Pertanto, non possiamo distinguere se una maggiore attivazione rappresenti una compensazione neurale, un'eccessiva attivazione interrotta nota come dedifferenziazione [53] o danno neuronale eccitotossico [54]. Tuttavia, il nostro studio è il primo a nostra conoscenza a riportare un

la relazione indiretta tra attivazione cerebrale e SCD.

Come affermato sopra, le prestazioni del compito (cioè un indice di codifica riuscita) non erano associate all'attivazione cerebrale. Nel nostro campione di partecipanti cognitivamente normali, i partecipanti più anziani hanno ottenuto risultati peggiori. È interessante notare che anche i partecipanti con sintomi di SCD maggiori hanno ottenuto risultati peggiori, coerentemente con l'associativo del nome di facciamemoriadeficit in SCD riportati in precedenza [55]. Questi risultati suggeriscono che questo compito può servire come un'utile misura oggettiva sensibile per il sottile declino della memoria.

Infine, una deposizione non è stata associata all'attivazione cerebrale durantememoriacodifica. È stato suggerito che l'attivazione neurale alterata precedentemente segnalata durante i compiti di memoria in SCD fosse una risposta all'accumulo di patologia di AD sebbene in questi studi non siano stati misurati fattori patologici di AD, incluso A [8, 9]. Negli anziani cognitivamente normali, l'iperattivazione temporale mediale durante l'attività di codifica della memoria del nome facciale era associata a una maggiore deposizione di A [21, 56, 57]. Ciò include un nostro precedente rapporto con alcuni partecipanti sovrapposti [21]. Una differenza saliente tra questi

studi precedenti e quello attuale è l'approccio di analisi voxel-wise del cervello intero per testare l'effetto della deposizione di A. Risultati incoerenti possono suggerire che la deposizione A potrebbe non svolgere un ruolo robusto come biomarcatore con impatto funzionale diretto; in alternativa, altri fattori importanti e non misurati possono moderare la relazione tra la deposizione di A e la funzione neurale durantememoriacodifica. È anche importante notare che nessuna associazione tra la deposizione di A e l'attivazione cerebrale in questo studio potrebbe essere spiegata da una bassa variabilità nella A globale tra i nostri partecipanti. Studi futuri e più ampi dovrebbero indagare sugli 3-effetti di interazione via tra deposizione di A, sintomi di SCD e marcatori di riserva cognitiva (ad es. istruzione) per comprendere meglio la riserva cognitiva come moderatore delle associazioni comportamentali dei biomarcatori. Come riportato in precedenza, abbiamo osservato un'associazione positiva tra la deposizione di A e i sintomi di SCD [3, 5]. Una deposizione predice la progressione clinica in individui cognitivamente normali [58], così come elevano i sintomi di SCD [59]. I sintomi di SCD probabilmente rappresentano diversi gradi e modelli di rischio di AD in termini di processi neurali sottostanti tra gli individui, a seconda della riserva cognitiva e di altri fattori di moderazione [60].

Limitazioni

In questo studio, l'istruzione era l'unico indice di riserva cognitiva, che può limitare la generalizzabilità dei nostri risultati. L'istruzione è comunemente usata come proxy per la riserva cognitiva [61, 62]; tuttavia, dovrebbero essere studiate altre stime della riserva cognitiva (p. es., alfabetizzazione [63], attività ricreative che coinvolgono cognitivamente [10]). Inoltre, la maggior parte dei partecipanti al nostro gruppo di istruzione "inferiore" erano diplomati delle scuole superiori. Pertanto, i nostri risultati dovrebbero essere confermati con campioni più ampi con una gamma più ampia di livelli di istruzione e altre misure di riserva cognitiva.

Combinando i partecipanti da due metodi di reclutamento (memoriaambiente di studio clinico e di comunità) ignora qualsiasi differenza qualitativa nel significato e nel significato dei sintomi di SCD tra i due campioni [6, 64]. Data la nostra attuale dimensione del campione, la potenza era limitata a

testare l'interazione tra educazione e sintomi di SCD separatamente per ciascun metodo di reclutamento. Studi futuri dovrebbero considerare i fattori alla base del comportamento di ricerca di aiuto medico come indice di rischio di AD [24, 65].

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CONCLUSIONE

L'attuale studio ha studiato i correlati neurali dei sintomi di SCD e gli effetti della deposizione di Amemoriacodifica, osservando che l'attivazione cerebrale non dipendeva né dai sintomi di SCD né da A direttamente. Piuttosto, il livello di istruzione ha moderato l'associazione tra attivazione cerebrale e sintomi di SCD. Gli individui con un'istruzione superiore e maggiori sintomi di SCD hanno mostrato una maggiore attivazione, mentre quelli con un'istruzione inferiore e maggiori sintomi di SCD hanno mostrato un'attivazione inferiore. I maggiori sintomi di SCD possono riflettere la saturazione della compensazione neurale negli individui con una maggiore riserva cognitiva, mentre possono riflettere la diminuzione delle risorse neurali negli individui con una riserva cognitiva inferiore.

Materiale supplementare

Fare riferimento alla versione Web su PubMed Central per materiale supplementare.

RINGRAZIAMENTI

Questo studio è stato sostenuto dalle sovvenzioni T32 MH019986, T32 AG021885, P50 AG005133, P01 AG025204 e R37 AG025516 dell'Istituto nazionale di salute.

GE Healthcare detiene un contratto di licenza con l'Università di Pittsburgh e potrebbe potenzialmente trarre vantaggio dai risultati di questo studio. Dato che i dott. Klunk e Mathis sono co-inventori di PiB, hanno un interesse finanziario in questo contratto di licenza. GE Healthcare non ha fornito sovvenzioni per questo studio né addebiti per il nostro utilizzo di PiB.