Caratterizzazione del potenziale di inibizione dell'enzima CYP3A4 di flavonoidi selezionati, parte 2

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Come negli esperimenti precedenti, la più alta riduzione dell'attività enzimatica è stata osservata quando la crisina è stata utilizzata come inibitore. L'attività residua dell'enzima dopo l'incubazione e la dialisi con la crisina era del 0,57% e dopo l'incubazione e la dialisi con un precedente trattamento con esacianoferrato di potassio, era dell'1,31% (Figura 4).

Nel caso di inibizione diretta (reversibile), questo tipo di esperimento mostrerebbe il recupero dell'attività enzimatica dopo la dialisi. In caso di inibizione pseudo-irreversibile, l'attività enzimatica verrebbe recuperata dopo il trattamento con un ossidante e la dialisi. Poiché questi non erano il caso di nessuno degli analizzatiflavonoidi, si può concludere che tutti i flavonoidi mostrano un'inibizione irreversibile del citocromo P450 3A4.

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3. Discussione

È stato dimostrato che alcuni flavonoidi possono inibire l'attività degli enzimi del citocromo P450. Saric-Mustapic et al. [28] e Kondza et al. [29] hanno mostrato che acacetina, apigenina, crisina e pinocembrina inibiscono l'enzima CYP3A4 nel dosaggio con testosterone come substrato marcatore. Poiché l'enzima CYP3A4 possiede un grande sito attivo che può ospitare substrati in modo diverso, si consiglia di condurre saggi di attività con un altro substrato marcatore come nifedipina e midazolam [30]. Di conseguenza, abbiamo utilizzato l'ossidazione della nifedipina come reazione marcatore dell'attività del CYP3A4 e determinato i parametri cinetici di inattivazione. I valori di efficacia di inibizione ottenuti utilizzando la nifedipina come substrato marcatore sono dello stesso ordine di grandezza rispetto al dosaggio del testosterone per apigenina, acacetina e pinocembrina. Solo la crisina ha mostrato un valore di testosterone quadruplo 【29】 rispetto al dosaggio della nifedipina, ovvero 0,108 min-1 μM-1 contro 0,029 min-1uM-1. Le somiglianze osservate nella cinetica di inattivazione sono in accordo con i dati della letteratura che confermano che nifedipina etestosteronehanno diversi siti di legame che si sovrappongono [31]. Il citocromo P450 3A4 ha uno dei siti attivi più grandi e può ospitare il substrato e l'inibitore allo stesso tempo, con uno che influenza il legame dell'altro, il che potrebbe spiegare le differenze osservate tra i test della nifedipina e del testosterone.

Le implicazioni cliniche degli inibitori reversibili (ossia le interazioni cibo-farmaco) possono essere evitate se l'inibitore viene interrotto dal trattamento. Le interazioni più importanti sono quelle irreversibili, mentre la semplice sospensione dell'uso dell'inibitore non risolverà i problemi di interazione. In questo studio, la crisina ha mostrato il più alto potenziale di inibizione, con IC5n e K più bassi; i valori. Lo studio dell'aggancio molecolare dei flavonoidi che si legano al citocromo P4503A4 ha mostrato una maggiore affinità di legame della crisina esponendo l'anello B al ferro nel centro attivo dell'enzima [28]. Lo studio della relazione struttura-inibizione ha mostrato che i gruppi ossidrilici all'anello A contribuiscono all'effetto inibitorio probabilmente dovuto alle interazioni ione-ione, mentre l'anello B può essere non sostituito (pinocembrina, crisina) o monosostituito (acacetina, apigenina) per il effetto inibitorio da osservare (Figura 1)[28]. I flavonoidi non sostituiti (pinocembrina, crisina) sono più suscettibili all'epossidazione e alla generazione di intermedi reattivi che inattivano il CYP3A4. Il maggiore effetto inibitorio osservato con la crisina è probabilmente dovuto alla rigidità della struttura e alla presenza del doppio legame C2=C3 rispetto alla pinocembrina.

