Coinfezione batterica e virale nell'intestino: scenario di competizione e loro effetto sull'immunità dell'ospite

Astratto:Batteri e virus sono entrambi importanti agenti patogeni che causano infezioni intestinali e gli studi sui loro meccanismi patogeni tendono a concentrarsi su un solo agente patogeno. Tuttavia, le coinfezioni batteriche e virali si verificano frequentemente in contesti clinici e l’infezione da parte di un patogeno può influenzare la gravità dell’infezione da parte di un altro patogeno, direttamente o indirettamente. La presenza di effetti sinergici o antagonisti di due agenti patogeni nella coinfezione può influenzare la progressione della malattia a vari livelli. La triade delle interazioni batterico-virale-intestino coinvolge molteplici aspetti della segnalazione infiammatoria e immunitaria, dell’autoimmunità, dell’immunità nutrizionale e del microbioma intestinale. In questa recensione, abbiamo discusso i diversi scenari innescati da diversi ordini di infezioni batteriche e virali nell’intestino e abbiamo riassunto i possibili meccanismi di sinergia o antagonismo coinvolti nella loro coinfezione. Abbiamo anche esplorato i meccanismi regolatori della coinfezione batterica-virale nell’interfaccia immunitaria intestinale dell’ospite da molteplici prospettive.

Parole chiave: coinfezione batterico-virale; trasmissione del segnale; autoimmunità; immunità nutrizionale; microbioma intestinale

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1. Introduzione

La diarrea è una delle principali cause di morbilità e mortalità negli esseri umani a livello globale [1], che ha un impatto maggiore sui bambini sotto i 5 anni di età [2–4]. Oltre alle malattie umane, vari pollame e animali domestici perdono il loro valore economico a causa della diarrea [5–8]. Le infezioni gastrointestinali possono essere causate da una varietà di agenti patogeni, come batteri, virus e parassiti. I possibili agenti patogeni causali includono rotavirus (RV) A, norovirus (NoV) GI e GII, adenovirus, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella ed Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Le coinfezioni di questi agenti patogeni causano spesso conseguenze più gravi rispetto alle infezioni da un singolo patogeno [10]. Sebbene i meccanismi delle singole infezioni da parte di questi agenti patogeni siano stati ampiamente studiati, si sa poco sui meccanismi di regolazione delle coinfezioni tra di loro [11]. La diarrea causata dalla coinfezione batterica e virale è un importante problema sanitario nei paesi in via di sviluppo [12]. Comprendere i meccanismi della coinfezione è essenziale per lo sviluppo di strategie di controllo della malattia più precise. Arpit Kumar Shrivastava et al. hanno eseguito test patogeni su campioni di feci di 130 bambini con diarrea acuta provenienti da una clinica pediatrica in India e hanno dimostrato che gli organismi patogeni erano principalmente E. coli (30,07%), seguito da RV (26,15%), Shigella (23,84%), adenovirus ( 4,61%), Cryptosporidium (3,07%) e flagellati di Giardia (0,77%) e 44 casi su 130 (33,84%) sono stati infettati contemporaneamente da due o più agenti patogeni [4]. Shilu Matthew et al. hanno testato i patogeni di 70 pazienti pediatrici affetti da gastroenterite e sono stati riscontrati vari gradi di infezioni virali e batteriche miste, tra cui RV, NoV, E. coli enteroaggregativo (EAEC) ed E. coli enteropatogeno (EPEC). Rispetto alle sole infezioni da RV e NoV, le coinfezioni da EPEC ed EAEC aggravano la frequenza di diarrea e vomito [13].

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Le coinfezioni portano ad un’alterata abbondanza della flora intestinale, ad una diminuzione della diversità microbica intestinale e ad un aumento dei disturbi della flora intestinale [14,15], come si ottiene con una maggiore abbondanza di Clostridiaceae e Streptococcaceae nell’intestino, il microbiota può interagire direttamente con le cellule epiteliali, portando ad una serie di eventi nel processo infiammatorio [13]. Al contrario, Sabrina J. Moyo et al. hanno analizzato campioni di feci di 723 bambini con diarrea in Tanzania e hanno scoperto che le coinfezioni si verificano frequentemente nella diarrea, ma che la patogenicità di un agente patogeno è talvolta aumentata dalla coinfezione e diminuita da altri, senza alcun effetto della coinfezione sull'organismo. la gravità della diarrea [16]. Ciò è diverso dalla percezione comunemente intesa secondo cui maggiore è il numero di agenti patogeni, più grave è l’infezione, suggerendo che ci siano alcuni meccanismi regolatori ancora inspiegati nella co-infezione. L'intestino ospita le superfici mucose più grandi e funge da più grande organo immunitario del corpo umano. L'intestino è esposto a un ambiente complesso in cui è continuamente esposto a stimoli provenienti da molteplici antigeni estranei [17,18]. Il sistema immunitario innato o non specifico nell'intestino è la prima linea di difesa del nostro corpo ed è costituito da cellule immunitarie e altri effettori immunitari. Le cellule dell'immunità innata comprendono un gruppo eterogeneo di tipi cellulari, comprese le cellule epiteliali intestinali (IEC) [19], i macrofagi mononucleari, le cellule dendritiche, le cellule killer naturali, i mastociti, i granulociti, le cellule M, ecc. Gli effettori immunitari sono principalmente sostanze secrete da cellule immunitarie, come mucina, immunoglobulina secretoria A (sIgA) e defensine [20]. Gli IEC, i fagociti mononucleari e il tessuto linfoide associato all’intestino svolgono un ruolo importante nel rilevamento degli elementi del microbioma intestinale e nella regolazione della risposta immunitaria [21]. Oltre a ciò, vi sono prove crescenti che i nervi autonomi e i neurotrasmettitori, così come i neuropeptidi, modulano il sistema immunitario intestinale e quindi il processo infiammatorio intestinale [22]. Il sistema nervoso enterico (ENS) ha un'innervazione diffusa verso altri organi del corpo, compreso il sistema nervoso centrale, traducendo i segnali chimici provenienti dall'ambiente in impulsi neuronali per controllare e integrare tutte le attività del corpo. Forma un’intricata rete di neuroimmunità enterica per percepire e rispondere all’ecosistema dinamico del tratto gastrointestinale [23]. Dopo la stimolazione, l’intestino rileva (o riconosce) le molecole del modello molecolare associate ai patogeni (PAMP) e le molecole del modello molecolare associate al danno (DAMP) attraverso alcuni meccanismi diversi [24], regolando la trascrizione genica a valle e le risposte infiammatorie [25]. Recenti studi sulle interazioni virus-batteri hanno dimostrato che le interazioni virus-batteri negli eucarioti possono essere pervasive e avere gravi implicazioni per la patogenesi microbica, richiedendo ulteriori indagini [10]. Le interazioni tra agenti patogeni coinfettanti all'interno di un ospite possono alterare la trasmissione dei patogeni e i loro effetti dipendono generalmente dall'ordine relativo di arrivo dei patogeni all'interno dell'ospite (effetto di preferenza intra-ospite) [26]. Lo studio clinico e di base della coinfezione batterica e virale nell'epitelio respiratorio è stato più volte evidenziato. Sono stati segnalati più casi clinici di coinfezione nell'epitelio intestinale, ma lo studio dei meccanismi di interazione rimane nella fase iniziale [27]. In questa recensione, abbiamo discusso i diversi scenari di coinfezione batterica e virale nell’intestino e l’impatto della coinfezione sull’immunità intestinale dell’ospite, e abbiamo anche riassunto i meccanismi molecolari attualmente conosciuti e le questioni salienti presenti nel campo della coinfezione con batteri intestinali. agenti patogeni che potrebbero fornire nuovi spunti per la ricerca futura.

