Valutazione della relazione tra proteina C-reattiva ad alta sensibilità e funzione renale utilizzando la randomizzazione mendeliana nello studio J-MICC basato sulla comunità giapponese

RISULTATI

La tabella 1 mostra le basicaratteristiche dei set di dati CRP ed eGFR. L'età media dei partecipanti non era significativamente diversa tra il set di dati CRP (55,5; deviazione standard [SD], 9,6) e il set di dati eGFR (55,1; SD, 9,2), e quasi la metà dei soggetti erano donne in entrambi i set di dati (CRP: 64,7% ed eGFR: 53,4%). L'intervallo mediano e interquartile [IQR] dei livelli di hs-CRP e di eGFR era 0.04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) e 77,2 mL =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

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Associazioni tra variabili strumentali e hs-CRP al basale

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (rispettivamente 14.8 e 22.5), che indicava che due IV soddisfacevano un criterio di presupposto di rilevanza. Quattro SNP nell'IVCRP e tre SNP nell'IVAsian spiegavano rispettivamente il 3,4% e il 3,9% della variazione di hs-CRP.

Analisi convenzionale per l'associazione tra hs-CRP ed eGFR

Prima dell'analisi MR, abbiamo eseguito l'analisi statistica convenzionale per l'associazione trasversale tra hs-CRP ed eGFR. Tra i 1.598 partecipanti disponibili sia per hs-CRP che per eGFR, ln(hs-CRP) era fortemente associato a ln(eGFR) (= −0.{{10} }15; intervallo di confidenza al 95% [CI], da -0,024 a -0,007; P=3,26 × 10−4), dopo aggiustamento per sesso, età e siti di studio. Il grafico a dispersione per l'associazione tra ln(hs-CRP) e ln(eGFR) è mostrato in figura 2.

Due campioni

Analisi MR Utilizzando l'IVCRP, l'hs-CRP geneticamente determinato non era significativamente associato all'eGFR nel metodo IVW (stima per aumento di 1 unità in ln(hs-CRP)=0.000; IC al 95%, −0.019 a 0.020; P {{10}}.97) (Figura 1, blocchi neri). Coerentemente con il risultato del metodo IVW, non è stata trovata alcuna relazione causale nel metodo WM (stima per aumento di 1 unità in ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; IC al 95%, −0.0da 19 a 0,014, P=0,77) e il metodo MR-Egger (stima per 1 unità di aumento in ln(hs -CRP)=−0,008; IC al 95%, da −0,058 a 0,042 P=0,75). L'intercetta stimata nel metodo MR-Egger era probabilmente pari a zero (stima, 0,003; IC 95%, da -0,011 a 0,016; P=0,71). Il grafico a dispersione che utilizza IVCRP è fornito come eFigura 3A

Figura 1. Risultati di uno studio MR a due campioni utilizzando due diversi IV (IVCRP e IVAsian). Le dimensioni dell’effetto sulla relazione causale tra hs-CRP (X) ed eGFR (Y) sono state stimate in tre diversi metodi RM. Le stime sull'eGFR sono mostrate per aumento di 1 unità di log(hs-CRP). I blocchi rossi e le linee continue indicano le stime e l'IC al 95% utilizzando IVAsian, mentre i blocchi neri e le linee continue indicano le stime e l'IC al 95% utilizzando IVCRP. CI, intervallo di confidenza; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata; hs-CRP, proteina C-reattiva ad alta sensibilità; IV, variabile strumentale; MR, randomizzazione mendeliana.

DISCUSSIONE

Abbiamo valutato la causalità tra infiammazione geneticamente determinata e funzione renale utilizzando approcci RM in una popolazione giapponese. In questo studio, abbiamo utilizzato quattro e tre SNP come diversi strumenti genetici (IVCRP e IVAsian). Nessuna delle due variabili strumentali per hs-CRP è stata associata ai livelli di eGFR in un’analisi RM di due campioni. Questi risultati non hanno suggerito alcuna relazione causale significativa tra hs-CRP ed eGFR in questa popolazione.

