Efficacia comparativa di 5 cotrasportatori del glucosio di sodio 2 inibitori e 7 agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone 1 Interventi sugli esiti cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Xue-Yan Duan, BSa, Shu-Yan Liu, MSb, Dao-Gen Yin, MS

Astratto

Sfondo:È stato dimostrato che gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) e gli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1 RA) sono in grado di migliorare la prognosi cardiovascolare e renale nei pazienti con tipo 2diabete(T2D). Tuttavia, l'efficacia relativa di vari inibitori SGLT2 e GLP-1 RA sucardiorenalei risultati non sono stabiliti.

Metodi:Abbiamo cercato PubMed ed Embase per studi sugli esiti cardiovascolari o renali (CVOT) rilevanti. Gli endpoint di interesse erano gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), ictus, infarto del miocardio (IM), morte cardiovascolare (CVD), morte per tutte le cause (ACD),renefunzioneprogressione (KFP) e ricovero per insufficienza cardiaca (HHF). La meta-analisi della rete bayesiana è stata condotta per produrre l'hazard ratio (HR) e l'intervallo di confidenza (CI) del 95%. Abbiamo calcolato i valori di probabilità della superficie sotto la curva di classificazione cumulativa per classificare gli interventi attivi e placebo.

Risultati:Quattordici COVT sono stati inclusi nell'analisi. Sotagliflflozin (HR {{0}}.76, IC 95% 0.61–{7}}.94), semaglutide sottocutaneo e albiglutide hanno ridotto il MACE rispetto a lixisenatide, tra gli altri. Sotagliflflozin (HR {{10}}.59, IC 95% 0.40–0.89), canagliflozin ed empagliflozin hanno ridotto l'HHF rispetto a semaglutide sottocutaneo tra gli altri. Dapagliflozin ed empagliflozin hanno abbassato il KFP rispetto a exenatide, tra gli altri. Empagliflozin e semaglutide orale hanno ridotto la CVD rispetto a dapagliflozin, tra gli altri. Sotagliflflozin (HR 0.65, IC 95% 0.47–0.91) e albiglutide hanno abbassato l'IM rispetto a ertugliflozin, tra gli altri. Sotagliflflozin (HR 0,56, IC 95% 0,37–0,85) e semaglutide sottocutaneo hanno ridotto l'ictus rispetto a empagliflozin, tra gli altri. La semaglutide orale e l'empagliflozin hanno abbassato l'ACD rispetto alla semaglutide sottocutanea, tra gli altri. La superficie massima sotto i valori della curva di classificazione cumulativa ha seguito sotagliflozin, semaglutide sottocutaneo e albiglutide nella riduzione del MACE; sotagliflozin, canagliflozin ed empagliflozin nell'abbassamento dell'HHF; dapagliflozin ed empagliflozin nell'abbassare la KFP; empagliflozin e semaglutide orale nella riduzione della CVD; sotagliflflozin e albiglutide nella riduzione dell'IM; sotagliflozin e semaglutide sottocutaneo nella riduzione dell'ictus; e semaglutide orale ed empagliflozin per ridurre l'ACD.

Conclusioni:Questa meta-analisi di rete aggiornata ha riprodotto i risultati della prima meta-analisi di rete e inoltre ha rivelato che sotagliflozin era uno dei farmaci più efficaci per ridurre infarto miocardico, ictus, MACE e HHF, mentre ertugliflozin non lo era. Questi risultati forniranno in base all'evidenza relativa all'uso di specifici inibitori SGLT2 e GLP-1 RA nei pazienti con T2D per la prevenzione di specificicardiorenalepunti finali.

Abbreviazioni:ACD=morte per tutte le cause, CI=intervallo di confidenza, CVD=morte cardiovascolare, CVOT=studi sugli esiti cardiovascolari o renali, GLP-1 AR {{ 6}} agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone, HHF=ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, HR=hazard ratio, KFP =renefunzioneprogressione, MACE=eventi avversi cardiovascolari maggiori, IM=infarto miocardico, SGLT2=cotrasportatore sodio glucosio 2, SUCRA=superficie sotto la curva di ranking cumulativa, T2D {{6 }} tipo 2diabete.