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2. I veri "killer" sono batteri o virus? L'ordine di infezione è importante

La ricerca iniziale sulla coinfezione batterica-virale è iniziata con l '"influenza spagnola", dove il 95% della mortalità è stata attribuita alla coinfezione da Streptococcus pneumonia e Staphylococcus aureus. I primi ricercatori ritenevano che si trattasse di un approccio opportunistico relativamente semplice in cui batteri naturalmente dormienti, come lo Staphylococcus aureus, approfittavano della ridotta immunità causata dalle infezioni virali primarie per diventare patogeni. Tuttavia, questo è troppo semplicistico; mentre la coinfezione spesso migliora e prolunga i sintomi, in alcuni casi può alleviarli [28]. Sebbene questa condizione si riscontri nelle coinfezioni con agenti patogeni respiratori, è presente anche in una situazione simile nelle coinfezioni intestinali.

2.1. Infezione virale seguita da batteri/minaccia batterica

Quando le cellule intestinali dell'ospite vengono invase dai virus, lo stato di distruzione delle membrane cellulari e la soppressione della funzione immunitaria portano ad una maggiore vulnerabilità verso le infezioni batteriche nell'intestino; tuttavia, quando l'intestino è meno suscettibile alle infezioni da batteri patogeni e si trova in uno stato difensivo, alcuni virus possono stimolare il sistema immunitario dell'intestino. In questa sezione descriviamo i diversi effetti delle infezioni batteriche secondarie successive alle infezioni da enterovirali.

2.1.1. Il virus infetta per primo e favorisce l’infezione batterica

Le modifiche cellulari indotte dai virus che popolano naturalmente l'intestino possono modulare la capacità di altri agenti patogeni (ad esempio, batteri o virus) di aderire e invadere le cellule epiteliali e possono produrre o favorire infezioni più gravi nell'uomo. I modi in cui i virus creano sinergia con l’infezione batterica includono meccanismi individuali o combinati, come la sovraregolazione dei recettori cellulari, la rottura delle barriere epiteliali e la soppressione del sistema immunitario [29,30]. Il virus della gastroenterite trasmissibile (TGEV) è un coronavirus caratterizzato da diarrea ed elevata morbilità, e l'infezione persistente da TGEV induce la transizione epiteliale-mesenchimale intestinale (EMT), ovvero la conversione cellulare dalle cellule epiteliali alle cellule mesenchimali promuove la motilità e l'invasività e migliora l'adesione dell'Enterococco facciali (E. facials) ed E. coli enterotossigenico (ETEC) K88 alle cellule [31]. I batteri patogeni si legano prima al recettore batterico fibronectina attraverso il meccanismo Zipper e successivamente si legano alla proteina di membrana integrina 5 per invadere la cellula. Invade anche l'ospite attraverso lo spazio cellulare allargato. L'inversione dell'EMT sottoregola l'espressione dell'integrina 5 e della fibronectina e inibisce l'adesione di ETEC K88 agli IEC (Figura 1A) [7,31]. Gli RV sono virus a RNA a doppia elica appartenenti alla famiglia Reoviridae e infettano l'intestino tenue per via orale. In un modello cellulare di adenocarcinoma del colon umano, l'infezione del ventricolo destro rende le cellule Caco-2 più suscettibili a Yersinia pestis e Yersinia pseudotuberculosis nell'intestino tenue rafforzando le prime interazioni batterio-cellula e l'internalizzazione. La proliferazione intracellulare dei batteri porta al danno degli organelli intracitoplasmici, con conseguente riduzione della sintesi dell’antigene virale nel mezzo della co-infezione [32]. Gli Aeromonas sono un gruppo di bastoncini corti Gram-negativi della famiglia delle Vibrionaceae, che sono importanti patogeni dei pesci e occasionalmente causano diarrea e infezioni extraintestinali nell'uomo e negli animali [33]. La pre-infezione delle cellule Caco-2 con RV può anche influenzare le proprietà di aderenza di alcune specie di Aeromonas alle cellule ospiti e questo effetto varia con la durata dell'infezione virale (Figura 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) è un batterio Gram-positivo e un passaggio chiave nella sua patogenesi è l'invasione di questo microrganismo negli IEC [35]. La co-infezione di RV o poliovirus (PV) e L. monocytogenes è stata studiata nelle cellule Caco-2, dove le cellule infettate da RV mostravano una maggiore internalizzazione di L. monocytogenes e promuovevano la replicazione batterica, mentre l'infezione da PV aveva solo un leggero effetto distruttivo sull’ingresso dei batteri prima dell’infezione, ostacolando in una certa misura la proliferazione batterica (Figura 1A) [36].

Figura 1. Coinfezione batterica e virale nell'intestino. (A) i virus promuovono le infezioni batteriche;

2.1.2. Il virus infetta per primo e inibisce l’infezione batterica

In caso di infezioni virali, il sistema immunitario innato dell'ospite risponde immediatamente alla stimolazione dell'agente patogeno; può limitare l'infezione patogena e, successivamente, innescare segnali appropriati per attivare una risposta immunitaria adattativa per eliminare il microrganismo infettante. Al contrario, quando la classe di virus immunosoppressori colonizza per la prima volta l’intestino, sopprime il sistema immunitario ospite e porta a una più facile colonizzazione dei batteri [37]. Ad esempio, l'enterovirus 71, che inizialmente può colonizzare l'intestino e causare lesioni sistemiche, attiva il sistema immunitario e sopprime l'infezione da altri agenti patogeni in una fase successiva [37,38].

Barton et al. hanno riferito che i topi infettati latentemente con il gamma-herpesvirus di topo 68 o il citomegalovirus di topo avevano effetti inibitori su L. monocytogenes [39]. L'effetto inibitorio dipende dall'attivazione sistemica dei macrofagi e dalla produzione di citochine nel sottostante sistema immunitario innato, inclusa la produzione della citochina interferone-. Sulla base di questi risultati, si può ipotizzare che l’infezione latente da parte dei virus adatti l’ospite a una modalità immunitaria e lo prepari a combattere la sfida dei batteri [39,40]. Gli astrovirus possono anche imitare il ruolo del microbiota per stabilire la soglia immunitaria e proteggere l’epitelio dai patogeni intestinali inducendo l’espressione di IFN di tipo III negli IEC [41]. L'infezione da Nov può svolgere un ruolo protettivo nelle lesioni intestinali indotte da DSS e nelle infezioni intestinali indotte da Citrobacter murino inducendo una risposta IFN-I ( / ) nel colon del topo e promuovendo la produzione di interleuchina 22 (IL-22) da parte dei linfociti naturali (Figura 1B) [42].

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2.1.3. Il virus infetta per primo e la sua replicazione viene influenzata dai batteri che infettano successivamente

È interessante notare che i determinanti dell'infezione non concordano con l'ordine dei microrganismi infetti. In alcuni casi, non è solo il primo a colpire il secondo nella co-infezione, ma quest’ultimo può agire anche su quello che colonizza per primo. Già nel 1996 F. Superti et al. hanno scoperto che la co-incubazione con L. monocytogenes a 37 ◦C per 5 ore porta ad un aumento della sintesi dell'antigene RV, ma non ha influenzato la replicazione del PV nelle cellule Caco-2 [36]. Questo articolo ha dimostrato che l'infezione di cellule simili agli enterociti da parte di diversi enterovirus potrebbe influenzare la suscettibilità delle cellule all'invasione batterica secondaria, ma il meccanismo non è stato esplorato in profondità. Nov e Salmonella sono i principali agenti patogeni che influiscono sulla sicurezza della salute pubblica umana. Murine NoV (MNV) attiva percorsi apoptotici mediati da caspasi che uccidono le cellule ospiti e stabiliscono infezioni produttive [43]. La Salmonella è un patogeno invasivo che colonizza le cellule ospiti, prevenendo la morte cellulare e migliorando la sopravvivenza cellulare, stabilendo così un’infezione a lungo termine all’interno delle cellule ospiti [44]. L'infezione delle cellule RAW 264.7 da parte di NoV di topo provoca apoptosi e aumento della replicazione di Salmonella Heidelberg attraverso la scissione della poli ADP ribosio polimerasi (PARP), caspasi 3 e 9 [43,45]. Tuttavia, l’infezione da Salmonella Heidelberg ha bloccato il processo apoptotico causato da MNV e questo potrebbe essere correlato all’attivazione della via PI3K/Akt indotta dall’effettore del sistema di secrezione di tipo III SopB (Figura 1C) [45].

