Parte Ⅰ:Biomarcatori della malattia renale acuta e cronica

Contatto: emily.li@wecistanche.com

William R.Zhang¹, Chirag R. Parikh

Astratto:L'attuale paradigma unidimensionale direnepatologiail rilevamento è incompatibile con la complessità e l'eterogeneità della patologia renale. La diagnosi di malattia renale si è in gran parte concentrata sulla filtrazione glomerulare, mentre la valutazione della salute dei tubuli renali è stata notevolmente assente. Dopo l'insulto, le cellule tubulari renali subiscono una cascata di risposte cellulari che provocano la produzione e l'accumulo di proteine ​​a basso peso molecolare nelle urine e nella circolazione sistemica. I progressi moderni nell'analisi molecolare e nella proteomica hanno consentito l'identificazione e la quantificazione di queste proteine ​​come biomarcatori per la valutazione e la caratterizzazione delle malattie renali. In questa recensione, si evidenziano promettenti biomarcatori della salute tubulare renale che hanno forti basi nella fisiopatologia della malattia renale. Questi biomarcatori sono stati applicati a vari contesti clinici specifici dallo spettro acuto acronicorenemalattiedimostrare il potenziale per migliorare la cura del paziente.

Parole chiave:biomarcatori; acutorenelesione; AKI; cronicorenepatologia; insufficienza renale cronica;rene

INTRODUZIONE

Malattie renalisono complessi ed eterogenei. Tuttavia, la valutazione clinica direnepatologiasi basa in gran parte in gran parte sul glomerulo, l'unità di filtraggio specializzata del rene. Questo paradigma unidimensionale limita la diagnosi e il trattamento delle malattie renali, le cui conseguenze sono facilmente evidenti: entrambimalattie renali acute e cronichecontinuano a superare la gestione clinica e sono sempre più riconosciuti come problemi sanitari globali significativi (1). E poiché queste condizioni vengono rilevate troppo tardi nel decorso della malattia, non sono stati sviluppati trattamenti efficaci per ridurli al minimorenelesione, alterare il decorso della malattia o limitare la morbilità e la mortalità associate.

In particolare, la diagnosi di malattia renale si è basata sulla creatinina sierica, un prodotto di degradazione della creatina e della fosfocreatina, che è in gran parte liberamente filtrata dal glomerulo. Accessibile e conveniente, la creatinina sierica è rimasta il gold standard per quasi un secolo, nonostante le sue numerose limitazioni ben riconosciute come marker indiretto di danno renale, incluso il rilevamento ritardato della lesione (Tabella 1) (2, 3). Inoltre, la creatinina sierica può aumentare in assenza di danno glomerulare o tubulare e può rimanere invariata in condizioni di danno tubulare significativo, in particolare quando i pazienti hanno una buona funzionalità renale sottostante e una riserva renale significativa (4-6).

Per affrontare queste limitazioni, la ricerca che impiega nuove tecnologie si è concentrata sull'identificazione di marcatori strutturali di danno tubulare renale nelle urine o nella circolazione sistemica che sono prodotti direttamente dal rene o che si accumulano a seguito della disfunzione delle cellule tubulari a seguito di danno renale (7– 10). Legato alla fisiopatologia delrenelesione, questi biomarcatori della salute tubulare possono consentire la diagnosi precoce, l'identificazione della posizione della lesione, il discernimento eziologico e la previsione prognostica direnemalattie. Infatti la caratterizzazione direnetubulipuò essere particolarmente importante. La stragrande maggioranza del dispendio energetico del rene è dedicata al mantenimento omeostatico delle funzioni non glomerulari del rene e studi recenti hanno dimostrato che la prognosi direnepatologiaanche se di origine glomerulare (11) dipende dall'estensione della fibrosi tubulo-interstiziale. In questa recensione, si evidenziano promettenti biomarcatori renali che hanno forti basi nella fisiopatologia del danno renale (12). Questi biomarcatori sono stati studiati in varie eziologie di danno renale acuto (AKI) e più recentemente si sono estesi a varie presentazioni di malattia renale cronica (CKD). Presentiamo i risultati delle applicazioni di tali biomarcatori in vari contesti clinici specifici dallo spettro delle malattie renali acute a croniche, dimostrando l'ampiezza delle applicazioni cliniche di questi biomarcatori.