Parole chiave:cardiorenalerisultati, GLP-1 RA, meta-analisi di rete, inibitori SGLT2, tipo 2diabete

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1. Introduzione

È stato dimostrato che sempre più inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) e agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1 RA) sono in grado di migliorare la prognosi cardiovascolare e renale nei pazienti con tipo 2diabete(T2D). Tuttavia, l'efficacia relativa di vari inibitori SGLT2 e GLP-1 RA sugli esiti cardiorenali non è stabilita. Non molto tempo fa, il nostro gruppo ha valutato l'efficacia relativa di tre inibitori dell'SGLT2 (cioè canagliflozin, dapagliflozin ed empagliflozin) e sette GLP-1 RA (cioè lixisenatide, dulaglutide, liraglutide, albiglutide, exenatide, semaglutide sottocutaneo e semaglutide orale) su diversi esiti cardiorenali tra pazienti con DT2, conducendo una rete di meta-analisi[1] che includeva 4 studi sugli esiti cardiovascolari o renali (CVOT) di inibitori SGLT2[2–5] e 7 CVOT di GLP-1 AR.[6–12]Oggi sono disponibili 3 nuovi CVOT [13–15] che valutano rispettivamente sotagliflflozin[14,15] ed ertugliflflozin[13] nei pazienti con T2D. Tuttavia, i 2 inibitori SGLT2 di sotagliflflozin ed ertugliflozin non sono stati valutati nella nostra prima meta-analisi di rete.[1] Pertanto, intendevamo implementare una meta-analisi di rete aggiornata incorporando tutti i CVOT degli inibitori SGLT2 e GLP-1 RA inclusi i 3 nuovi,[13–15] per valutare gli effetti cardiorenali relativi di cinque inibitori SGLT2 e 7 GLP-1 Interventi RA in pazienti con T2D.

2. Metodi

Questa meta-analisi di rete è riportata secondo la dichiarazione di estensione PRISMA per le meta-analisi di rete.[16] L'elenco di controllo PRISMA per questo articolo è fornito nella Tabella S1 (Contenuto digitale supplementare, che mostra l'elenco di controllo PRISMA.

2.1. Criteri di inclusione ed esclusione

I database di PubMed ed Embase sono stati ricercati per studi randomizzati rilevanti dalla data di inizio dei database al 15 marzo 2021. Le strategie di ricerca in base ai 2 database sono fornite nella Tabella S2 (Contenuto digitale supplementare, che presenta l'intera strategia di ricerca. Gli studi idonei per essere inclusi nell'analisi erano i CVOT che confrontavano qualsiasi inibitore SGLT2 o GLP-1 RA con placebo in soggetti adulti con T2D. Sette endpoint critici di interesse per questo studio erano gli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), fatali o non fatali ictus, infarto miocardico fatale o non fatale (IM), morte cardiovascolare (CVD), morte per tutte le cause (ACD),funzione renaleprogressione (KFP) e ricovero per insufficienza cardiaca (HHF).

2.2. Selezione dello studio e valutazione del rischio di bias

Due autori hanno eseguito separatamente la selezione dello studio e l'estrazione dei dati. I dati pre-specificati da estrarre dagli studi inclusi includevano il nome dello studio e l'anno di pubblicazione, il tipo di interventi e di confronto ei risultati dello studio. Secondo lo strumento Cochrane risk of bias,[17] gli studi inclusi sono stati valutati per il rischio di bias in termini dei seguenti 7 tipi di rischi: rischio di bias di selezione (riguardante la generazione di sequenze casuali), rischio di bias di rilevamento (riguardante l'accecamento dell'esito valutazione), rischio di distorsione della performance (riguardante l'accecamento dei partecipanti e del personale), rischio di bias di selezione (riguardante l'occultamento dell'allocazione), rischio di distorsione da attrito (riguardante i dati di esito incompleti), rischio di bias di segnalazione (riguardante la segnalazione selettiva) e rischio di altri pregiudizi. Eventuali disaccordi tra i 2 autori verificatisi nella selezione dello studio, nell'estrazione dei dati e nella valutazione del rischio di bias sono stati affrontati mediante discussione o il coinvolgimento di un terzo autore.