2.2. Infezioni batteriche seguite da virus

Le interazioni interfrontali tra batteri e virus svolgono un ruolo cruciale nell’interfaccia ospite-patogeno. Similmente al punto 2.1, le infezioni batteriche hanno due effetti sulle successive infezioni virali. Da un lato, i batteri enterici possono anche assistere un’ampia gamma di enterovirus nelle infezioni, ad esempio molti batteri enterici migliorano l’efficienza e la forma fisica della miscibilità del PV promuovendo la ricombinazione del DNA virale [46]; alcuni polisaccaridi e lipidi sulla superficie dei batteri enterici possono migliorare la stabilità termica di alcuni virus enterici [10]. D'altra parte, i batteri enterici possono inibire l'infezione virale, ad esempio, la Salmonella inibisce la replicazione di Nov nei macrofagi del topo [45]; la batteriocina CRL35 (ECRL) secreta da E. fecalis inibisce la sintesi delle glicoproteine ​​virali necessarie per l'infezione e la replicazione virale [47]; la presenza di microbatteriocine con attività antivirale nei surnatanti batterici riduce significativamente i titoli virali in vitro [48].

2.2.1. I batteri infettano per primi e promuovono l’infezione virale

Il microbiota favorisce la replicazione e la diffusione degli enterovirus attraverso diversi meccanismi. Comprendiamo comunemente che i batteri possono sopprimere la risposta immunitaria innata per proteggere i virus dall’eliminazione [46,49]. Il legame diretto dei polisaccaridi della superficie batterica può migliorare la stabilità dei virioni enterici e aumentare l’attaccamento virale ai recettori dell’ospite [50].

Alcuni ceppi aumentano la coinfezione virale delle cellule dei mammiferi. La coinfezione virale mediata da batteri è associata all’adesione batterica alle cellule [50]. I virus a RNA come PV, enterovirus e NoV esistono come gruppi di virus geneticamente diversi con adattamenti diversi e le mutazioni nei loro RNA durante la replicazione possono portare a esiti deleteri [51]. Si è scoperto che il PV enterico si lega direttamente a una varietà di batteri, promuovendo così un'infezione virale più forte delle cellule ospiti e mediando una ricombinazione virale più efficiente. È importante sottolineare che i ceppi batterici coinvolti con i virus nel causare coinfezioni contribuiscono a promuovere la ricombinazione genetica tra due diversi virus, eliminando così mutazioni deleterie, ripristinando l’idoneità virale e producendo una progenie con la capacità di crescere in condizioni altrimenti limitanti (Figura 1D) [46] . Gli enterovirus possono legarsi ai batteri tramite i polisaccaridi della superficie batterica. Si ritiene che gli antigeni dei gruppi sanguigni tissutali (HBGA) espressi sull'epitelio intestinale siano recettori o co-recettori per i NoV umani (HuNoV) [52]. Gli HuNoV interagiscono con i glicani HBGA e si legano a batteri specifici [53]. Il legame degli enterovirus ai componenti dell’involucro batterico migliora anche la loro stabilità termica (Figura 1D) [54]. Il legame diretto dei polisaccaridi della superficie batterica migliora la stabilità delle particelle di enterovirus e aumenta l’attaccamento del virus ai recettori dell’ospite. Sharon K. Kuss et al. hanno scoperto che la vitalità del PV era significativamente aumentata dopo l'incubazione con batteri Gram-negativi (E. coli) o Gram-positivi (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials). L'esposizione a B. cereus ha comportato una maggiore adesione del PV alle cellule Hela e un aumento dell'infettività di oltre il 500% [55]. Ulteriori studi hanno rivelato che i componenti batterici – lipopolisaccaride (LPS), peptidoglicano (PG) e altri polisaccaridi contenenti N-acetilglucosamina hanno aumentato i legami del PV con i suoi recettori e la diffusione virale (Figura 1D) [55]. Ne consegue che il legame ai componenti batterici aumenta la stabilità dell’involucro virale esposto alle alte temperature e promuove l’adattamento ambientale degli enterovirus [56].

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2.2.2. I batteri inibiscono le infezioni virali

Durante il processo di co-infezione da NoV e Salmonella, si è scoperto che la pre-infezione da Salmonella enterica delle cellule RAW 264.7 riduceva la replicazione di NoV nei topi bloccando il legame virale ai macrofagi nelle prime fasi del ciclo di vita virale e inducendo la produzione di citochine antivirali come IL-6, IFN-, TNF- successivamente [11,45,57]. Oltre ai batteri vivi, è stato dimostrato che alcuni componenti batterici inducono un’immunità antivirale innata tramite i recettori Toll-like (TLR). L'immunità antivirale innata indotta da FimH dell'adesina del pilus di tipo 1 è associata alla produzione di IFN e richiede il coinvolgimento di MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 e segnalazione IFN di tipo I (Figura 1C) [58]. La flagellina batterica, un componente importante del flagello batterico, può attivare efficacemente l’espressione del gene di difesa dell’ospite negli IEC, che è considerato un importante attivatore immunitario nell’intestino e utilizzato come adiuvante nello sviluppo di numerosi vaccini [59,60]. Zhang et al. hanno riferito che il trattamento sistemico di un modello murino con flagellina batterica potrebbe prevenire e curare l’infezione del ventricolo destro. Questa protezione può essere estesa ad altre infezioni da enterovirus, compreso il virus eutheriano [61]. L'induzione dell'infezione antivirale da parte della flagellina dipende dall'attivazione del recettore Toll-like 5 (TLR-5) e del recettore C4 NOD-like (NLRC-4) sulla superficie delle cellule dendritiche e dall'induzione dei recettori a valle citochine IL-22 e IL-18 [62]. La combinazione di apoptosi indotta da IL-18-e proliferazione indotta da IL-22- determina un ricambio più rapido delle cellule epiteliali dei villi rispetto al tasso di infezione virale di nuove cellule (Figura 1C) [61].

2.3. Meccanismi di sinergismo o antagonismo tra patogeni enterici

Sta diventando sempre più evidente che la comunicazione tra regni e le interazioni tra batteri e virus svolgono un ruolo critico nell’interfaccia ospite-patogeno [50]. In generale, l’effetto della coinfezione con patogeni enterici è diviso in due aspetti principali: in primo luogo, l’interazione diretta tra i patogeni, come il legame dei polisaccaridi superficiali batterici alle particelle virali, migliora la loro stabilità termica [54,56]. In secondo luogo, nell’azione indiretta, l’intestino ospite viene colpito dall’infezione da agenti patogeni ed entra in uno stato “disturbato” suscettibile all’infezione da altri agenti patogeni, come una barriera intestinale danneggiata, disturbi della flora intestinale e sovraregolazione dell’espressione dei recettori sulla superficie cellulare [63], ecc. (Figura 1E). Esiste anche l'antagonismo tra agenti patogeni, inclusa, ma non limitata alla competizione nutrizionale tra diversi agenti patogeni [64]; le secrezioni di alcuni batteri inibiscono la sintesi delle proteine ​​virali essenziali; il primo patogeno infetto attiva una difesa immunitaria innata contro i patogeni successivi [39,40]; esibisce uno stato di difesa immunitaria ovvero stimola l'ospite a rilasciare una sostanza che non è dannosa per se stesso ma inibisce l'infezione di quest'ultimo, come interferoni, batteriocine, peptidi antimicrobici con attività antivirale, ecc. (Figura 1E) [29,57] .

3. Impatto delle interazioni degli agenti patogeni sull'immunità intestinale dell'ospite (un incontro magistrale tra agente patogeno e intestino)

L'intestino è un insieme ampio e ordinato; durante l'infezione, questo equilibrio può essere disturbato. Il legame tra batteri, virus e immunità intestinale è intricato e multidirezionale e l’interazione tra questi tre coinvolge meccanismi diversi [65]. Questa recensione classifica ampiamente queste interazioni e descrive i dettagli in cinque aspetti: cellule intestinali e i loro effettori secreti, segnalazione, autoimmunità, immunità nutrizionale e microbioma intestinale.