Cistanche può migliorare l'immunità

L'importanza di queste cinetiche enzimatiche descritte può essere osservata nel contesto delle interazioni cibo-farmaco, dove la somministrazione di crisina (20-100 uM) ha aumentato significativamente l'AUC e la concentrazione sierica di picco (Cmax) di nitrofurantoina nei ratti [32] . Ad esempio, l'inibitore relativamente debole basato sul meccanismo dell'enzima CYP3A4/5,eritromicina[33], è stato riportato che causa una moderata interazione con cerivastatina in volontari sani (aumento del 21% dell'AUC di cerivastatina)[34]. Chrysin ha anche un maggiore potenziale di inibizione rispetto al mibefradil, un farmaco antipertensivo che è stato ritirato a causa di interazioni significative con altri medicinali. I risultati di questo studio suggeriscono che la crisina può essere un potente inibitore e possibilmente interagire con altri farmaci usati, modificando l'AUC e la Cmax di questi farmaci. La crisina è abbondante nella propoli (28 g/l), ed è il terzo flavonoide principale nel miele 5,3 mg/kg [35]; pertanto, una dieta ricca di questi alimenti ha il potenziale per interagire con i farmaci che sono substrati del CYP3A4.

La pinocembrina, un comprovato inibitore irreversibile dell'enzima CYP3A4, ha mostrato il valore cinetico più basso di 0.04 ± 0.01 min-. La sua efficacia di inattivazione era simile a quella di acacetina e apigenina (0,01 min-1uM-). Il pinocembrino si trova principalmente in alimenti come il miele e le bevande (tè e vino rosso), presentando una ricca fonte di questo flavonoide [29]. In base a questi parametri cinetici, occorre prestare attenzione nel consumo di queste fonti di pinocembrina insieme a medicinali che agiscono come substrati del CYP3A4.

L'acacetina ha mostrato un valore IC50 tre volte superiore rispetto alla crisina e K cinque volte superiore; valore, pur mantenendo valori di impatto simili a quelli di altri flavonoidi, indicando una minore efficacia inibitoria. L'acacetina si trova principalmente in specie vegetali come Turnera diffusa, Robinia pseudoacacia e Betula pendula [36], ma alcuni alimenti presentano anche una fonte di questo flavonoide. Ad esempio, il succo di kumquat è una ricca fonte di acacetina e l'acacetina può essere trovata in concentrazioni di 0,1 mg/100 g di succo fresco [37]. Il composto progenitore dell'acacetina, l'apigenina, ha mostrato il valore IC50 più alto e il K più alto; valore tra i quattro flavonoidi testati. Il potenziale inibitorio dell'apigenina è stato confermato in vivo quando il trattamento combinato di apigenina e paclitaxel ha portato all'aumento della biodisponibilità orale del paclitaxel, che è stato principalmente attribuito a un maggiore assorbimento nel tratto gastrointestinale attraverso l'inibizione della glicoproteina P e alla riduzione di primo passaggio metabolismo del paclitaxel attraverso l'inibizione della sottofamiglia CYP3A nell'intestino tenue e/o nel fegato da parte dell'apigenina [38]. L'apigenina è un flavonoide dominante nel sedano, nel prezzemolo e nella camomilla. È stato riportato che il prezzemolo essiccato ha la quantità massima di apigenina, a 45035 ug/g. Ulteriori fonti di apigenina si trovano in erbe come il fiore essiccato di camomilla, che contiene da 3000 a 5000 ug/g, e semi di sedano, che contengono 786,5 ug/g 【39】.

L'inibizione reversibile dei citocromi P450 3A4 è correlata alla prima fase del ciclo catalitico del citocromo P450 (Figura 5). Molto spesso si osserva la competizione tra il substrato e l'inibitore nel legarsi al sito attivo (ferro ferrico). In tal caso, è consigliabile condurre esperimenti vincolanti (titolazioni enzimatiche) e di testarlo con più di un substrato, poiché il CYP3A4 ha un grande sito attivo che può ospitare più di una molecola di substrato/inibitore [26,30]. In questo studio, abbiamo utilizzato la nifedipina come substrato e i risultati dell'efficienza dell'inibizione erano di entità comparabile con i test precedentemente riportati condotti con il testosterone come substrato marcatore (Tabella 1).