Le malattie renali acute e croniche rappresentano un grave problema sanitario globale

BIOMARKER DELLA SALUTE DEI TUBOLARI RENALI

Gran parte della ricerca nel campo dei biomarcatori renali è iniziata con le indagini sull'AKI, una condizione in cui la creatinina sierica potrebbe non essere allo stato stazionario; quindi, i biomarcatori che sono strettamente correlati con un vero danno del tessuto renale, simili alla troponina per il tessuto cardiaco, sarebbero particolarmente importanti per il rilevamento di insulti acuti al rene. Una varietà di biomarcatori della salute tubulare renale è stata identificata in modelli animali e studi clinici che possono localizzarsi in porzioni specifiche del nefrone e rappresentare risposte meccanicistiche distinte nel processo di danno renale. In quanto indicatori diretti di patologia renale, questi biomarcatori possono affrontare i limiti della creatinina sierica. Diversi biomarcatori renali ben studiati vengono presentati con un'ampia panoramica fisiologica, classificati per localizzazione e meccanismo di lesione (Figure 1 e 2). Questi biomarcatori forniscono una lente sulla complessità della patogenesi del danno renale e sull'eterogeneità che non è adeguatamente catturata dagli attuali approcci per caratterizzare e trattare la malattia renale.

Biomarcatori di danno tubolare

In risposta alla lesione iniziale, le cellule epiteliali tubulari subiscono sottili cambiamenti e rilasciano proteine ​​specifiche nell'urina e nella circolazione sistemica. La lipocalina associata alla gelatinasi neutrofila (NGAL), nota anche come lipocalina 2 (LCN2), è una glicoproteina legata alla metalloproteinasi della matrice-9 nei neutrofili umani ed è uno dei biomarcatori renali più studiati. È una proteina 25-kDa appartenente alla superfamiglia delle lipocaline, coinvolta nel trasporto di sostanze idrofile attraverso le membrane per mantenere l'omeostasi cellulare (13). Attraverso il legame dei siderofori batterici e il sequestro del ferro, NGAL inibisce la crescita batterica ed è importante nella difesa dell'ospite contro i patogeni che richiedono l'acquisizione del ferro per la sopravvivenza. L'NGAL è espresso in vari tessuti del corpo, come il polmone, il tratto gastrointestinale, il fegato e il rene (14), ed è marcatamente indotto nelle cellule epiteliali danneggiate in risposta a lesioni, infiammazioni e trasformazioni neoplastica (14). Pertanto, mentre sia l'NGAL plasmatico che quello urinario sono stati studiati come promettenti biomarcatori di danno renale, l'NGAL urinario è più specifico di quello prodotto dal rene dopo l'insulto. Studi di profilazione del trascrittoma in modelli di roditori hanno identificato NGAL come uno dei geni più sovraregolati nel rene molto presto dopo la lesione tubulare, in particolare nei segmenti distali del nefrone, e le prove suggeriscono che potrebbe essere il primo marker noto di danno renale (15, 16). I livelli urinari di NGAL erano significativamente elevati entro 2 ore dal danno da ischemia-riperfusione renale nei modelli murini (17), e sia i livelli sierici che quelli urinari erano elevati entro 2 ore dopo l'intervento cardiaco nei bambini che hanno sviluppato AKI postoperatorio (18). Inoltre, nell'insufficienza renale cronica, è stato dimostrato che i livelli urinari di NGAL nell'uomo sono inversamente correlati con la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e direttamente correlati sia con la fibrosi interstiziale che con l'atrofia tubulare (19). Sulla base di questi risultati promettenti, i test NGAL commerciali sono stati approvati per l'uso nel rilevamento di AKI in Europa e in Asia con l'approvazione in attesa della Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

Molecola del danno renale-1 (KIM-1), nota anche come immunoglobulina a cellule T e proteina contenente il dominio della mucina-1 (TIM-1) e recettore cellulare 1 del virus dell'epatite A ( HAVCR-1), è una glicoproteina transmembrana di tipo 1 90-kDa che è significativamente espressa nei reni, in particolare nelle cellule tubulari prossimali, a seguito di danno ischemico, mentre è virtualmente assente o presente a bassi livelli nei reni sani (20, 21). KIM-1 si è evoluto come indicatore di danno tubulare prossimale, il segno distintivo di praticamente tutte le malattie renali proteinuriche, tossiche e ischemiche. KIM-1 ha dimostrato di essere un marcatore altamente sensibile e specifico di danno renale in diversi modelli animali di malattia renale, inclusi modelli di danno dovuto a ischemia (20, 22) e varie nefrotossine (23-28). Oltre a fungere da marker di danno tubulare, i dati preclinici hanno anche dimostrato che il KIM-1 è sovraregolato nelle fasi successive dell'AKI e si ritiene che svolga un ruolo importante nella riparazione renale (29).