3.1. Cellule immunitarie intestinali e loro sostanze secrete

L’epitelio intestinale è costituito da sei cellule differenziate funzionalmente definite: enterociti, cellule enteroendocrine, cellule di Paneth, cellule del ciuffo, cellule a coppa e cellule microfold (M) [25]. Queste cellule svolgono un ruolo rispettivamente nell’assorbimento dei nutrienti, nella secrezione ormonale, nella secrezione del peptide antimicrobico (AMP), nella risposta chemosensoriale gustativa, nella produzione di muco e nel campionamento dell’antigene [66]. Sebbene le cellule epiteliali non siano solitamente considerate cellule immunitarie, sono altamente reattive alle infezioni e svolgono un ruolo fondamentale nello stabilire le difese immunitarie nell’intestino utilizzando meccanismi sia autonomi che involontari [67]. Le strette giunzioni cellula-cellula costituiscono la barriera intestinale per controllare l’ingresso del microbiota, dei nutrienti e di altre sostanze dal lume nell’organismo [18,68]. Sulla superficie degli enterociti sono presenti alcune proteine ​​che possono agire come recettori per i patogeni [68,69]. Stimolando l'agente patogeno, gli enterociti producono sostanze antimicrobiche, ad esempio inibiscono l'infezione locale attraverso fattori secreti. Inoltre, gli enterociti producono citochine e chemochine che coordinano le risposte immunitarie e inducono l’immunità sistemica attraverso le cellule immunitarie residenti nei tessuti [67]. Virus e patogeni batterici intracellulari (IBP) invadono monociti/macrofagi (MO/MP) e cellule dendritiche, cellule epiteliali, fibroblasti e cellule endoteliali dell'intestino. Tuttavia, queste cellule infine differenziate rimangono in uno stato metabolico quiescente durante l'infezione e non possono ospitare l'efficiente replicazione intracellulare di virus e IBP. Virus e IBP possono riprogrammare il metabolismo della cellula ospite in modi specifici del patogeno per aumentare l’apporto di nutrienti, energia e metaboliti che richiedono che il patogeno consenta la replicazione [70]. In breve, la maggior parte dei virus manipola il metabolismo della cellula ospite attraverso “cambiamenti metabolici pro-virali” per ottimizzare i requisiti biosintetici del virus. Inoltre, le cellule ospiti hanno sviluppato strategie metaboliche per inibire la replicazione virale attraverso "cambiamenti metabolici antivirali" [70,71]. Le cellule del ciuffo sono cellule chemosensoriali associate all'immunità intestinale attraverso la produzione di citochine come IL-25 [72]. CD300lf è un recettore MNV. Si è scoperto che le cellule cluster sono un raro tipo di IEC che esprime CD300lf e sono le cellule bersaglio del MNV intestinale del topo. È stato scoperto che le citochine di tipo 2 che inducono la proliferazione delle cellule a grappolo promuovono l'infezione da MNV in vivo. Queste citochine possono sostituire il ruolo della flora commensale nel promuovere l’infezione virale [73]. Le cellule epiteliali del microfold (M) si trovano nell'epitelio associato al follicolo e possono campionare varie sostanze, come antigeni solubili e microrganismi, attraverso il consumo citosolico in fase fluida e l'endocitosi mediata dai recettori [74]. L'assorbimento dell'antigene dipendente dalle cellule M è mediato, almeno in parte, da recettori specifici, come le 1-integrine, le proteine ​​prioniche cellulari e la glicoproteina-2 (GP2). L'assorbimento batterico GP2-dipendente avvia la secrezione antigene-specifica delle cellule M e può mantenere l'omeostasi immunitaria intestinale mediando l'immunità cellulare [75]. Il trasporto dell’antigene dipendente dalle cellule M promuove una risposta immunitaria cellulare contro la flora commensale intestinale per alleviare la colite indotta da infezioni batteriche patogene nei topi [76]. Tuttavia, vari agenti patogeni intestinali, come Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, virus euterico e proteina prionica pruriginosa, utilizzano le cellule M come portale per l’invasione iniziale [74]. Di conseguenza, l'assorbimento dell'antigene dipendente dalle cellule M ha ruoli sia benefici che dannosi nell'ambiente dell'infezione della mucosa e della difesa dell'ospite (Figura 2).

Figura 2. Scenario competitivo della coinfezione batterica e virale e loro effetto sull’immunità dell’ospite