Figura 5. Il ciclo catalitico del citocromo P450 è costituito da nove fasi. Il primo passo rappresenta il legame del substrato e il punto di interazione con inibitori reversibili. Nella seconda fase, il ferro eme viene ridotto a una forma ferrosa a cui si legano inibitori pseudo-irreversibili. Se si osserva un'inibizione irreversibile, di solito è correlata alla forma radicalica del substrato (formato nel passaggio 7) e/o del prodotto (formato nel passaggio 8).cistance nei pantaloniLe specie reattive dell'ossigeno formate nel ciclo futile del citocromo P450 (passaggi 3a e 5a) possono causare la distruzione degli enzimi, che può essere prevenuta con l'aggiunta di SOD e CAT. La descrizione dei passaggi non correlati all'inibizione viene omessa. Preparato come da riferimento [26].

Tuttavia, come abbiamo precedentemente dimostrato [28,29] e confermato qui nei nostri esperimenti condotti, tutti i flavonoidi studiati mostrano un'inibizione irreversibile. Indipendentemente dal tipo di inibizione irreversibile (legame pseudo-irreversibile o covalente dell'intermedio all'eme o all'apoproteina), l'inibizione sarà più evidente se viene condotta la preincubazione, prima dell'aggiunta di un substrato marcatore [26]. In una preincubazione, viene attivato un ciclo catalitico mediante l'aggiunta del sistema di generazione per la produzione del coenzima (NADPH) e viene concesso un tempo sufficiente per osservare l'inattivazione dell'enzima. Pertanto, tutti i tipi irreversibili di inibizione richiedono la riduzione dell'enzima alla forma ferrosa (Figura 5).

Poiché i citocromi P450 sono emoproteine, abbiamo studiato il legame dei flavonoidi alla forma ferrosa del sito attivo e il legame di un possibile intermedio reattivo all'eme [26]. Per valutare la possibile formazione di addotti eme, è stato condotto un test dell'emocromopiridina. Tutti i flavonoidi testati hanno ridotto significativamente la concentrazione di eme in entrambi i test, di oltre il 50%. La crisina era, ancora una volta, l'inibitore più potente, corrispondente ai valori cinetici di inibizione osservati in questo studio. La concentrazione di eme con pinocembrina era cinque volte superiore e, con apigenina, era quasi dieci volte superiore a quella con crisina (25,3±0,4 e 45,1±1,7% rispettivamente). Questa riduzione delle concentrazioni di eme indica che l'inibizione irreversibile del CYP3A4 da parte dei flavonoidi studiati può essere attribuita al legame covalente di un intermedio reattivo all'eme. Va notato che gli emi possono essere distrutti dalle specie reattive dell'ossigeno, riducendo i risultati del test dell'emocromopiridina. Per eliminare questa possibilità, sono state condotte incubazioni in presenza di SOD e CAT(lable2), confermando la suddetta conclusione.

Il primo passo nel ciclo catalitico dell'enzima citocromo P450 è il legame di un substrato con uno ione ferrico. Se l'inibitore mostra un'inibizione competitiva al substrato, l'attività enzimatica può essere recuperata mediante dialisi, poiché l'eliminazione dell'inibitore consente il completo recupero dell'attività enzimatica [26]. Tuttavia, se l'inibitore si lega al ferro ferroso, è necessario l'uso di un ossidante, come il PCF, prima della dialisi per recuperare l'attività enzimatica. Se l'attività enzimatica viene recuperata, l'inibizione è caratterizzata come pseudo-irreversibile [26]. Poiché l'attività enzimatica non può essere recuperata dopo la dialisi con o senza PCF, nessuno dei flavonoidi testati (a una concentrazione di 25 uM) agisce come inibitore reversibile o pseudo-irreversibile dell'enzima CYP3A4. Ciò conferma anche che un'inibizione irreversibile per legame covalente all'eme o all'apoproteina è la probabile causa dell'inattivazione dell'enzima.

Va notato che la crisina ha causato una riduzione quasi completa dell'eme nell'incubazione: 97,1 percento senza e 94,5 percento con SOD e CAT (Tabella 2); mentre i risultati dell'attività enzimatica residua in condizioni simili hanno mostrato una riduzione dell'attività enzimatica di circa il 99 percento (Figura 4). Il test dell'emocromopiridina registra gli emi da tutte le fonti nell'incubazione, cioè il citocromo P450, così come il citocromo bs. I risultati per la crisina indicano che un intermedio reattivo generato dal citocromo P450 ha reagito con l'eme dal citocromo P450 e dal citocromo b5.