Abbiamo scoperto che l’IVCRP non era significativamente associato all’eGFR, il che indica alcuna relazione causale tra infiammazione geneticamente determinata e funzione renale. In questo studio, abbiamo utilizzato quattro SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 e rs1800947) all'interno del gene CRP come variabili strumentali. Uno studio precedente ha riportato che questi quattro SNP sono stati selezionati come un insieme di SNP codificanti nel gene CRP.17 Uno dei precedenti studi MR condotti su soggetti caucasici ha riportato che la CRP geneticamente determinata non era significativamente associata all'eGFR basato sulla creatinina (= 0 0,004; IC al 95%, da -0,01 a 0,02). È interessante notare che questo studio precedente ha utilizzato lo stesso set SNP (IVCRP) di questo studio e la dimensione dell’effetto dell’IV sull’eGFR era simile a quella osservata nel presente studio. Pertanto, è probabile che questa associazione insignificante tra i livelli di CRP geneticamente determinati e l’eGFR sia coerente tra i diversi gruppi etnici.

Gli SNP nell'IVCRP sono stati originariamente selezionati tra individui di discendenza europea. Inoltre, è noto che il livello di CRP nella popolazione asiatica era inferiore a quello dei caucasici.31 Pertanto, abbiamo cercato di sviluppare un IV specifico per le persone asiatiche e abbiamo selezionato tre SNP associati alla CRP (rs3093068, rs7553007 e rs7310409) trovati nei precedenti GWAS nelle popolazioni asiatiche.18–20 Tuttavia, non è stata trovata alcuna prova che IVAsian fosse associato a eGFR nella popolazione in studio.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), è probabile che i risultati siano empiricamente verificabili per quanto riguarda il presupposto di rilevanza. Considerando che abbiamo adottato i principali SNP significativamente associati come IV di CRP, che non erano associati alle funzioni renali, i contributi della CRP geneticamente determinata sul rischio di malattia renale possono essere relativamente limitati rispetto ai molteplici fattori di rischio di questa complessa malattia.32 ,33

Un altro presupposto chiave per l'analisi MR è il presupposto della restrizione di esclusione.34 Questa revisione metodologica ha fornito molteplici scenari che violano questo presupposto (ad esempio, definizione inadeguata del fenotipo ed esposizione variabile nel tempo). Per scenari di definizione fenotipica inadeguata ed errore di misurazione, abbiamo utilizzato i livelli di hs-CRP come variabile di esposizione. Questa è una chiara definizione di esposizione e può portare a minori errori di misurazione rispetto alla fenotipizzazione basata su questionari. Per uno scenario relativo alla presenza di LD, abbiamo attentamente escluso uno degli SNP in LD, il che sembra aver affrontato adeguatamente il problema. Gli scenari di esposizione variabile nel tempo e di causalità inversa sono strettamente correlati e di solito sono preoccupanti per gli studi retrospettivi caso-controllo, in cui i dati sull’esposizione vengono raccolti dopo la diagnosi dei risultati. Come sopra, abbiamo affrontato adeguatamente questi problemi, altrimenti la nostra analisi non ha alcuna possibilità sostanziale di soddisfare questi scenari. Oltre a questi scenari, la pleiotropia orizzontale può violare il presupposto della restrizione di esclusione. IVAsian consisteva in SNP non solo nel gene CRP ma in HNF1A. Sebbene studi precedenti suggerissero che l'SNP in HNF1A potesse avere altre pleiotropie, 35-37 analisi di sensibilità (metodi MR-Egger e WM) in questo studio indicano che la stima IVW non era influenzata dall'effetto pleiotropico orizzontale medio (noto come pleiotropia direzionale).