Le cellule di Paneth sono IEC specializzate che limitano l’invasione batterica secernendo proteine ​​antimicrobiche, incluso il lisozima [77,78]. I microrganismi patogeni possono distruggere l’apparato del Golgi, innescare lo stress del reticolo endoplasmatico (ER), interferire con la secrezione proteica e inibire il rilascio di proteine ​​antimicrobiche, inibendo così la difesa antimicrobica nell’intestino. Durante l'infezione batterica, il lisozima può essere secreto tramite l'autofagia secretoria (una via secretoria alternativa basata sull'autofagia), aggirando così la tradizionale via secretoria; Lo stress del reticolo endoplasmatico indotto dai batteri innesca l’autofagia secretoria nelle cellule di Paneth, richiedendo segnali esogeni dalle cellule immunitarie native [77]. Gli AMP sono una vasta classe di piccoli polipeptidi, solitamente carichi positivamente, che agiscono contro le membrane cellulari di batteri, funghi e altri microrganismi [67]. Le cellule di Paneth dei mammiferi sono i principali produttori di AMP nell'intestino. L’infezione da Salmonella provoca una maggiore abbondanza di cellule di Paneth e IEC e attiva ampiamente il programma antimicrobico [79]. Le cellule di Paneth possono influenzare indirettamente il microbiota intestinale o l’esito dell’infezione virale regolando le popolazioni batteriche. Le cellule di Paneth svolgono anche un ruolo chiave nella difesa dell’ospite rilevando i microbi attraverso i TLR [78]. Pertanto, le cellule di Paneth svolgono un ruolo fondamentale nella formazione del microbioma e nella difesa dell’ospite. I linfociti naturali di tipo III (ILC3) sono presenti negli organi linfoidi e nell'intestino e sono necessari per la resistenza alle infezioni batteriche intestinali. Il recettore 183 accoppiato alle proteine ​​G (GPR183) è un recettore chemiotattico espresso su ILC3 nei topi e nell'uomo. In vivo, il deficit di GPR183 determina una distribuzione disorganizzata di ILC3 nei linfonodi mesenterici e riduce l'accumulo di ILC3 nell'intestino, pertanto i topi carenti di GPR183- sono più suscettibili alle infezioni da batteri intestinali patogeni [80]. Inoltre, ILC3 esprime il recettore 2 del peptide vasoattivo intestinale (VIP) (VPAC2) e il VIP è stato identificato per migliorare la resistenza all’infezione murina da Citrobacter promuovendo l’espressione CCR9 di ILC3 e il reclutamento intestinale [81]. La Salmonella Typhimurium (STM) è un patogeno intestinale che innesca l’infiammazione, e quindi l’infiammazione riprogramma l’ambiente metabolico e immunitario dell’intestino, promuovendo così l’espansione della STm [82]. La mucosa intestinale secerne una serie di peptidi antimicrobici nel lume intestinale, tra cui la lectina antimicrobica RegIII [83] e la nuova proteina battericida SPRR2A (piccola proteina ricca di prolina 2A) [84]. RegIII migliora l'infiammazione della mucosa aumentando i livelli di citochine TNF e IL-6, chemochine Kc e Mpi2 e lipocalina-2, nei topi. La fase acuta dell’infezione da STm promuove una colonizzazione intestinale sostenuta di STm [83]. RegIII ha inoltre alterato profondamente la composizione della flora commensale durante l'infezione, diminuendo la proporzione dei bacilli anafilattici. Ciò prolunga la colonizzazione persistente di batteri patogeni e la durata dell’enteropatia durante le infezioni, mentre l’integrazione con mimici specifici o vitamina B6 accelera l’eliminazione degli agenti patogeni intestinali e allevia l’enteropatia [83]. La nuova proteina battericida SPRR2A (piccola proteina ricca di prolina 2A) differisce dalla nota AMP indotta dalla flora nella sua filogenesi e meccanismo d'azione, è indotta dall'immunità antiparassitaria di tipo 2 e inibisce selettivamente i batteri commensali e patogeni Gram-positivi, proteggere la barriera intestinale dall’invasione batterica durante le infezioni da elminti intestinali [84]. Gli interferoni sono prodotti dai linfociti. Gli IFN di tipo I (IFN- / ) e di tipo III (IFN-λ1-4) esercitano effetti antivirali sinergici sulle cellule inducendo la trascrizione di centinaia di geni antivirali stimolati dall'IFN (ISG) e promuovendo la clearance virale [85]. Esistono prove sostanziali che alti livelli di espressione dell’IFN di tipo I possono compromettere le risposte immunitarie antimicrobiche e, nelle coinfezioni virali-batteriche, si ritiene che l’IFN di tipo I sia importante nel promuovere infezioni batteriche secondarie. Sono noti diversi meccanismi associati all'IFN di tipo I, inclusa l'inibizione della risposta Th17 e dei neutrofili; ridotta produzione, reclutamento e sopravvivenza dei neutrofili; inibizione degli agenti chemiotattici dei neutrofili; e ridotta produzione di IL-17 da parte delle cellule T [86]. Gli IFN di tipo III (IFN-λ) sono al centro della tempesta di infezioni [85]. Gli IFN di tipo III proteggono i topi adulti e in allattamento dall’infezione da enterovirus e dalla morte indotta da enterovirus [87]. Il RV del topo induce l'espressione di IFN-l e la produzione di IL-1 nell'IEC, mentre l'IL-1 derivato dall'IEC attiva l'espressione dell'IL-22 nella popolazione intestinale ILC3 dalla lamina propria. IL-22 attiva sinergicamente STAT1 con IFN-1 per ridurre l'infezione enterica del ventricolo destro. Il trattamento combinato con IL-22 e IL-18 ha protetto i topi dall'infezione del ventricolo destro e dalle lesioni patologiche [67]. L'infezione da Nov può svolgere un ruolo protettivo nella lesione intestinale indotta da DSS e nell'infezione intestinale indotta da Citrobacter murino suscitando una risposta IFN-I nel colon del topo per promuovere la produzione di IL-22 da parte dei linfociti naturali (Figura 2) [42] . IFN- e IFN- hanno prevenuto l’infezione sistemica da NoV nei topi, ma solo l’IFN-λ ha controllato l’infezione intestinale persistente, suggerendo che l’IFN-λ inibisce specificamente il NoV intestinale [88]. Pertanto, l’IFN-λ svolge un ruolo importante nella protezione della mucosa intestinale dalle infezioni virali [57]. Inoltre, l’IFN-λ svolge un ruolo in una varietà di malattie infettive batteriche intracellulari ed extracellulari, tra cui L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella e Mycobacterium tuberculosis [89]. Ad esempio, l’infezione della placenta del topo da parte di Listeria monocytogenes ha provocato una sovraregolazione dei livelli di espressione dell’mRNA di IFN-λ2/λ3 nella placenta, indicando che l’IFN-III contribuisce alla protezione epiteliale dalle infezioni batteriche (Figura 2) [90]. Il recettore della vitamina D (VDR) appartiene a una famiglia di recettori nucleari altamente espressi nell’intestino tenue e nel colon e che svolgono ruoli critici nell’immunità locale e sistemica, nella difesa dell’ospite e nelle interazioni ospite-microbo [91]. La segnalazione VD-VDR mantiene la funzione della barriera intestinale attraverso vari meccanismi, come la sovraregolazione dell’espressione delle proteine ​​delle giunzioni strette, l’inibizione dell’apoptosi dell’IEC, la promozione dell’autofagia nell’IEC e il miglioramento della riparazione della mucosa [91]. La VDR ha effetti regolatori sulle infezioni intestinali sia batteriche che virali. Rong Lu et al. hanno scoperto che il lisozima era significativamente ridotto nelle cellule di Paneth di topi knockout VDR specifici per le cellule di Paneth (VDR∆PC), con ridotta inibizione della crescita batterica patogena e ridotta risposta autofagica; I topi VDR∆PC avevano un’infiammazione potenziata in seguito all’infezione da Salmonella e la compromissione della loro risposta autofagica porta ad un indebolimento della difesa contro l’invasione batterica patogena e promuove l’infiammazione intestinale nei topi [92]. Costruendo topi knockout con delezione specifica di VDR in IEC (VDR∆IEC), cellule di Paneth (VDR∆PC) e cellule mieloidi (VDR∆Lyz), Jilei Zhang et al. hanno analizzato la composizione batterica e virale e i metaboliti di ciascun gruppo di topi e hanno scoperto che la delezione tessuto-specifica di VDR alterava la popolazione virale e modificava funzionalmente il recettore virale, con conseguente disregolazione ecologica, disfunzione metabolica e rischio di infezione. L'espressione di TLR3/7, NOD1/2 e NLR6 era sovraregolata nei topi knockout e il recettore della lectina di tipo C 4L (CLR4L) era significativamente sovraregolato (Figura 2) [93]. Nel complesso, le alterazioni significative nei recettori di riconoscimento del pattern (PRR) dei topi knockout per VDR condizionale indicano un impatto del VDR sull'omeostasi intestinale e sull'espressione della PRRS. La mancanza di VDR nelle cellule di Paneth può portare a una disregolazione virale, che può ulteriormente portare a una compromissione della funzione della barriera epiteliale. L’attivazione del VDR ha un ruolo regolatore nelle interazioni enterovirus-ospite [91-93]. Ciò suggerisce che il VDR potrebbe essere un potenziale bersaglio per lo studio delle interazioni batterio-virale-ospite.