È stata condotta un'ulteriore analisi LC-MS per determinare possibili intermedi flavonoidi reattivi sotto forma di addotto eme o intrappolati utilizzando il glutatione come scavenger di radicali (dati non mostrati). Tuttavia, non siamo stati in grado di isolare nessuno degli addotti previsti, probabilmente a causa dell'instabilità dell'intermedio flavonoide reattivo e/o dell'addotto eme/glutatione. Un comportamento simile è stato osservato con il mibefradil, un antipertensivo, ritirato dal mercato a causa delle interazioni farmacologiche. Sebbene il mibefradil abbia causato la riduzione dell'eme, non è stato stabilito un intermedio reattivo [40].

4. Materiali e metodi

4.1.Materiali

In questo studio sono stati utilizzati quattro flavonoidi (acacetina, apigenina, crisina e pinocembrina) (Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA). I citocromi ricombinanti P450 3A4 coespressi con nicotinamide-adenina-dinucleotide fosfato (NADPH) reduttasi e citocromo bs negli autosomi sono stati acquistati da Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA, USA).

Sulla base del test del monossido di carbonio del citocromo P450[41], il contenuto dell'enzima CYP3A4 dichiarato dal produttore è stato confermato essere 1 uM.glucosio-6-fosfato (G6P)glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PDH) , e -nincotinamide-dinucleotide fosfato sale disodico (NADP plus) sono stati acquistati da Sigma-Aldrich. Il fosfato di potassio (pa) e il diclorometano (pa) sono stati acquistati da Kemika dd (Zagabria, Croazia), acido formico (85 percento, pa) da Semikem doo (Sarajevo, Bosnia ed Erzegovina) e metanolo utilizzato per la dissoluzione dei reagenti e la cromatografia da Merck KGaA (Darmstadt, Germania). L'acqua ultrapura è stata utilizzata nelle miscele di incubazione e nella cromatografia. Il potassio diidrogeno fosfato (Kemika dd) è stato utilizzato per preparare il tampone fosfato di potassio pH7,85; Il pH è stato regolato utilizzando idrossido di sodio acquistato da Semikem doo Nifedipine (Sigma-Aldrich) e nifedipina ossidata (Direzione europea per la qualità dei medicinali, farmacopea, 10a edizione, Strasburgo, Francia) è stata utilizzata nello studio dell'attività enzimatica residua, nonché in cinetica di inattivazione. Il testosterone (Sigma-Aldrich) e il 6 -idrossitestosterone (Cayman Europe, Tallinn, Estonia) sono stati utilizzati per i test di inibizione pseudo-irreversibile. La troleandomicina e il diltiazem sono stati ottenuti dall'Agenzia per i medicinali ei dispositivi medici (Zagabria, Croazia). La piridina (pa) (Semikem doo), l'emina bovina (Sigma-Aldrich) e il dimetilsolfossido (Semikem doo) sono stati utilizzati nel dosaggio dell'emocromopiridina. L'esacianoferrato di potassio (Siegfried AG, Zofingen, Svizzera) è stato utilizzato nello studio dell'inibizione reversibile e pseudo-reversibile. Nel test di specificità del legame sono stati utilizzati superossido dismutasi (SOD) (Sigma-Aldrich), catalasi (CAT) (Sigma-Aldrich) e acido cloridrico (36 percento, pa) (Semikem doo). Le incubazioni enzimatiche sono state eseguite a bagnomaria (Inkolab, Zagabria, Croazia). Il test dell'attività enzimatica residua e della cinetica di inattivazione dei flavonoidi è stato eseguito utilizzando la cromatografia liquida ad alte prestazioni accoppiata al rilevamento UV-Vis (HPLC UV-Vis, Agi-lent 1100, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA). I calcoli dell'attività residua e i parametri della cinetica di inibizione sono stati effettuati utilizzando il programma R (The R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria) e Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA, USA).

