Deficit di autofagia nei disturbi dello sviluppo neurologico Parte 3

FIP200 (noto anche come Rb1cc1) è un gene essenziale per l'induzione dell'autofagia. Il gruppo di Guan ha precedentemente riferito che la deplezione di FIP200 provoca una progressiva perdita di NSC e compromette la differenziazione neuronale nel cervello postnatale dei topi, che può essere salvata dal trattamento con l'antiossidante N-acetilcisteina [58].

Con il continuo approfondimento della ricerca genetica negli ultimi anni, le persone hanno una comprensione più profonda della relazione tra geni e memoria. Ognuno di noi ha un certo grado di influenza genetica sulla nostra memoria.

Alcune persone nascono con un'ottima memoria, mentre altre possono dimenticare più facilmente o avere difficoltà a ricordare. Il fattore chiave risiede nei vari geni presenti nel nostro corpo e nel modo in cui vengono espressi. Alcuni di questi geni sono considerati "geni essenziali" e svolgono un ruolo vitale nella nostra memoria e nelle capacità cognitive.

Nello specifico, i ricercatori hanno scoperto che i geni essenziali sono fattori importanti che possono influenzare lo sviluppo e il funzionamento del nostro cervello. Questi geni possono influenzare la nostra funzione cellulare in diversi modi, influenzando la nostra cognizione e il nostro comportamento.

Inoltre, si ritiene che i geni essenziali alterino le nostre sinapsi e aumentino il tasso metabolico del cervello, aumentino il numero di neuroni e migliorino la memoria e l'apprendimento. Pertanto, la ricerca genetica può aiutarci a comprendere meglio la memoria e i processi di sviluppo cognitivo e come affrontare i disturbi dell’apprendimento e della memoria.

Vale la pena ricordare che i geni essenziali occupano posizioni specifiche nel genoma umano. Si ritiene che queste posizioni siano aree associate allo sviluppo cognitivo e neurologico, a dimostrazione dell'importanza di questi geni per l'intelligenza e la memoria umana.

Pertanto, possiamo dire che i geni essenziali sono parte integrante della memoria umana e svolgono un ruolo cruciale nel nostro sviluppo cognitivo e intellettuale. Comprendendo meglio questi geni, possiamo ottenere una visione più approfondita della natura delle capacità di memoria, aiutandoci a studiare come migliorare la memoria e le capacità cognitive. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così il cervello. salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche deserticola può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire lo sviluppo di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Recentemente, lo stesso gruppo ha trovato prove che la disregolazione microgliale contribuisce alla compromissione della neurogenesi nelle NSC FIP200-null di topi FIP200;p53hGFAP 2cKO [59].

Meccanicamente, lo studio rivela che l'ablazione di FIP200 porta ad una maggiore infiltrazione di microglia nella zona subventricolare e alla successiva attivazione della microglia in FIP200; Topi p53hGFAP 2cKO [59].

L'inibizione dell'infiltrazione e dell'attivazione della microglia può salvare la neurogenesi difettosa in questi topi 2cKO[59]. Questi risultati dimostrano che l'autofagia mediata dalla FIP200- svolge un ruolo critico nella regolazione della neurogenesi nelle NSC postnatali attraverso il controllo della microgliamigrazione e dell'attivazione. Oltre alla neurogenesi embrionale, anche la neurogenesi adulta può essere regolata dall'autofagia [60].

La via di segnalazione Notch ha un ruolo importante nella neurogenesi adulta [61]. Studi precedenti hanno dimostrato che l'attivazione della segnalazione Notch inibisce la proliferazione e la differenziazione delle NSC nel cervello adulto [62, 63].

Il gruppo di Rubinsztein ha recentemente riportato che Notch1, un recettore residente nella membrana plasmatica nella segnalazione di Notch, viene degradato dall'autofagia attraverso ATG16L1, proteina cruciale dell'autofagia [64] Theyey ha dimostrato che il livello della proteina ATG16L1 era ridotto, mentre i livelli delle proteine ​​di segnalazione Notch Notch1, NICD e Gli hes1 sono significativamente aumentati nel cervello dei topi ipomorfi ATG16L1- [64]. Essihanno inoltre mostrato una diminuzione della differenziazione delle NSC e cortipiastrine più piccole nell'ipomorfo ATG16L1- rispetto ai topi di controllo[64]. Usando la marcatura BrdU, hanno dimostrato che il numero di cellule BrdU positive era significativamente ridotto nei topi ipomorfi ATG16L1- rispetto ai controlli di 9-11 mesi [64]. ILi risultati indicano che l'autofagia mediata da ATG16L1-controlla sia la neurogenesi embrionale che quella adulta regolando la degradazione delle proteine ​​nella via di segnalazione di Notch.