2.3. analisi statistica

Utilizzando i dati a livello di prova degli hazard ratio (HR) e degli intervalli di confidenza (CI) al 95% estratti dagli studi inclusi, abbiamo eseguito una meta-analisi della rete bayesiana con un modello a effetti fissi. L'eterogeneità statistica tra gli studi è stata misurata dalle statistiche I2. In questa meta-analisi di rete, abbiamo incluso solo studi controllati con placebo, e quindi c'erano solo prove indirette tra i vari interventi attivi. Pertanto, non è stato necessario eseguire il test per l'incoerenza tra prove dirette e indirette. I valori di probabilità della superficie sotto la curva di classificazione cumulativa (SUCRA) sono stati calcolati per classificare gli interventi attivi e placebo in termini di vari endpoint cardiorenali ed è stato disegnato un grafico radar per presentare questi valori di SUCRA. Abbiamo implementato la meta-analisi di rete nel software R (versione 3.6.{{10}}) e JAGS (versione 4.3.0), mentre abbiamo realizzato il diagramma radar nel software Stata/SE (versione 15.1) .

2.4. Dichiarazione etica

I dati analizzati in questo studio sono stati estratti da studi precedentemente pubblicati e pertanto non era necessaria l'approvazione etica.

3. Risultati

Dopo la selezione dello studio (Figura S1, Contenuto digitale supplementare, http://links.lww.com/MD/G312 che mostra il processo di selezione dello studio), abbiamo incluso 14 CVOT controllati con placebo [2–15] nella sintesi quantitativa. Gli studi inclusi consistevano in 7 inibitori di SGLT2[2–5,13–15] e 7 di GLP-1 RA,[6–12] tutti a basso rischio di bias (Figura S2, Supplemental Digital Contenuto, http://links.lww.com/MD/G313 che presenta il risultato della valutazione del rischio di bias). Un totale di cinque interventi con inibitori dell'SGLT2 (es. sotagliflflozin, ertugliflozin, canagliflozin, dapagliflozin ed empagliflozin) e 7 interventi con GLP-1 per AR (es. lixisenatide, dulaglutide, liraglutide, albiglutide, exenatide, semaglutide sottocutaneo e semaglutide orale ) sono stati valutati in questa meta-analisi di rete.

3.1. Meta-analisi di rete

Sotagliflflozin (HR {{0}}.76, IC 95% 0.61–{7}}.94), semaglutide sottocutaneo (HR {{10}}}. 73, IC 95% 0.55–{17}}.96) e albiglutide (HR 0.77, IC 95% 0.63–0 .93) ha ridotto il rischio di MACE rispetto a lixisenatide, tra gli altri. I risultati dettagliati relativi a MACE sono riportati nella Tabella 1. Sotagliflflozin (HR 0.59, IC 95% 0.40– 0.89), canagliflozin (HR 0.58, IC 95% 0.38–0.87) ed empagliflozin (HR 0.59, IC 95% 0.37 –{{50}}.92) ha ridotto il rischio di HHF rispetto a semaglutide sottocutaneo, tra gli altri. I risultati dettagliati relativi all'HHF sono mostrati nella Tabella 2. Dapagli-flflozin (HR 0.60, IC 95% {{60}}.47–0 .78) ed empagliflozin (HR 0.61, IC 95% {{70}}.43–0.87) hanno ridotto, tra gli altri, il rischio di KFP rispetto a exenatide. I risultati dettagliati relativi alla KFP sono riportati nella Tabella 3. Empagliflozin (HR 0.63, IC 95% {{80}}.47–0.84) e semaglutide orale ( HR 0.5{{90}}, IC 95% 0.26–{97}}.94) hanno ridotto il rischio di CVD rispetto a dapagliflozin, tra gli altri. I risultati dettagliati relativi alla CVD sono mostrati nella Tabella 4. Sotagliflflozin (HR {{1{{1{{1{{1{{110}}8}}5}}2}}0 }}.65, IC 95% 0.47–0,91) e albiglutide (HR 0,72, IC 95% 0,55– 0,95) hanno ridotto il rischio di infarto miocardico rispetto a ertugliflozin, tra gli altri. I risultati dettagliati relativi all'IM sono mostrati nella Tabella 5. Sotagliflflozin (HR 0,56, IC 95% 0,37–0,85) e semaglutide sottocutaneo (HR 0,55, IC 95% 0,32–0,94) hanno ridotto il rischio di ictus rispetto a empagliflozin, tra gli altri. I risultati dettagliati relativi all'ictus sono mostrati nella Tabella 6. Semaglutide orale (HR 0,49, IC 95% 0,27–0,89) ed empagliflozin (HR 0,65, IC 95% 0,43–0,96) hanno ridotto il rischio di ACD rispetto a semaglutide sottocutaneo, tra gli altri. I risultati dettagliati relativi all'ACD sono mostrati nella Tabella 7.