3.2. Vie di segnalazione immunitaria e infiammatoria

Il sistema immunitario innato coordina un'ampia gamma di PRR codificati nella linea germinale per rilevare PAMP e DAMP [24,94]. I PRR sono composti principalmente da TLR, recettori della lectina di tipo C, sensori del DNA citoplasmatico (cioè, GMP-AMP sintasi cicliche) e molti altri recettori citoplasmatici, come i recettori RIG-I-like o i recettori Nod-like [24,95] . Le tipiche vescicole infiammatorie sono complessi multiproteici citoplasmatici coinvolti nell’immunità intrinseca, cruciali per la difesa e la riparazione dell’ospite [96]. Sono principalmente assemblati con domini di legame nucleotidico e proteine ​​ripetitive ricche di leucina (NLR), come NLRP1, NLRP3, NAIP e NLRP6 [62,97]. Dopo l'attivazione, queste proteine ​​sensore reclutano la pre-caspasi-1 direttamente o indirettamente tramite adattatori ASC o NLRC4, portando alla dimerizzazione e all'attivazione della caspasi-1. Successivamente, l'elaborazione mediata dalla caspasi della pro-interleuchina (IL)-1, della pro-IL-18 e della proteina gasdermin D (GSDMD) che forma i pori porta alla maturazione e al rilascio di queste citochine, nonché come bruciatura cellulare (Figura 2) [97]. Sono stati condotti molti studi sull'interferenza dei patogeni con le vie di segnalazione dell'ospite nella coinfezione respiratoria, come l'attivazione dell'asse di segnalazione TLR2-MYD88-NLRP3 che media un aumento di IL-1 durante la co-infezione -infezione da virus dell'influenza A e Streptococcus pneumoniae [98], e un meccanismo simile esiste nell'intestino. Durante l'infezione batterica patogena intestinale, le cellule immunitarie innate nei topi vengono attivate e producono IL-23 e IL-22 per promuovere la produzione di peptidi antimicrobici e l'eliminazione batterica. La segnalazione di IL-36R promuove l'inibizione mediata da IL-23/IL-22/peptide antimicrobico e dall'IL-6/IL-22/peptide antimicrobico dell'infezione batterica patogena intestinale integrando le risposte immunitarie innate e adattative (Figura 2) [99]. TLR3 è presente negli IEC e riconosce l'infezione virale e induce la segnalazione di NF-κB e la produzione di IL-15 [67]. Il dsRNA genomico del RV e il suo analogo sintetico acido policitidilico poliinosinico (poli (I: C)) causano gravi danni alla mucosa nell'intestino tenue. Dopo il legame con TLR3, il dsRNA innesca la secrezione di IL-15 da parte degli IEC, che interrompe l'omeostasi della mucosa orale agendo sugli IEL CD8 + [100]. L'espressione epiteliale intestinale di TLR3 è correlata alla suscettibilità del ventricolo destro. La diffusione virale era significativamente aumentata nei topi con carenza di TLR3 o Trif rispetto ai controlli negli esperimenti di infezione del ventricolo destro e l'espressione di geni proinfiammatori e antivirali era ridotta (Figura 2) [101]. La segnalazione TLR3 esercita un duplice effetto sull’infezione intestinale, contribuendo non solo alla difesa dell’ospite ma anche alla patogenesi virale. TLR4 è espresso sulla superficie di varie cellule fagocitiche, inclusi macrofagi, monociti del sangue periferico, neutrofili e DC [24], sia il FimH "capelli" di tipo I [58] che l'LPS prodotto da batteri Gram-negativi possono stimolare TLR4 e mediare la vie di segnalazione NF-κB e MAPK a valle (Figura 2) [102]. TLR5 riconosce la flagellina extracellulare e utilizza MyD88 per avviare la segnalazione MAPK e l'attivazione di NF-κB per stimolare la secrezione di citochine e innescare una risposta infiammatoria per eliminare i patogeni [103]. La flagellina di F4 ETEC induce l'espressione di IL-17C mediata dai TLR negli IEC e aumenta l'espressione di peptidi antimicrobici e proteine ​​di giunzione stretta in modo autocrino/paracrino che promuove la difesa della mucosa dell'ospite contro le infezioni batteriche [24,104 ]. Inoltre, la flagellina attiva l'attivazione di IL-22 e IL-18 attraverso TLR5/NLRC4 (Figura 2) [62], guidando l'apoptosi dell'infezione virale indotta da IL-18- così come IL{{84} }ha indotto la proliferazione [61], inibendo così l'infezione virale. È stato scoperto che le vescicole infiammatorie epiteliali NAIP/NLRC4 determinano la morte cellulare eterogenea (inclusa la morte per ustione mediata dalla caspasi-1-e l'apoptosi mediata dalla caspasi-8/-3) dell'IEC per ridurre il carico tissutale di STm , per promuovere l'espulsione delle cellule epiteliali intestinali può ridurre il carico di STm guidando la morte per bruciatura o l'apoptosi delle cellule epiteliali intestinali e promuovendo l'espulsione delle cellule epiteliali intestinali, alleviando così la rottura della barriera epiteliale intestinale indotta dal TNF (Figura 2). La carenza di NAIP/NLRC4 porta ad un aumento dei livelli di TNF, alla rottura della barriera epiteliale intestinale e ad una ridotta rigenerazione dei tessuti nei topi [105]. Le vescicole infiammatorie NLRP6 sono coinvolte nella regolazione della secrezione di muco, nella produzione di peptidi antimicrobici, nelle vie di segnalazione NF-κB, MAPK e IFN e svolgono un ruolo importante nella difesa dell'ospite [106]. NLRP6 agisce in ruoli in diverse celle. Negli IEC, NLRP6 rileva i metaboliti associati ai microbi, forma vescicole infiammatorie dipendenti dall'ASC e promuove il rilascio di IL-18 a valle e la secrezione di peptidi antimicrobici (Figura 2) [96]. Nell'intestino, NLRP6 regola la produzione di IL-18, la funzione delle cellule a coppa e l'omeostasi della flora e collabora con NLRP9 nella difesa contro i virus [106]. Negli ovociti a coppa, è stato dimostrato che NLRP6 regola la secrezione di muco in una vescicola infiammatoria e in modo dipendente dall'autofagia per prevenire l'invasione da parte dei batteri intestinali [106,107]. Allo stesso modo, è stato scoperto che NLRP6 previene l'infezione da enterovirus, con un aumento della carica virale nei topi knockout infettati sistemicamente dal virus della miocardite cerebrale o MNV nei topi knockout e di controllo Nlrp6. È stato dimostrato che NLRP6 inibisce l'infezione da enterovirus attraverso la via dell'interferone legandosi all'RNA virale tramite l'enzima decappante dell'RNA DHX15 [108]. Ligandi come l'RNA a doppio filamento (dsRNA) prodotto da molti virus possono interagire con NLRP6 per indurre la separazione di fase liquido-liquido (LLPS). Le mutazioni in una regione caricata positivamente di NLRP6 sono essenziali per gli LLP, che inibiscono la formazione di macchie NLRP6 indotte da dsRNA, la scissione di GSDMD e la morte cellulare e compromettono le difese antimicrobiche nei topi [107]. Gli IEC dei mammiferi possono rilevare il virus attraverso MDA-5 e NLRP6 per attivare la segnalazione IFN di tipo III o tramite TLR3 per attivare la segnalazione NF-κB [67]. I RV infettano specificamente i piccoli IEC dell'ospite e hanno sviluppato strategie per antagonizzare le vie di segnalazione di IFN e NF-κB [109]. NLRP9 è specificamente espresso negli IEC e limita l'infezione del ventricolo destro [110]. NLRP9b riconosce brevi frammenti di RNA a doppio filamento tramite l'enzima decappante dell'RNA Dhx9 e interagisce con le proteine ​​di giunzione ASC e caspasi-1 per formare complessi di vescicole infiammatorie che promuovono l'apoptosi indotta da IL-18 e gastrina D [109] .

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3.3. Autoimmunità intestinale: come la rete neurale intestinale è coinvolta nelle infezioni patogene

L’ENS controlla una varietà di funzioni fisiologiche intestinali come la motilità intestinale, che può essere interrotta dalla neuropatia indotta da infezioni o dalla morte delle cellule neuronali [22,23]. I neuroni associati all’intestino sono strettamente associati alle cellule immunitarie e monitorano e regolano continuamente le funzioni omeostatiche dell’intestino, compresa la motilità e la percezione dei nutrienti [111]. Le infezioni intestinali batteriche possono portare a cambiamenti infiammatori persistenti nell'intestino accompagnati da una diminuzione del numero di neuroni mienterici causati dall'apoptosi mediata da NLRP6- e caspasi-11-. Al contrario, i macrofagi mioenterici intestinali possono rispondere rapidamente all'infezione intestinale per limitare la morte neuronale enterica indotta dall'infezione attraverso la via di segnalazione dell'asse delle poliammine 2-adrenergico-arginasi 1- [111]. L’infezione da parte di diversi agenti patogeni del tratto intestinale, inclusi batteri e parassiti, induce un fenotipo protettivo nei macrofagi dello strato mioenterico intestinale, svolgendo così un ruolo nella protezione delle cellule neuronali enteriche e delle funzioni fisiologiche intestinali durante le infezioni successive [112]. Il mantenimento dell’omeostasi dei tessuti e la riparazione delle lesioni nell’intestino richiedono l’azione combinata di più tipi di cellule, tra cui cellule epiteliali, cellule immunitarie, cellule stromali e cellule gliali [23]. Gliali e periciti nell'intestino sono in stretto contatto con le cellule endoteliali vascolari e formano collettivamente la barriera intestino-vascolare (GVB) [113]. Spadoni et al. ha rivelato che GVB coordina l'ingresso di antigeni e batteri nel flusso sanguigno; le cellule gliali intestinali possono trasmettere e ricevere segnali dai neuroni enterici e dall'IEC per mantenere il GVB, che ha una molecola diffusibile otto volte più grande della barriera ematoencefalica; L’infezione da Salmonella tifoide murina migliora la via di segnalazione dell’β-catenina nelle cellule epidermiche intestinali ma inibisce la via dell’β-catenina nelle cellule endoteliali vascolari, portando al passaggio batterico attraverso il GVB (Figura 2) [114]. L’ENS è il più grande organo neurale al di fuori del cervello e può funzionare in gran parte in modo autonomo in risposta e adattamento alle sfide locali [115]. Il sistema di innervazione nei tessuti gastrointestinali è importante per il mantenimento della normale funzione gastrointestinale [23]. Il tratto gastrointestinale è innervato da neuroni estranei provenienti dal ganglio della radice dorsale e dal ganglio vagale ed è anche controllato da neuroni incorporati nella muscololaride e nella sottomucosa [22]. Tra questi, i recettori delle lesioni intestinali (neuroni nocicettori) sono i principali recettori nel tratto gastrointestinale quando si verificano questi disturbi di dolore viscerale e diarrea, innescando riflessi neurali infiammatori e protettivi del dolore [116,117]. I recettori delle lesioni sono in grado di interagire con i microbi intestinali e le cellule intestinali e sono coinvolti nella regolazione della difesa della mucosa intestinale. È stato scoperto che i recettori delle lesioni dei gangli delle radici dorsali resistono alla colonizzazione, all'invasione e alla diffusione intestinale di STm. Il recettore del danno regola il numero di cellule M dell’epitelio associato al follicolo (FAE) della placca di Peyer ileale (PP) e dei batteri filamentosi segmentati (SFB) rilasciando il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), limitando così l’invasione di STm [116]. SFB è un microrganismo intestinale che colonizza i villi ileali e PP FAE, e SFB induce modifiche istoniche negli IEC nei siti di motivi ricchi di recettori dell'acido retinoico per promuovere le difese associate al RA contro le infezioni batteriche patogene nell'organismo [118]. CGRP è un neuropeptide che regola le risposte dei neutrofili e delle cellule dendritiche nell'organismo [119], regola i livelli di cellule M e SFB nell'intestino per prevenire l'infezione da Salmonella e svolge un ruolo regolatore chiave nell'omeostasi e nella risposta di ILC2 (Figura 2) [120 ]. Questi risultati rivelano un ruolo importante dei neuroni recettori dannosi nella percezione e nella difesa contro i patogeni intestinali.