Le proteine ​​Forkhead Box O (FOXO) sono una classe di fattori di trascrizione conservati che controllano i programmi di espressione genica coinvolti in molteplici vie di segnalazione cellulare [65]. Studi precedenti hanno riportato il ruolo delle proteine ​​FOXO nella regolazione dell'omeostasi delle NSC adulte e nell'induzione dell'autofagia [66-68].

Uno studio recente ha dimostrato che FOXO3 regola direttamente il percorso dell'autofagia per mantenere la proteostasi nelle NSC adulte [69]. Wurst et al. recentemente riportato che l'eliminazione condizionale di FOXO1/3/4 nelle NSC adulte utilizzando GLAST::CreERT2 compromette il flusso autofagico sia in vitro che in vivo [70]. La carenza di FOXO1/3 porta ad un'alterazione dello sviluppo dei dendriti e della colonna vertebrale dei neuroni generati negli adulti e ad una compromissione della sopravvivenza a lungo termine [70].

Ulteriori prove indicano che la rapamicina, induttore dell'autofagia, non solo salva il flusso autofagico alterato nelle NSC, ma inverte anche i fenotipi alterati dei dendriti e della colonna vertebrale dei neuroni generati nell'adulto con deficit di FOXO1/3/4[70]. I risultati indicano che le proteine ​​FOXO regolano la morfogenesi neuronale attraverso il mantenimento del flusso autofagico durante la neurogenesi adulta.

L'autofagia regola lo sviluppo presinaptico e postsinaptico e l'attività sinaptica
I neuroni sono cellule postmitotiche che vengono mantenute per tutta la vita dell'organismo. Tuttavia, le sinapsi dei neuroni sono altamente dinamiche, soprattutto durante i primi anni di vita poiché il tasso di crescita delle sinapsi subisce un aumento iniziale e una successiva diminuzione prima di un'eventuale stabilizzazione dello sviluppo delle sinapsi.

Durante lo sviluppo delle sinapsi, le proprietà delle sinapsi possono essere modificate e rimodellate, mentre nuovi circuiti neurali si sviluppano in circostanze come l'apprendimento e lo stress.

Le prove disponibili hanno dimostrato che l'autofagia svolge un ruolo nella formazione e nella potatura delle sinapsi, un processo che facilita la rimozione di connessioni neuronali esuberanti [71]. Inoltre, l'autofagia può anche regolare l'attività sinaptica, la cui funzione dipende dalla trasmissione e dalla plasticità delle sinapsi.

L'autofagia regola lo sviluppo presinaptico e postsinaptico

Durante lo sviluppo iniziale, l'autofagia è necessaria per la ricerca del percorso e la formazione di cluster di vescicole sinaptiche durante la sinaptogenesi iniziale [72-74]. Studi precedenti hanno dimostrato che la perdita della proteina ALFY dell’impalcatura autofagica porta a un fallimento nella guida degli assoni e alla crescita insufficiente dello sviluppo del cervello del topo [75].

La deplezione neuro-specifica di ATG9 provoca uno sviluppo anormale dei tratti assonici nelle regioni del cervello del topo, inclusi il corpo calloso e la commessura anteriore [73]. Nell'interneurone di C. elegans, l'autofagia controlla l'assemblaggio presinaptico e la dinamica della crescita degli assoni, che è regolata spazialmente attraverso la coordinazione di ATG9 e della chinesina della vescicola sinaptica, KIF1A/UNC-104 [76].

Coerentemente con questa nozione, uno studio precedente condotto in Drosophila ha indicato che il mutante Atg1 (un ortologo di ULK1 in S. cerevisiae) causa una ridotta area totale della giunzione neuromuscolare (NMJ) e una diminuzione del numero di sinapsi [77].

Tuttavia, la sovraespressione del tipo selvatico Atg1 aumenta il numero dei bottoni sinaptici NMJ in modo dipendente dall'autofagia [77]. Nel sito postsinaptico, è stato dimostrato che l'autofagia è coinvolta nelle pruni sinaptiche. Le carenze nell'autofagia determinano una sovrabbondanza di spine dendritiche, manifestandosi infine come fenotipi simili all'autismo [33 ]. Ad esempio, le colture primarie di neuroni dell'ippocampo con ridotta espressione di Atg7 hanno mostrato una maggiore densità di PSD95, un marcatore per l'abbondanza postsinaptica [33] I risultati simili sono stati mostrati in modelli murini con knockdown di Atg7 [33].