Gli inibitori tissutali delle metalloproteinasi-2 (TIMP-2) e la proteina 7 legante il fattore di crescita insulino-simile (IGFBP-7) sono mediatori dell'arresto del ciclo cellulare, una risposta comunemente indotta al danno renale . Sia IGFBP-7 (attraverso p523 e p21) che TIMP-2 (attraverso p27) bloccano l'effetto dei complessi protein-chinasi dipendenti dalla ciclina e causano brevi periodi di arresto del ciclo cellulare G1 (30-32). Questi biomarcatori sono stati originariamente scoperti nel contesto clinico di malattie critiche e sono stati approvati dalla FDA per l'uso in combinazione con la valutazione clinica nei pazienti in terapia intensiva con compromissione cardiovascolare e/o respiratoria acuta (33).

Non esiste un trattamento efficace da minimizzaredanno renale

Biomarcatori della funzione tubolare

La funzione predominante dei tubuli prossimali ricchi di adenosina 5'-trifosfato (ATP) è quella di riassorbire la maggior parte del filtrato. Pertanto, piccole molecole che vengono filtrate dal glomerulo ed elaborate o riassorbite dai tubuli prossimali possono fungere da biomarcatori efficaci della funzione tubulare prossimale. L'aumento dei livelli di queste proteine ​​nelle urine può indicare un ridotto assorbimento da parte della megalina, un recettore endocitico multiligando, nei tubuli prossimali prima della morte cellulare irreversibile. Ad esempio, la cistatina C è una proteina a basso peso molecolare di 13 kDa prodotta a velocità costante da tutte le cellule nucleate ed eliminata esclusivamente per filtrazione glomerulare. Sebbene non sia né secreto né riassorbito dai tubuli renali, subisce un catabolismo quasi completo da parte delle cellule tubulari prossimali e, quindi, nelle urine appare poco o nulla in circostanze normali. L'alterazione del riassorbimento nei tubuli prossimali può portare a marcati aumenti dei livelli urinari di cistatina C negli animali e nell'uomo (34, 35).

1-La microglobulina (1M) è un altro esempio prototipo di marker della funzione tubulare prossimale. 1M è una glicoproteina a basso peso molecolare di circa 27-30 kDa e un altro membro della superfamiglia delle lipocaline. 1M è sintetizzato principalmente dal fegato ed è disponibile sia in forma libera che come complesso con l'immunoglobulina A (IgA) (36). 1M viene filtrato liberamente al glomerulo e completamente riassorbito tramite la mediazione della megalina e catabolizzato dal normale tubulo prossimale. Pertanto, un aumento della concentrazione urinaria di 1M indica una lesione o una disfunzione tubulare prossimale, ed è stato riscontrato che i pazienti con malattie tubulari renali hanno livelli urinari elevati di 1M. A differenza della 2-microglobulina e della proteina legante il retinolo, che seguono un meccanismo analogo, 1M è più stabile in un intervallo di livelli di pH nelle urine (37), il che attualmente lo ha reso un biomarcatore urinario superiore di disfunzione tubulare.

La proteina legante gli acidi grassi di tipo L o di tipo a leva (L-FABP) è una 15- proteina kDa che si lega selettivamente agli acidi grassi liberi e li trasporta ai mitocondri o ai perossisomi, dove gli acidi grassi liberi vengono ossidati e partecipano nell'omeostasi degli acidi grassi intracellulari. Inizialmente isolati nel fegato come proteina legante per l'acido oleico e la bilirubina, ora sono noti diversi tipi di FABP, che sono espressi in una varietà di tessuti. Si ritiene che l'L-FABP circolante venga filtrato dai glomeruli e riassorbito dalle cellule tubulari prossimali. Sebbene non sia sintetizzato nei modelli murini, L-FABP è espresso nei tubuli prossimali dell'uomo a seguito di danno ischemico acuto (38). Di conseguenza, è stato dimostrato che livelli elevati di L-FABP sono un marker sensibile e specifico di AKI sia negli adulti che nei bambini (39, 40). Poiché l'L-FABP è espresso anche dal fegato, il danno epatico può essere un potenziale contributo all'aumento dei livelli urinari di questo biomarcatore durante l'AKI. Tuttavia, studi clinici precedenti hanno dimostrato che i livelli sierici di L-FABP non hanno un'influenza significativa sui livelli urinari e che i livelli urinari di L-FABP non sono significativamente più alti nei pazienti con malattie del fegato rispetto ai soggetti sani (39-42).