L’immunità della mucosa intestinale svolge un ruolo chiave nel mantenimento della flora commensale e nella resistenza alle infezioni batteriche intestinali [23]. In passato, si pensava che questo ruolo fosse mediato principalmente dal sistema immunitario intestinale e dall’epitelio intestinale, ma studi recenti hanno sottolineato che anche il SNE può svolgere un ruolo importante [22]. IL-18 è emersa come una citochina pleiotropica chiave per l'omeostasi e la difesa dell'ospite nell'intestino. Nelle cellule immunitarie, IL-18 è una citochina proinfiammatoria necessaria per combattere le infezioni batteriche invasive come la STm. Tuttavia, IL-18 di origine epiteliale e delle cellule immunitarie non ha alcun effetto protettivo contro l’infezione intestinale da STm [121]. Il nervo enterico produce direttamente la citochina IL-18, che a sua volta aumenta l'espressione di AMP nelle cellule a coppa per rafforzare la barriera intestinale contro l'invasione batterica [122]. A differenza delle cellule immunitarie e delle fonti epiteliali, i neuroni che esprimono IL-18 istruiscono in modo non ridondante le cellule a coppa per programmare la produzione di AMP, rinforzare la barriera intramucosa sterile durante l'omeostasi e aiutare a uccidere i patogeni intestinali durante l'infezione (Figura 2). L’ENS è un ramo chiave della risposta immunitaria innata, non solo per coordinare l’omeostasi della barriera mucosale ma anche contro le infezioni batteriche invasive [22].

3.4. Immunità nutrizionale: la lotta per i micronutrienti nell'interfaccia ospite-patogeno

Gli ioni metallici sono uno dei nutrienti essenziali nei patogeni e negli ospiti. Per limitare l'infezione da agenti patogeni, il sistema immunitario innato dell'ospite ha sviluppato una serie di meccanismi per limitare l'uso dei suoi ioni metallici da parte dei batteri patogeni, un processo noto come "immunità nutrizionale" [123]. Di conseguenza, anche i batteri patogeni hanno sviluppato meccanismi per contrastare efficacemente l’immunità nutrizionale dell’ospite, solitamente utilizzando vari sistemi di trasporto per trasportare gli ioni metallici nelle cellule batteriche per soddisfare le esigenze di crescita batterica [124]. La capacità dei batteri patogeni di competere con i batteri commensali per i nutrienti è fondamentale per la loro sopravvivenza nell’intestino [125]. In passato, l’attenzione era focalizzata sul modo in cui la limitazione dei metalli inibisce la crescita batterica, ma vi sono prove crescenti che gli ospiti sfruttano la tossicità dei metalli anche per avvelenare direttamente i batteri intracellulari [126]. Oltre ai batteri, molti oligoelementi svolgono un ruolo chiave nelle infezioni virali. Ad esempio, lo zinco inibisce i processi di scissione enzimatica della proteasi virale e della polimerasi, nonché l’attaccamento virale, l’infezione e la decapitazione, svolgendo al contempo un ruolo regolatore nell’immunità antivirale mediata dalle cellule T [127]. L’immunità nutrizionale è un processo importante che viene interrotto durante la coinfezione virale-batterica. L’infezione da virus respiratorio sinciziale (RSV) promuove la crescita del biofilm di Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) attraverso la disregolazione dell’immunità trofica e consente inoltre il rilascio apicale di transferrina, aumentando così la biodisponibilità del ferro per la crescita del biofilm di P. aeruginosa in vivo e in vitro [128]. Le infezioni virali respiratorie disregolano l’omeostasi del ferro nell’ospite e promuovono infezioni batteriche secondarie dannose. Ciò contribuisce alla nostra comprensione dei meccanismi della coinfezione virale-batterica. Le vescicole extracellulari partecipano anche al trasferimento trofico transfrontaliero durante la coinfezione batterica-virale [129]. Occupare nicchie ecologiche nell'infezione competendo per gli ioni metallici è una modalità comune nella coinfezione, ma gli studi sull'immunità nutrizionale dei patogeni intestinali sono agli inizi. Possiamo ancora estrarre informazioni da loro per ottenere maggiori informazioni sulle interazioni dei diversi patogeni in co-infezione. Il ferro è coinvolto nella replicazione del DNA e nella proliferazione cellulare, uccidendo i virus legando la lattoferrina e la transferrina e interagendo con i neutrofili. Livelli eccessivi di ferro possono aumentare l’attività virale e il tasso di mutazione dei virus [126]. Oltre a regolare i livelli di ferro nelle singole cellule per controllare la citotossicità prodotta dal ferro, la regolazione della distribuzione del ferro è anche un meccanismo immunitario innato che resiste all’invasione degli agenti patogeni negli organismi. L'effettore di STm, SpvB codificato da pSLT, regola l'asse epcidina-ferroportina attraverso la via IL-6/JAK/STAT3, portando ad una diminuzione dei trasportatori cellulari del ferro che trasportano la ferritina ed esacerbando la disregolazione del metabolismo sistemico del ferro (Figura 2 ). Allo stesso tempo, SpvB promuove la produzione di molecole proinfiammatorie associate all’infiltrazione di cellule infiammatorie sovraregolando fortemente la via di segnalazione TREM-1 [130,131]. Un meccanismo simile è presente nelle infezioni da enterovirus. L'infezione da Coxsackievirus B3 (CVB3) dei topi Balb/c induce una sovraregolazione differenziale dell'espressione genica della metallotioneina (MT1), del trasportatore di metalli bivalenti 1 (DMT1) e dell'epcidina nell'intestino e nel fegato, portando ad un aumento dei livelli di rame/zinco (Cu /Zn) nel siero [132]. La riduzione dei livelli di ferro libero mediante l’aggiunta di lipocalina 2 esogena, una proteina chelante del ferro ospite, riduce la carica batterica durante la coinfezione virale-batterica [129]. All’interfaccia tra ospite e patogeno, la calmodulina esercita effetti antimicrobici competendo o chelando lo zinco e il manganese patogeni, inattivando i patogeni e indebolendo le loro difese contro le risposte immunitarie dell’ospite [133]. In alcuni casi, gli agenti patogeni hanno sviluppato la capacità di competere con la carenza di metalli intestinale mediata dalla calmodulina. L’STm supera la chelazione dello zinco mediata dalla calprotectina esprimendo una proteina trasportatrice dello zinco ad alta affinità (ZnuACB), consentendo all’STm di proliferare normalmente di fronte all’infiammazione intestinale e di superare i batteri commensali [134]. La maggior parte dei batteri, come E. coli, Salmonella e Brucella, assorbono lo zinco e contrastano la carenza di zinco attraverso il sistema di assorbimento ZnuACB [135]. Nel frattempo, la STm utilizza la stessa strategia per eludere l’isolamento del manganese da parte della calmodulina. La capacità dell'agente patogeno di acquisire manganese, a sua volta, promuove la funzione di SodA e KatN, enzimi che utilizzano i metalli come cofattori per disintossicare le specie reattive dell'ossigeno. Questa attività SodA dipendente dal manganese consente ai batteri di eludere la calprotectina e l'uccisione dei neutrofili mediata da specie reattive dell'ossigeno (Figura 2). Pertanto, l’acquisizione del manganese consente alla STm di superare le difese antimicrobiche dell’ospite e supporta la sua crescita competitiva nell’intestino [133]. Oltre alla resistenza passiva all’immunità nutrizionale dell’ospite, il virus svolge anche un ruolo attivo nel promuovere l’infezione attraverso la modulazione di alcuni ioni. Nelle linee cellulari e negli organi simili all'intestino umano, RV infetta una porzione di IEC e le cellule infette rilasciano adenosina 50 -difosfato (ADP), che attiva i recettori purinergici P2Y1 nelle cellule circostanti portando ad un aumento delle concentrazioni di ioni calcio intracellulari che promuovono replicazione stessa del virus. È stato dimostrato che RV potrebbe utilizzare la via di segnalazione purinergica paracrina delle cellule per generare onde di calcio intercellulari, che amplificano la disregolazione degli IEC e alterano la fisiologia gastrointestinale degli individui infetti, innescando la diarrea (Figura 2) [136].