Un altro studio ha dimostrato che le NMJ dei neuroni con deficit di autofagia mostravano pieghe postsinaptiche senza terminali assonici presinaptici al contrario di esse, suggerendo una potatura postsinaptica anormale [78]. Questi risultati indicano che l'autofagia basale può svolgere un ruolo importante nella degradazione specifica dei recettori postsinaptici e nella potatura della colonna vertebrale postnatale.

L'autofagia regola l'attività sinaptica

Molteplici linee di evidenza mostrano che l'autofagia modula il rilascio di neurotrasmettitori e la plasticità neurale. Marijn Kuijpers et al. recentemente scoperto che la neurotrasmissione e la sensibilità al calcio aumentavano significativamente nei neuroni eccitatori primari dell'ippocampo nei topi Atg5knock a causa della deregolamentazione del turnover dell'ER[79].

Inoltre, uno studio precedente ha scoperto che l'esaurimento dell'autofagia utilizzando un topo Atg7 knock-out specifico per i neuroni dopaminergici influenza in modo significativo il rilascio e la ricaptazione della dopamina [80]. Lo studio ha inoltre dimostrato che le fette striatali dei topi Atg7 DAT::Cre avevano aumentato il rilascio di dopamina evocato in esperimenti di voltammetria ciclica e miglioramento del recupero presinaptico in seguito alla stimolazione a impulsi accoppiati.

Inoltre, il trattamento con rapamicina ha ridotto le porzioni di rilascio di dopamina evocate dallo stimolo dai topi Atg7 DAT::Cre [80] Questi studi forniscono prove del ruolo dell'autofagia presinaptica nella regolazione della neurotrasmissione.

Uno studio recente ha dimostrato che l'autofagia regola la plasticità sinaptica e la memoria legate allo sviluppo[81]. La depressione a lungo termine dipendente dal recettore NMDA (NMDAR-LTD) è una forma di plasticità sinaptica di lunga durata [82]. L'induzione di NMDAR-LTD è mediata dalla rimozione dei recettori AMPA dalle membrane postsinaptiche agli endosomi tardivi per la degradazione [83]. Viene indotto nella fase iniziale dello sviluppo neuronale mentre si riduce notevolmente in età adulta durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale.

La sottoregolazione di NMDAR-LTD negli adulti è fisiologicamente significativa per la formazione della memoria. Shen e altri. ha rivelato che il flusso autofagico nei neuroni CA1 è stato transitoriamente ridotto durante la fase di induzione di NMDAR-LTD. L'inibizione dell'autofagia ha causato una riduzione del riciclo endocitico ed è necessaria per l'internalizzazione del recettore AMPA e la depressione sinaptica nei neuroni CA1 del topo.

Nell'età adulta, l'autofagia viene aumentata per diminuire l'inducibilità di LTD, prevenendo così l'effetto negativo di un eccessivo LTD sul consolidamento della memoria[81]. Inoltre, Compans et al. hanno scoperto che l'autofagia è necessaria per la degradazione della forma fosforilata T19- di PSD95 nell'induzione di NMDAR-LTD, che innesca un esaurimento di PSD95 dalle sinapsi e alla fine aumenta la plasticità a breve termine per migliorare la reattività neuronale delle sinapsi depresse [84].

Uno studio più recente ha dimostrato che l'induzione costitutiva dell'autofagia mTOR-dipendente salva la prevenzione di NMDAR-LTD indotta dall'interruzione dell'azione sinergica di CREB e CRTC1, due fattori trascrizionali essenziali per il potenziamento sinaptico a lungo termine in fase tardiva [85]. Questi risultati rivelano aspetti precedentemente non riconosciuti funzioni dell'autofagia nella regolazione della plasticità sinaptica e della memoria (Fig. 1).

Osservazioni conclusive

Prove crescenti hanno evidenziato l’importante ruolo dell’autofagia nella regolazione dello sviluppo neurologico e della plasticità sinaptica.

L'alterazione dell'autofagia può portare allo sviluppo neurologico anomalo e al malfunzionamento delle sinapsi nel cervello. Recenti studi genetici e clinici sull'uomo hanno identificato il collegamento tra mutazioni congenite nei geni chiave correlati all'autofagia e disturbi dello sviluppo neurologico (Tabella 1).