3.2. Classifiche in base ai valori SUCRA

Come mostrato nella Figura 1, i valori massimi di SUCRA hanno seguito sotagliflflozin, semaglutide sottocutaneo e albiglutide nell'abbassare il MACE; seguito da sotagliflflozin, canagliflozin ed empagliflozin nell'abbassamento dell'HHF; ha seguito dapagliflozin ed empagliflozin nell'abbassare la KFP; ha seguito empagliflozin e semaglutide orale nella riduzione della CVD; seguito sotagliflflozin e albiglutide nell'abbassare l'IM; seguito da sotagliflflozin e semaglutide sottocutaneo nella riduzione dell'ictus, e seguito da semaglutide orale ed empagliflozin nella riduzione dell'ACD.

4. Discussione

Questa meta-analisi di rete aggiornata ha rivelato che diversi membri delle due nuove classi di agenti ipoglicemizzanti (ad esempio, inibitori SGLT2 e GLP-1 RA) hanno benefici diversi su specifici esiti cardiorenali nei pazienti con T2D. Per essere più specifici, sotagliflflozin, semaglutide sottocutaneo e albiglutide hanno avuto l'effetto maggiore nell'abbassare la MACE; sotagliflflozin, canagliflozin ed empagliflozin hanno avuto l'effetto maggiore nell'abbassare l'HHF; dapagliflozin ed empagliflozin hanno avuto l'effetto maggiore nell'abbassare la KFP; empagliflozin e semaglutide orale hanno avuto l'effetto maggiore nel ridurre la CVD; sotagliflflozin e albiglutide hanno avuto l'effetto maggiore nell'abbassare l'IM; sotagliflflozin e semaglutide per via sottocutanea hanno avuto l'effetto maggiore nell'abbassare l'ictus e semaglutide ed empagliflozin per via orale hanno avuto l'effetto maggiore nell'abbassare l'ACD.

Rispetto alla nostra prima meta-analisi di rete[1] che non è riuscita a valutare sotagliflozin ed ertugliflozin, questa meta-analisi di rete aggiornata ha inoltre rivelato il fatto che sotagliflozin era uno dei farmaci più efficaci per ridurre infarto miocardico, ictus, MACE e HHF, mentre ertugliflozin non è stato uno dei farmaci più efficaci nell'abbassare qualsiasi endpoint cardiorenale. Una precedente meta-analisi di rete[18] ha valutato l'efficacia relativa di diversi GLP-1 RA sugli endpoint cardiorenali ma non è riuscita a valutare diversi inibitori di SGLT2, mentre un'altra meta-analisi di rete[19] ha valutato l'efficacia relativa di diversi SGLT2 inibitori sugli endpoint cardiorenali ma non sono riusciti a valutare diversi RA GLP-1. Inoltre, un'altra meta-analisi di rete[20] ha valutato l'efficacia relativa di diversi GLP-1 RA e inibitori SGLT2 sull'unico endpoint di MACE, ma non ha considerato gli endpoint di insufficienza cardiaca, insufficienza renale e morte individuale. Pertanto, la presente meta-analisi di rete ha fornito l'analisi più completa per quanto riguarda l'efficacia relativa di diversi inibitori SGLT2 e GLP-1 RA su vari endpoint cardiorenali nei pazienti con T2D.

Il più grande punto di forza di questa meta-analisi di rete è che tutti gli studi inclusi avevano un basso rischio di bias. Al contrario, questa meta-analisi di rete presenta i 2 punti deboli principali come segue. In primo luogo, tutti gli studi inclusi erano studi controllati con placebo e quindi tutte le meta-analisi di rete condotte in questo studio erano basate su confronti indiretti. Pertanto, sono urgentemente necessari studi con controllo attivo che confrontino diversi inibitori SGLT2 e GLP-1 RA per convalidare gli stimatori dell'efficacia comparativa prodotti in questa meta-analisi di rete. In secondo luogo, non siamo riusciti a scoprire i possibili meccanismi per diversi SGLT2i con diversa efficacia su vari esiti cardiorenali. Questo deve essere ulteriormente studiato.