L'uromodulina (UMOD), nota anche come proteina Tamm-Horsfall, è una glicoproteina 85-kDa prodotta esclusivamente dalle cellule dell'arto ascendente spesso di Henle. È la proteina più abbondante nell'urina fisiologica e, con un gran numero di residui di cisteina, tende ad aggregarsi ed è il principale costituente dei cilindri ialini (43). Sebbene la funzione fisiologica dell'UMOD debba ancora essere chiarita, è stata implicata nella regolazione dell'omeostasi del sale e nel conferimento della protezione renale immunologica, inclusa la prevenzione delle infezioni e l'inibizione della nefrolitiasi. Studi su modelli animali e contesti clinici hanno dimostrato la sua capacità di fungere da biomarcatore per la massa e la funzione tubulare e, di conseguenza, è stato dimostrato che l'UMOD è inversamente associato a molti stati di malattie renali. L'evidenza mostra anche che UMOD è un marker diretto della quantità di cellule tubulari intatte dell'arto ascendente dell'ansa di Henle e quindi può rappresentare un marker per il numero di tubuli funzionali rimanenti (44).

I biomarcatori renali sono importanti per la rilevazionedanno renale

Biomarcatori dell'infiammazione renale

L'attivazione delle vie infiammatorie all'interno dei reni e il reclutamento di cellule infiammatorie nel sito della lesione è una risposta precoce alla lesione renale; tali mediatori dell'infiammazione includono l'interleuchina-18 (IL-18), una citochina proinfiammatoria 18-kDa e un membro della superfamiglia IL-1. Come risposta precoce al danno, il precursore di questa citochina infiammatoria, pro-IL-18, viene scisso dalla caspasi 1 all'interno delle cellule dei tubuli renali e dei macrofagi e IL{7}} viene rilasciato nel lume tubulare e nel sistema circolazione. Studi preclinici hanno dimostrato che IL-18 è un mediatore del danno tubulare acuto, inducendo sia l'infiltrazione di neutrofili che di monociti nel parenchima renale (45, 46). Inoltre, è stato dimostrato che IL-18 svolge un ruolo importante nell'attivazione dei macrofagi, con topi innestati con midollo osseo carente di IL-18-che manifestano meno AKI rispetto a quelli con midollo osseo riempito di IL-18 (47 ). Allo stesso modo, in topi knockout IL-18 con AKI, fattore di necrosi tumorale- (TNF-), ossido nitrico sintasi inducibile, proteina infiammatoria dei macrofagi-2 e proteina chemiotattica dei monociti-1 (MCP{{ 20}}) l'espressione dell'RNA messaggero è diminuita, dimostrando i principali effetti di mediazione infiammatoria dell'IL-18 sull'AKI. La risposta immunitaria coinvolge una varietà di mediatori aggiuntivi, tra cui IL-6 e IL-10. IL-6 è un importante mediatore proinfiammatorio che è ben caratterizzato nell'orchestrazione della risposta infiammatoria a seguito di danno renale acuto e ha dimostrato di essere un marcatore superiore nei pazienti renali rispetto ad altri candidati proinfiammatori, come il marcatore infiammatorio proteina C-reattiva. D'altra parte, IL-10 è una citochina antinfiammatoria prototipo che svolge la funzione critica di modulazione e soppressione dell'infiammazione, antagonista agli effetti di IL-6.