Tuttavia, la causalità del deficit di autofagia nella malattia attende ulteriori chiarimenti a causa delle funzioni non autofagiche associate a molti geni correlati all'autofagia. È anche estremamente impegnativo affrontare il ruolo specifico dell’autofagia a causa della difficoltà di monitorare la funzione autofagica direttamente nel cervello umano. Sebbene i modelli di roditori siano strumenti preziosi per analizzare il tetto dell'autofagia nello sviluppo neurologico e nella differenziazione (ad esempio, ingegnerizzando la delezione del gene dell'autofagia nel sistema nervoso centrale), le possibili funzioni differenziali dei geni autofagiaomologhi tra i roditori e l'uomo umano sono state notate e possono complicare l'interpretazione dei risultati [86].

Uno studio più recente ha identificato mutazioni recessive e con perdita di funzione in entrambi gli alleli ATG7 in pazienti con disturbi dello sviluppo neurologico in cinque famiglie non imparentate [15]. Nonostante la completa assenza della proteina ATG7, i pazienti portatori delle varianti missenso di ATG7 si erano avvicinati all’aspettativa di vita della popolazione [15,87]. Al contrario, i topi privi del gene Atg7 muoiono precocemente dopo la nascita.

I dati suggeriscono che gli esseri umani sono molto più tolleranti nei confronti della perdita di ATG7 o dell'autofagia mediata da ATG7-. Una spiegazione alternativa è che le funzioni cellulari che possono compensare la perdita della funzione di ATG7 nella sopravvivenza sono più robuste negli esseri umani che nei roditori. Per analizzare direttamente l'autofagia mediata dall'ATG7-negli esseri umani con sviluppo neurologico, gli esperimenti futuri dovrebbero utilizzare neuroni umani portatori di mutanti corrispondenti. ILI neuroni umani derivati ​​​​da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) fornirebbero un modello importante per studiare il meccanismo attraverso il quale il deficit di autofagia porta a malattie dello sviluppo neurologico e per testare la strategia terapeutica ripristinando la funzione dell'autofagia.

Ringraziamenti

Ringraziamo i membri del laboratorio Yue e del laboratorio Lu per i loro suggerimenti.

Contributi degli autori

ZY, JL e ZD hanno concepito il progetto. ZD e XZ hanno effettuato ricerche nella letteratura e hanno redatto il manoscritto. ZY, JL, ZD e XZ hanno modificato e rivisto il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finanziario.

Finanziamento

Questo studio è stato sostenuto dal Ministero cinese della scienza e della tecnologia, dal MoST-2017YFE0120100, dal Fondo per lo sviluppo della scienza e della tecnologia, Macao SAR (n. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Cina), dall'Università di Macaugrants ( N. MYRG2019-00129-ICMS, Cina) assegnato a Jia-Hong Lu e NIH/R01NS060123 e R01 R01AG072520 assegnati a Zhenyu Yue.

Disponibilità di dati e materiali

Non applicabile.

Approvazione etica e consenso alla partecipazione

Non applicabile.

Consenso alla pubblicazione

Non applicabile.

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

AutoDetailsls

Laboratorio chiave statale di ricerca di qualità in medicina cinese, Istituto di scienze mediche cinesi, Università di Macao, Macao SAR 999078, Cina. 2Dipartimento di Neurologia, The Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA. 3Dipartimento di Geriatria, Ospedale Xiangya, Università Centrale del Sud, Changsha 410008, Hunan, Cina.

Riferimenti

1. Nixon RA. Il ruolo dell’autofagia nelle malattie neurodegenerative. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Funzioni biologiche dei geni dell'autofagia: una prospettiva di malattia. Cellula. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Una nomenclatura unificata per i geni correlati all'autofagia del lievito. Cella di sviluppo. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. La struttura del complesso Atg101Atg13 rivela i ruoli essenziali di Atg101 nell'inizio dell'autofagia.Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. La chinasi ULK1 che avvia l'autofagia è regolata tramite l'opposizione della fosforilazione da parte di AMPK e mTOR. Autofagia.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. ULK1 induce l'autofagia fosforilando Beclin-1 e attivando la lipide chinasi VPS34. Nat Cell Biol. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. La fosforilazione mediata da ULK1-di ATG14 promuove l'autofagia ed è compromessa nei modelli della malattia di Huntington. Mol Neurodegeneratore. 2016;11:76.

8. Xie Z, Klionsky DJ. Formazione dell'autofagosoma: macchinari principali e adattamenti. Nat Cell Biol. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Un sistema di coniugazione proteica essenziale per l'autofagia. Natura. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush‑ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Un sistema simile all'ubiquitina media la lipidazione delle proteine. Natura. 2000;408:488–92.

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