Il principale punto di forza di questo studio è che abbiamo utilizzato l’IV specifico per le popolazioni asiatiche. Dato che il livello di CRP è diverso in ciascuna popolazione, la costruzione di IVAsian potrebbe fornire un approccio significativo all’inferenza causale nella popolazione asiatica. Il presente studio presenta anche dei limiti da discutere. Innanzitutto, in questo studio abbiamo creato IVAsian, ma abbiamo studiato l’associazione solo nella popolazione giapponese. Pertanto, non è chiaro se questo risultato sia coerente tra i gruppi asiatici. Sono necessari ulteriori studi per esaminare questa associazione in altre popolazioni asiatiche. In secondo luogo, il numero di SNP utilizzati negli IV era piccolo. Entrambi i due IV soddisfacevano il presupposto di rilevanza dell'IV nella MR ma erano relativamente deboli. Data la varianza relativamente bassa dei livelli di CRP nel sangue e l’esistenza di numerosi altri determinanti della CRP negli ambienti umani, come infezioni batteriche o altre malattie infiammatorie non derivate da livelli di CRP ereditari, il contributo dei livelli di CRP nel sangue geneticamente determinati può essere limitato nel sviluppo della malattia renale umana. Potenzialmente, maggiore è il numero di SNP in IV, maggiore è la varianza spiegata dell’esposizione. Al contrario, con un incremento degli SNP in IV, aumenteranno anche gli effetti pleiotropici. In un articolo recente, un ricercatore ha suggerito che non era necessario escludere SNP con effetti pleiotropici.37,38 In questo studio, tuttavia, abbiamo dato priorità alla selezione degli SNP all'interno del gene CRP rispetto al tasso esplicativo (cioè, il numero di SNP in IV ). Nello studio futuro, la selezione di IV sarà più importante. In terzo luogo, la dimensione del campione di studio era relativamente ampia nelle popolazioni asiatiche, ma questa dimensione del campione può portare a una potenza limitata per la RM a due campioni (eMaterials 1). Pertanto, il risultato deve essere convalidato in un set di dati più ampio. Inoltre, è difficile concludere che non vi sia alcuna causalità tra hs-CRP ed eGFR poiché il coefficiente stimato nell’analisi convenzionale era incluso negli intervalli di confidenza dei metodi MR. In conclusione, le presenti analisi MR hanno studiato la relazione causale tra hs-CRP e la funzione renale. Le nostre analisi MR di due campioni con due IV diversi non hanno supportato un effetto causale di hs-CRP sull’eGFR in questa popolazione.

RICONOSCIMENTI

Gli autori desiderano ringraziare Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi e altri membri del Laboratorio per lo sviluppo della genotipizzazione, Centro di medicina genomica, RIKEN, per l'aiuto con la genotipizzazione. Gli autori sono grati a Yoko Mitsuda e Keiko Shibata del Dipartimento di Medicina Preventiva, Facoltà di Medicina dell'Università di Nagoya, per la loro assistenza tecnica, e anche grati al Dr. Hideo Tanaka del Centro di sanità pubblica della città di Kishiwada e al Dr. Nobuyuki Hamajima del Dipartimento dell'amministrazione sanitaria, Scuola di specializzazione in medicina dell'Università di Nagoya per aver curato lo studio J-MICC in qualità di ex ricercatori principali.

Membri del comitato di questo consorzio (gruppo di studio J-MICC): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki,12 Hiroki Nagase,13 Haruo Mikami,13 Hiroaki Ikezaki,14 Kiyonori Kuriki,15 Ritei Uehara,16 Kokichi Arisawa,17 e Hiroto Narimatsu19 (Affiliazioni nell'elenco degli autori, eccetto 19Cancer Prevention and Cancer Control Division, Kanagawa Cancer Center , Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Giappone) Finanziamento: questo studio è stato sostenuto da Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority Areas of Cancer [numero di sovvenzione: 17015018] e Aree innovative [numero di sovvenzione: 221S0001] e dalle sovvenzioni JSPS KAKENHI [numeri di sovvenzione: 16H06277, 15H02524, 19K21461 e 19K10659] dal Ministero giapponese dell'istruzione, della cultura, dello sport, della scienza e della tecnologia. Questo studio è stato sostenuto in parte dal finanziamento del progetto BioBank Japan da parte dell’Agenzia giapponese per la ricerca e lo sviluppo medico dall’aprile 2015 e dal Ministero dell’Istruzione, della Cultura, dello Sport, della Scienza e della Tecnologia dall’aprile 2003 al marzo 2015.

Contributi degli autori (i nomi devono essere indicati come iniziali): le responsabilità degli autori erano le seguenti: KW ha supervisionato questo studio di coorte collaborativo; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW e J-MICC Study Group hanno condotto la ricerca in ciascun sito di studio; Dati organizzati in RF da ciascuno studio; AH e MN hanno organizzato i dati per l'analisi genetica; Dati concettualizzati e analizzati in RF; RF ha scritto la bozza originale; AH, TN, KM, TC e KW hanno esaminato criticamente il manoscritto per importanti contenuti intellettuali; RF aveva la responsabilità primaria del contenuto finale; e tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale. Conflitti di interessi: il dottor Nakatochi segnala sovvenzioni da parte di Boehringer Ingelheim al di fuori del lavoro presentato.

APPENDICE A. DATI SUPPLEMENTARI

Dati supplementari relativi a questo articolo sono disponibili all'indirizzo https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

RIFERIMENTI

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