Inoltre, le cellule tubulari renali producono anche MCP-1 in risposta a citochine proinfiammatorie, inclusi TNF- e IL-1 (48). MCP-1 è una proteina chemiotattica che attrae i monociti del sangue e i macrofagi tissutali attraverso l'interazione con il recettore delle chemochine 2 (CCR2) del recettore delle chemochine della superficie cellulare del motivo CC (49, 50). In risposta a stimoli proinfiammatori, MCP-1 è espresso in una varietà di tipi di cellule umane, inclusi fibroblasti, cellule endoteliali, cellule mononucleate del sangue periferico e cellule epiteliali (50-54). La mancanza di correlazione tra i livelli di MCP urinario e sierico-1 suggerisce che l'MCP urinario-1 è prodotto localmente dal rene piuttosto che come risultato della filtrazione dell'MCP sierico-1 (55-57) .

Anche i recettori solubili del TNF (TNFR1 e TNFR2), marcatori circolanti di infiammazione di basso grado, sono stati recentemente dimostrati come biomarcatori di malattie renali. Queste proteine ​​solubili sono le forme circolanti dei recettori liberati dalle loro controparti legate alla membrana, che sono parte integrante delle vie di segnalazione del TNF e hanno dimostrato di svolgere ruoli importanti nella progressione della malattia aterosclerotica e renale (58-60). In particolare, la via del TNF è stata coinvolta nello sviluppo e nella progressione della nefropatia diabetica in modelli animali (61), e l'inibizione del TNF con la proteina di fusione solubile TNFR2, etanercept, ha migliorato l'albuminuria e il danno tissutale (62). I recettori del TNF appartengono alla superfamiglia dei recettori del TNF, un gruppo di glicoproteine ​​​​transmembrana singole di tipo 1. Il legame del TNF- ai TNFR regola le risposte infiammatorie e l'apoptosi tramite l'attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB) o della proteina attivatrice 1 (AP-1). Nell'uomo, i primi studi hanno dimostrato che livelli aumentati di TNFR circolanti sono fortemente associati alla progressione della nefropatia diabetica allo stadio 3 di CKD e alla malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e alla mortalità per tutte le cause (59, 60, 63). Sebbene la letteratura abbia sostenuto prevalentemente il loro uso nella nefropatia diabetica, le sottoanalisi di pazienti non diabetici in questi studi hanno confermato la loro utilità anche in altre eziologie di malattie renali (64).

L'esame e il trattamento precoci possono aumentare la possibilità di invertire il danno renale

Biomarcatori di riparazione adattiva e fibrosi

Dopo l'infiammazione, una lesione può essere seguita da processi riparativi o da una progressione in corso dell'infiammazione che alla fine porta alla fibrosi. Questi percorsi strettamente regolati di riparazione adattiva e fibrosi possono essere catturati dai biomarcatori urinari coinvolti in questi percorsi. YKL-40, nota anche come chitinasi 3-Dislike protein 1 e BRP-39 nei topi, è una glicoproteina infiammatoria 40-kDa prodotta in un'ampia gamma di tipi di cellule infiammatorie coinvolte nella modulando le risposte favorevoli al danno cellulare (65). È stato ipotizzato che questa proteina possa segnalare la risposta di riparazione adattativa in seguito all'infiammazione. Ad esempio, nel danno polmonare ipossico, è stato dimostrato che BRP-39/YKL-40 limita il danno polmonare, l'infiammazione e l'apoptosi epiteliale (66). Studi su topi knockout per Brp39 hanno rivelato che il BRP derivato dai macrofagi-39 era fondamentale nel limitare l'apoptosi tubulare renale attraverso l'attivazione di Akt (noto anche come PKB, protein chinasi B) e quindi migliorare la sopravvivenza a seguito di danno da riperfusione ischemica renale ( 67).

Al contrario, altri biomarcatori riflettono la deposizione della matrice extracellulare che è il segno distintivo della fibrosi. In condizioni fisiologiche, i reni hanno piccole quantità di collagene presente nell'interstizio, mentre i reni che hanno subito una lesione progressiva e prolungata mostrano una maggiore produzione di collagene. Il propeptide N-terminale di tipo III del procollagene (PIIINP) è il peptide terminale dell'amminoacido 42-kDa del procollagene di tipo III, che viene rilasciato durante la sintesi e la deposizione del collagene di tipo III. Di conseguenza, si ritiene che i livelli urinari di PIIINP siano biomarcatori delle prime fasi della fibrosi renale. Gli studi hanno scoperto che i livelli urinari di PIIINP non erano correlati alla proteinuria e quindi probabilmente rappresentano una sintesi intrarenale di questo peptide (68). Il lavoro in corso si è concentrato sulla comprensione in evoluzione della fisiopatologia del danno renale nella modulazione della riparazione renale. A differenza del cuore e del cervello, il rene possiede capacità rigenerative intrinseche a seguito di insulti ischemici e tossici. Il fatto che la riparazione venga prontamente avviata o ritardata può svolgere un ruolo importante nei risultati a seguito di danno renale. Pertanto, il processo e l'equilibrio tra riparazione adattativa e disadattiva può essere un importante snodo per l'intervento terapeutico ed è stato al centro di attivi sforzi di ricerca. Le biopsie renali sono procedure invasive e relativamente difficili e, quindi, la quantificazione della fibrosi precoce nella CKD può diventare fattibile con questi biomarcatori non invasivi.