4.2.Metodi

4.2.1. Determinazione della cinetica enzimatica e dell'attività residua

Le incubazioni enzimatiche sono state eseguite in triplicato, con agitazione meccanica in un bagno d'acqua a 378°C. Aliquote di flavonoidi con una concentrazione finale di 1 μM sono state sciolte in metanolo, trasferite in tubi di vetro ed evaporate a secco, tranne che nei campioni di controllo senza l'inibitore (flavonoide). Dopo l'evaporazione del solvente, è stata preparata una miscela di incubazione a un volume di 100 μL, costituita da 5 pmol enzimi CYP3A4, tampone fosfato di potassio 50 mM (pH 7,4) e acqua ultrapura. Immediatamente prima dell'uso è stato preparato un sistema di generazione di NADPH composto da 0,1 M G6P∶10mg/mL NADP più ∶1000 IU/mL G6PDH=50∶25∶1（v/v/ø). Questo sistema di generazione contiene glucosio-6-fosfato deidrogenasi che rigenera NADP in NADPH, mantenendo costante la concentrazione del coenzima del citocromo P450 (NADPH) nell'incubazione. L'aggiunta del sistema di generazione (15 percento del volume nell'incubazione finale, v/ø) ha avviato la reazione. La nifedipina è stata utilizzata per testare l'attività enzimatica residua a una concentrazione finale di 200 uM. La reazione è stata interrotta usando 1 mL di soluzione ghiacciata all'1% di acido formico in diclorometano. I campioni sono stati miscelati, quindi centrifugati per 10 minuti su 1900 g (Rotofix32, Westfalia, Germania). Dopo la centrifugazione, si sono formati due strati (acqua e strato organico）.850 μL dello strato organico sono stati trasferiti in cuvette ed evaporati. L'analita è stato quindi sciolto in 30 μL di metanolo. Una colonna Agilent Zorbax SBC18 （4,6 × 250 mm,3 μm, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) è stato utilizzato per analizzare i campioni mediante HPLC. La fase mobile era composta da metanolo e acqua in un rapporto di 64:36. L'analisi era isocratica. Il flusso è stato impostato a 1,0 mL min-1. Il volume di iniezione è stato fissato a 10 μL. La nifedipina è stata utilizzata come substrato marcatore. La reazione osservata è stata l'ossidazione della nifedipina, i cromatogrammi sono stati registrati a 254 nm. La durata dell'analisi è stata fissata a 25 min. Il tempo di ritenzione della nifedipina è di 7,1 min e quello della nifedipina ossidata è di 10,8 min [42].In entrambi i casi, la quantità di prodotto ottenuta è stata osservata come quantità di area sotto la curva (AUC) relativa al campione di controllo.Per tutti i flavonoidi, concentrazione inibitoria semimassima (IC5), costante di inibizione (K;), costante di velocità di inattivazione (Kinect) ed efficacia di inattivazione (Kinect/K;) sono stati determinati. La troleandomicina è stata utilizzata come controllo positivo: l'inibitore irreversibile del citocromo P{50}}A4,25 μM di troleandomicina ha ridotto l'attività enzimatica al 35±5%.

4.2.2. Saggio dell'emocromopiridina

Il test dell'emocromopiridina è stato utilizzato per valutare la possibile distruzione dell'eme da parte della forma intermedia reattiva nel ciclo del citocromo P450 ed è stato eseguito secondo il metodo descritto da Flink e Watson [43] e Paul et al. [44], con alcune modifiche. È stata stabilita una curva di calibrazione utilizzando l'emina disciolta in dimetilsolfossido (da 0,6 a 0,1 μM). Gli spettri sono stati registrati a una lunghezza d'onda compresa tra 500 e 600 nm. Miscele di incubazione con Sono stati preparati 25 uM di inibitori (flavonoidi) fino a un volume di 200 μL. La reazione è stata avviata mediante l'aggiunta di un sistema di generazione di NADPH (per la composizione, vedere la Sezione 4.2.1) e le incubazioni sono durate 30 minuti. La reazione è stata interrotta dopo mezz'ora mediante l'aggiunta di piridina (concentrazione finale 0,83 M) e idrossido di sodio (concentrazione finale 0,06 M). I campioni sono stati registrati su uno spettrofotometro (UV-1280, Shimadzu Corporation, Kyoto, Giappone) entro 1 min dell'aggiunta di una soluzione alcalina, a causa dell'instabilità dell'emocromogeno piridina in condizioni basiche [44]. La concentrazione di eme nei campioni è stata calcolata sulla base della curva di calibrazione preparata. Questo test è stato eseguito in triplicato. Le incubazioni sono state ripetute utilizzando catalasi e superossido dismutasi (5 UI ciascuna) in t la miscela di incubazione per prevenire la generazione di acqua ossigenata attraverso il futile ciclo catalitico.

