Determinanti dell'intercetta e della pendenza del tasso di filtrazione glomerulare nei riceventi di un trapianto di rene da donatore vivo

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Martina Hambock, et al

Riepilogo

Sfondo La funzione renale del donatore è considerata un determinante critico della sopravvivenza dell'allotrapianto dopo il trapianto di rene da donatore vivo (LD), ma il suo impatto indipendente sull'evoluzione della funzione dell'innesto è meno ben definito. L'obiettivo di questo studio era di sezionare il contributo relativo della funzione renale LD alla velocità di filtrazione glomerulare stimata di base (eGFR) dei riceventi e al suo declino.

Metodi In questo studio sono stati inclusi 91 trapianti di rene LD eseguiti tra il 2007 e il 2015. Il theeGFR dei reni donati (eGFR-DK) è stato calcolato dalla LD eGFR totale (eGFR-dt) sulla base dei risultati della nefrografia isotopica. Il destinatario eGFR (eGFR-r) determinato 6-mensile fino a 36 mesi dopo il trapianto è servito come variabile dipendente nei modelli lineari misti che stimano i cambiamenti nella funzione di allotrapianto di base (intercetta) e la pendenza eGFR-r. I modelli sono stati adeguati per eGFR-DK o eGFR-dt, oltre ad altri potenziali fattori confondenti.

Conclusioni Le caratteristiche correlate al donatore, in particolare la funzione dei reni donati e l'età LD, erano predittive di eGFR al basale. L'ABMR è stata identificata come la causa cardinale del progressivo deterioramento della funzione dell'allotrapianto.

Parole chiave:Rigetto mediato da anticorpi · Donazione · Velocità di filtrazione glomerulare stimata · Isotopenefrografia· Trapianto di rene

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introduzione

Il trapianto di rene da donatore vivo (LD) è considerato la migliore opzione di trattamento per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), consentendo risultati superiori in termini di sopravvivenza del paziente, qualità della vita e spese relative alla salute. Un'attenta selezione del LD, tuttavia, è essenziale per garantire i migliori risultati di trattamento possibili e la massima sicurezza sia per i donatori che per i riceventi.

Per facilitare l'elaborazione del potenzialerenedonatori, è stata formulata una varietà di linee guida nazionali e internazionali, la maggior parte delle quali concorda sul fatto che la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dovrebbe essere valutata con misurazioni dirette dei marcatori di filtrazione esogeni, oltre alle stime di GFR basate sulla creatinina sierica [1, 2] . Livelli direnefunzioneaccepted for donation need to be adapted to the individual risk profile, but for individuals with a GFR of >90 ml/min per 1,73 m2, è generalmente considerato sicuro da donare. Inoltre, la nefrografia isotopica (ING) può aiutare a determinare la funzione relativa dei reni supportando la scelta del lato della nefrectomia [1, 2].

Negli ultimi anni, c'è stata una tendenza all'accettazione di comorbidità significative con LD, specialmente negli individui più anziani, a condizione che il rischio per tutta la vita di svilupparecronicorenepatologiaè basso [3]. Ciò può includere anche donatori con una GFR inferiore alle soglie comunemente accettate [4]. L'uso di reni di donatori marginali, tuttavia, può avere un impatto sostanziale sulle prestazioni dell'allotrapianto. È stato dimostrato che un importante fattore di rischio a questo riguardo è l'età LD. Ampi studi di coorte hanno rivelato esiti inferiori a breve e lungo termine per gli organi provenienti da donatori più anziani [5-10]. I risultati sono coerenti con le osservazioni fatte nel trapianto di rene da donatore deceduto (DD), in cui l'allocazione degli organi è supportata da algoritmi di corrispondenza dell'età, che tengono conto della domanda metabolica dei riceventi [11].

L'effetto sull'esito relativo della pre-donazionerenefunzionein LD il trapianto è meno studiato. Norden et al. [12] hanno osservato un aumento del rischio di perdita del trapianto in una popolazione di 344 trapiantati di rene LD quando i donatori avevano un GFR non aggiustato inferiore a 80 ml/min. Questo risultato è supportato da una revisione sistematica di sette studi, che dimostrano le associazioni tra una maggiore GFR del donatore con una funzione superiore dell'allotrapianto e la sopravvivenza del trapianto [13]. Le definizioni di GFR, tuttavia, erano eterogenee, non vi era alcun aggiustamento per fattori di confondimento rilevanti e non veniva presa in considerazione una possibile influenza di una distribuzione funzionale ineguale tra i reni donati e quelli rimanenti. Inoltre, nessuno di questi studi includeva analisi dettagliate della pendenza della velocità di filtrazione glomerulare stimata del ricevente (eGFR), che, confusa da una varietà di fattori immunologici e non immunologici, può fungere da utile endpoint surrogato per predire la sopravvivenza a lungo termine dell'allotrapianto renale. 14, 15].