Ad esempio, il fattore di crescita epidermico (EGF), che è stato implicato nella modulazione della risposta tubulare alla lesione (69, 70), è stato identificato come biomarcatore di malattia renale cronica attraverso un approccio di scoperta guidato dal trascrittoma della biopsia renale in uno studio su quattro diverse coorti (71). Attraverso un'analisi funzionale imparziale dei dati di espressione genica, l'EGF è stato identificato in modo univoco come coinvolto nel declino della funzione renale. Insieme all'mRNA dell'EGF intrarenale, è stato riscontrato che l'EGF urinario è strettamente correlato all'eGFR al momento della biopsia e con i cambiamenti longitudinali nell'eGFR, indipendentemente dai tradizionali fattori di rischio. Inoltre, l'EGF ha aggiunto potere predittivo ai tradizionali marcatori prognostici clinici degli endpoint di progressione della CKD nelle quattro diverse coorti. In quanto biomarcatore particolarmente promettente, l'EGF urinario ha dimostrato di essere altamente specifico per il rene e normalmente è presente in minima parte nel plasma (72). Pertanto, è stato ipotizzato che l'EGF possa essere un biomarcatore della riserva funzionale rigenerativa e riflettere la capacità di rispondere agli insulti. Coerentemente con questa comprensione, la somministrazione esogena di EGF ha migliorato la riparazione tubulare e la rigenerazione della funzione renale nei modelli animali di AKI; interessante, tuttavia, in presenza di stimoli pro-infiammatori, l'EGF ha ulteriormente esacerbato il danno (73). Inoltre, è stato dimostrato che l'EGF urinario è inversamente correlato a fibrosi interstiziale (74), nefropatia diabetica (75), nefropatia da IgA (69, 76), malattia del rene policistico dell'adulto (77) e CKD pediatrica (78).

Il danno renale può causare fibrosi renale

APPLICAZIONI CLINICHE

Indipendentemente dall'eziologia o dal contesto clinico, una data perdita di GFR dovuta a malattia renale è rilevata da aumenti identici dei livelli di creatinina sierica. Tuttavia, il significato di questi aumenti della creatinina sierica rispetto ai meccanismi sottostanti della lesione e agli esiti può differire significativamente in base al contesto fisiologico e all'ambiente in cui si verificano gli aumenti. I biomarcatori della salute tubulare hanno la capacità di fornire una maggiore risoluzione delle sfumature e complessità di queste condizioni, che hanno dimostrato la capacità di migliorare il rilevamento, identificare la suscettibilità alla malattia, diagnosticare la malattia renale subclinica e prevedere la prognosi di eventi avversi in una varietà di condizioni cliniche impostazioni. È diventato sempre più evidente che ogni singolo biomarcatore può essere insufficiente per caratterizzare lo stato della malattia. Piuttosto, questi biomarcatori dipendono dal contesto. Di conseguenza, diversi biomarcatori hanno dimostrato utilità in contesti diversi, riflettendo gli aspetti unici dei meccanismi alla base della lesione (Figura 3). Comprendere le relazioni tra queste diverse categorie di biomarcatori può migliorare la comprensione e la capacità di fenotipizzare questi processi patologici e, a sua volta, informare lo sviluppo di nuovi composti terapeutici. Evidenziamo i dati osservazionali provenienti da diversi contesti clinici in cui questi biomarcatori hanno mostrato risultati promettenti nell'avanzamento dell'assistenza clinica.

Questi biomarcatori mostrano risultati promettenti nel promuovere la cura clinica della malattia renale cronica

Si prega di fare clic qui per PARTE Ⅱ