In conclusione, questa meta-analisi di rete aggiornata ha riprodotto i risultati della prima meta-analisi di rete e inoltre ha rivelato che il sotaglifozin era uno dei farmaci più efficaci per ridurre infarto miocardico, ictus, MACE e HHF, mentre ertugliflozin non lo era. Questi risultati forniranno l'evidenza secondo quanto riguarda l'uso di specifici inibitori SGLT2 e GLP-1 RA nei pazienti con T2D per la prevenzione di specifici endpoint cardiorenali.

Contributi dell'autore

Concettualizzazione: Xue-Yan Duan.

Cura dei dati: Xue-Yan Duan, Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Analisi formale: Shu-Yan Liu.

Convalida: Dao-Gen Yin.

Scrittura – bozza originale: Xue-Yan Duan.

Scrittura – revisione e montaggio: Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Riferimenti

[1]Wei XB, Wei W, Ding LL, et al. Confronto degli effetti di 10 interventi di inibitori della GLP-1 RA e SGLT2 su cardiovascolare, mortalità erenerisultati nel diabete di tipo 2: una meta-analisi di rete di ampi studi randomizzati. Prim Care Diabete 2021;15:208–11.

[2]Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. N Inglese J Med 2015;373: 2117–28.

[3]Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Inglese J Med 2019;380:347–57.

[4]Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin ed eventi cardiovascolari e renali nel diabete di tipo 2. N Inglese J Med 2017;377:644–57.

[5]Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin ed esiti renali nel diabete di tipo 2 e nella nefropatia. N Inglese J Med 2019;380:2295–306.

[6]Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Inglese J Med 2016;375: 311–22.

[7]Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effetti di exenatide una volta alla settimana sugli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Inglese J Med 2017;377:1228–39.

[8]Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide e risultati cardiovascolari nel diabete di tipo 2 (REWIND): uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Lancetta 2019;394:121–30.

[9]Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide ed esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2. N Inglese J Med 2016;375:1834–44.

[10]Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide e risultati cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari (Harmony Outcomes): uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo. Lancetta 2018;392:1519–29.

[11]Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Semaglutide orale ed esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2. N Inglese J Med 2019;381:841–51.

[12]Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in pazienti con diabete di tipo 2 e sindrome coronarica acuta. N Inglese J Med 2015;373:2247–57.

[13]Cannone CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, et al. Esiti cardiovascolari con ertugliflozin nel diabete di tipo 2. N Inglese J Med 2020;383:1425–35.

[14]Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. Sotagliflozin in pazienti con diabete emalattia renale cronica. N Inglese J Med 2021;384:129–39.

[15]Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. Sotagliflozin in pazienti con diabete e recente peggioramento dell'insufficienza cardiaca. N Inglese J Med 2021;384:117–28.

[16]Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, et al. La dichiarazione di estensione PRISMA per la segnalazione di revisioni sistematiche che incorporano meta-analisi di rete degli interventi sanitari: lista di controllo e spiegazioni. Ann Intern Med 2015;162:777–84.

[17]Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, et al. Lo strumento della Cochrane Collaboration per valutare il rischio di bias negli studi randomizzati. BMJ 2011;343:d5928.

[18]Alvarez OM, Almohammed OA, Alkhezi OS, et al. Confronto indiretto di agonisti del recettore del peptide simile al glucagone-1 per quanto riguarda la sicurezza cardiovascolare e la mortalità nei pazienti con diabete mellito di tipo 2: una meta-analisi di rete. Diabetolo cardiovascolare 2020;19:96.

[19]Täger T, Atar D, Agewall S, et al. Efficacia comparativa degli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2i) per gli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2: una revisione sistematica e una meta-analisi di rete di studi randomizzati e controllati. Insufficienza cardiaca Rev 2020.

[20]Qiu M, Ding LL, Wei XB, et al. Efficacia comparativa degli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone e degli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 per la prevenzione dei principali eventi avversi cardiovascolari nel diabete di tipo 2: una rete di meta-analisi. J Cardiovasc Pharmacol 2021;77:34–7.