4.2.3. Saggio di inibizione pseudo-irreversibile

Lo scopo di questo saggio è di testare la formazione di complessi covalenti con il ferro ferroso (Fe2 plus), valutando il recupero dell'attività enzimatica dopo la dialisi con o senza l'aggiunta di un ossidante. Sono stati eseguiti tre tipi di esperimenti per ciascun flavonoide: miscela di incubazione senza flavonoidi (controllo), miscela di incubazione con flavonoide e miscela di incubazione con flavonoide a cui è stato aggiunto ossidante dopo l'incubazione. Ciascuna incubazione con l'inibitore è stata eseguita per 30 minuti utilizzando le stesse impostazioni sperimentali descritte sopra (Sezione 4.2.1). Dopo l'incubazione, i campioni sono stati trasferiti in cartucce per dialisi. Aa ossidante: una soluzione di 20 mM di esacianoferrato di potassio è stata aggiunta a una delle incubazioni prima della dialisi [45]. Le cassette (cassette per dialisi Slide-A-Lyzer, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) sono state immerse in una soluzione tampone di fosfato di potassio 50 mM (pH7,4) per 30 minuti (la soluzione di dialisi è stata scambiata tre volte). Dopo la dialisi, i campioni sono stati trasferiti dalla cassetta alla provetta di vetro e l'attività enzimatica residua è stata valutata utilizzando il testosterone come substrato marcatore (concentrazione finale di 200 μM). Poiché anche il sistema di generazione del NADPH è stato dializzato, è stato nuovamente aggiunto alle incubazioni per avviare reazioni enzimatiche. I campioni sono stati incubati per 30 minuti con le stesse impostazioni (descritte nella Sezione 4.2.1). La reazione è stata terminata mediante l'aggiunta di una soluzione ghiacciata di acido formico in diclorometano. I campioni sono stati analizzati mediante HPLC. Il diltiazem, un noto inibitore pseudo-irreversibile del citocromo P450 3A4, è stato utilizzato come controllo positivo per valutare l'ossidazione in forma ferrica (è stato osservato un completo recupero dell'attività enzimatica).

4.2.4.Elaborazione dei risultati

Un t-test unilaterale verrebbe utilizzato per valutare la significatività statistica delle differenze tra campioni e controlli, sulla base delle misurazioni dell'attività residua. Un'equazione non lineare è stata utilizzata per calcolare il valore IC50. L'equazione di Michaelis-Menten è stata utilizzata per determinare la costante di inattivazione e il tasso di inattivazione dell'inibitore. L'elaborazione statistica e la preparazione dei grafici sono state eseguite utilizzando il programma R (The R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria) e Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA, USA).

5. Conclusioni

Acacetina, apigenina, crisina e pinocembrina inibiscono l'attività dell'enzima CYP3A4 in vitro. La crisina è l'inibitore enzimatico più potente, con l'IC50, K più basso; Valori Kinect e massima efficacia di inattivazione. Tutti i flavonoidi hanno ridotto la concentrazione di eme dell'enzima, confermando che si tratta di un'inibizione irreversibile da parte dell'intermedio reattivo che non può essere prevenuta con l'aggiunta di SOD e CAT. Nessuno dei flavonoidi testati agisce come inibitore reversibile o pseudo-irreversibile dell'enzima CYP3A4 a una concentrazione di 25 uM, poiché l'attività enzimatica non può essere recuperata con la dialisi con e senza l'aggiunta di esacianoferrato di potassio. Poiché questi flavonoidi possono essere trovati in abbondanza in vari alimenti come frutta, verdura, spezie, tè e vino rosso, esiste la possibilità che possano interferire con vari xenobiotici che sono substrati del CYP3A4. Sono necessari ulteriori studi in vivo per studiare completamente le possibilità di tali interazioni cibo-farmaco, nonché il possibile contributo di altri enzimi e trasportatori nelle interazioni.

Questo articolo è estratto da Molecules 2021, 26, 3018