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3.5. Il microbiota intestinale e le co-infezioni: un’interazione complessa

L’intestino dei mammiferi è abitato da trilioni di microrganismi, la maggior parte dei quali sono batteri che si sono coevoluti con i loro ospiti in una relazione simbiotica. Una delle funzioni principali del microbiota è quella di proteggere l’intestino da agenti patogeni esogeni e microrganismi endogeni potenzialmente dannosi attraverso diversi meccanismi, tra cui la competizione diretta per nutrienti limitati e la modulazione della risposta immunitaria dell’ospite [137]. I principali contributi del microbiota all’ospite comprendono la digestione e il rilascio dei carboidrati, la produzione di vitamine, lo sviluppo di tessuti linfoidi associati all’intestino, la polarizzazione della risposta immunitaria specifica dell’intestino e la prevenzione della colonizzazione di agenti patogeni. A sua volta, la risposta immunitaria intestinale indotta dalla flora commensale regola la composizione del microbiota. Tuttavia, la relazione reciproca tra l’ospite e il microbiota viene interrotta dall’invasione degli agenti patogeni. La struttura e l'abbondanza del microbioma intestinale vengono alterate, il che può causare effetti inibitori o facilitanti sull'agente patogeno [137]. Comprendere le interazioni della coinfezione batterica-virale nel microbioma intestinale può aiutare a sviluppare strategie per manipolare il microbioma per combattere le malattie infettive [125]. La co-infezione da parte di agenti patogeni intestinali influenza i cambiamenti nell’abbondanza microbica associata a singole infezioni. Shilu Matthew et al. hanno valutato la composizione del microbiota intestinale nei bambini infetti da due virus principali, RV e NoV, e da due batteri patogeni, EAEC ed EPEC, da soli o in co-infezioni. I risultati hanno mostrato che l’abbondanza della famiglia dei Bifidobacterium come probiotici aumentava con la gravità delle infezioni miste virali-batteriche. Il numero relativo di bifidobatteri era significativamente ridotto nelle infezioni RV e NoV e ancor più nell'E. coli patogeno co-infetto. Sebbene le infezioni miste EAEC abbiano comportato differenze significative nel microbiota rispetto alle sole infezioni virali o alle infezioni miste EPEC, le coinfezioni di entrambi gli E. coli patogeni hanno esacerbato i sintomi clinici nei bambini [13].

Il microbiota intestinale influenza la replicazione del virus nel tratto gastrointestinale e la trasmissione sistemica. Sharon K. Kuss et al. hanno eliminato la flora intestinale dei topi con antibiotici e successivamente li hanno infettati con il PV. Si è scoperto che la mortalità era più elevata nei topi non trattati rispetto ai topi trattati con antibiotici e che la reintroduzione di batteri fecali nel gruppo di topi trattati con antibiotici ha aumentato la malattia da PV. Questi risultati suggeriscono che i topi contenenti microbiota supportano la replicazione del PV in modo più efficace rispetto ai topi privi di microbiota (Figura 2) [55]. Il legame del PV a specifici polisaccaridi superficiali associati ai microbi migliora la stabilità del calore virale e l’attaccamento alle cellule ospiti. Il virus potrebbe essersi evoluto per utilizzare i microbi intestinali nei siti più adatti alla trasmissione come fattori scatenanti per la replicazione [52,56]. Allo stesso modo, gli antibiotici hanno prevenuto l’infezione persistente da MNoV, un effetto che è stato invertito dalla ricostituzione del microbiota batterico. Gli antibiotici non hanno prevenuto l’infezione dei tessuti né influenzato la replicazione sistemica del virus, ma sono risultati particolarmente efficaci nell’intestino. Il recettore λ dell'interferone delle citochine antivirali, Ifnlr1, e i fattori di trascrizione Stat1 e Irf3 sono necessari affinché gli antibiotici prevengano la persistenza virale. Pertanto, il microbiota batterico promuove la persistenza dell’enterovirus in un modo che viene contrastato da componenti specifici del sistema immunitario innato [49]. Il gruppo degli enterovirus ha anche un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi intestinale. L’integrazione con virus specifici può aiutare i topi immunodeficienti a migliorare la loro capacità di contrarre l’infezione da enterovirus e questa resistenza all’infezione può essere trasferita tra ospiti attraverso la trasmissione laterale della flora commensale. I risultati evidenziano il ruolo degli enterovirus nella resistenza alle infezioni intestinali e aiutano a studiare i meccanismi delle interazioni gruppo-ospite degli enterovirus [41]. L'infezione Nov protegge l'intestino dalle lesioni provocando una risposta IFN-I nel colon del topo, dove l'IFN-I agisce sugli IEC per aumentare la proporzione di macrofagi dipendenti da CCR2-e di linfociti naturali che producono IL- 22-, promuovendo così la segnalazione pSTAT3 negli IEC. L’infezione da MNV svolge un ruolo protettivo nel danno intestinale indotto da DSS e nell’infezione intestinale causata da Citrobacter rhamnosus (Figura 2) [42,138].

4. Conclusioni

È stato dimostrato che le coinfezioni batteriche e virali potrebbero verificarsi in più siti, inclusi il tratto respiratorio e il tratto intestinale. Il tratto intestinale è un ambiente intricato e complesso, che viene ulteriormente complicato da stimoli patogeni e comprende vari aspetti. Tecnologie emergenti come il sequenziamento ad alto rendimento (metagenomica, metabolomica, metallomica, ecc.) ci consentono di comprendere le infezioni da agenti patogeni intestinali da una prospettiva globale; i modelli organoidi simulano l'ambiente intestinale in modo più realistico rispetto alle sole cellule nei test di infezione e il sequenziamento di singole cellule fornisce una comprensione approfondita dello sviluppo intracellulare da una prospettiva cellulare. In conclusione, lo studio della co-infezione da agenti patogeni intestinali sta entrando in una fase nuova e più completa, ma c’è ancora molto lavoro da condurre per chiarire ulteriormente i meccanismi delle interazioni batteri-virali-intestino. Concentrandosi sulle interazioni patogeno-patogeno e patogeno-ospite, piuttosto che solo sul patogeno, è possibile sfruttare questi percorsi per identificare nuovi bersagli terapeutici.

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