In questo studio di coorte retrospettivo, l'impatto indipendente di LDrene funzionesull'eGFR ricevente al basale (intercetta) e la sua pendenza calcolata da misurazioni eGFR seriali è stata studiata durante i primi 3 anni post-trapianto. Per aggiungere precisione all'analisi, l'eGFR dei reni donati è stato calcolato separatamente sulla base dei risultati della scintigrafia dell'acido Tc-99m-mercaptoacetiltriglicina (99mTc-MAG3). Sono stati applicati modelli lineari misti per quantificare l'impatto della funzione renale LD sulle prestazioni dell'allotrapianto, nel contesto di altre variabili potenzialmente correlate all'esito.

Materiali e metodi

Disegno dello studio e pazienti

L'obiettivo principale di questo studio di coorte retrospettivo a centro singolo era analizzare il contributo della funzione renale LD, come riflesso da (i) eGFR del rene donato (eGFR-DK) o (ii) eGFR totale del donatore (eGFR-it) , alla funzione basale dell'allotrapianto a 6 mesi (intercetta) e al suo decorso fino a 36 mesi dopo il trapianto (pendenza). Lo studio ha incluso 91 su 258 riceventi di allotrapianto LD presso l'unità di trapianto di Vienna tra gennaio 2007 e dicembre 2015. I criteri di inclusione erano un'età del ricevente maggiore o uguale a 18 anni, la disponibilità della funzione split basata su ING dei reni donati e un follow-up completo fino ad aprile 2018, comprese le misurazioni eGFR (eGFR-r) del ricevente seriale alla dimissione dall'ospedale e a 6, 12, 18, 24 e 36 mesi dopo il trapianto. Dei destinatari, 167 non soddisfacevano questi criteri e sono stati esclusi dall'analisi. Un diagramma di flusso dello studio è riportato in Fig. 1. Lo studio è stato approvato dal comitato etico istituzionale (n. 2252/2017) ed è stato condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki 2008 e della Dichiarazione di Istanbul.

Valutazione della funzionalità renale

La GFR stimata è stata calcolata utilizzando l'equazione CKD-EPI (Cronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [16]. Fino a febbraio 2012, 24-la clearance della creatinina urinaria è stata valutata per la selezione di LD. Successivamente, il lavoro del donatore ha incluso la valutazione del GFR misurato (mGFR) utilizzando l'acido cromo{5}} etilendiamminotetraacetico (51Cr-EDTA). I donatori hanno ricevuto circa 2 MBq del marker di filtrazione radiomarcato e campioni di sangue prelevati in sequenza (120, 180 e 240 minuti dopo la somministrazione) sono serviti per determinare la clearance plasmatica. I valori GFR aggiustati per la superficie corporea sono stati calcolati con un software interno, come descritto da Geist et al. [17]. Secondo il nostro standard locale, la clearance della creatinina o un mGFR aggiustato inferiore a 80 ml/min è stata considerata una controindicazione per la nefrectomia del donatore.

Nefrografia isotopica

Renal 99mTc-MAG3 scintigraphy to determine the relative functional distribution between the two donor kidneys (split kidney function) was performed according to the protocol of the European Association of Nuclear Medicine [18]. Image acquisition was performed with a gamma camera, as previously described [19]. The imaging software HERMES GoldTM (Hermes Medical Solutions AB, Stockholm, Sweden) was used to draw regions of interest (ROIs) around the kidneys, the heart, and the perirenal background. The mean transit time (MTT) and the relative kidney function from 1min to 3min were extracted from the integrals of renal time-activity curves (TACs). The LD candidates with a side difference of >20% (>60 per cento contro<40%) were="" not="" accepted="" for="" donation.="" the="" relative="" function="" determined="" by="" renal="" mag3="" scintigraphy="" was="" used="" to="" calculate="" egfr-dk="" and="" the="" mgfr="" of="" the="" donated="" kidney="" (mgfr-dk)="" by="" its="" multiplication="" with="" egfr-dt="" or="" total="" ld="" mgfr="" (mgfr-dt),="" respectively.="" the="" egfr="" of="" the="" remaining="" kidney="" (egfr-rk)="" was="" calculated="" by="" subtraction="" of="" egfr-dk="" from="" egfr-dt.="" mtt="" values="" of="" 1.9–2.9min="" were="" considered="" normal="">

Immunosoppressione

La maggior parte dei riceventi inclusi (89%) ha ricevuto un'immunosoppressione di mantenimento a base di inibitori della calcineurina, comunemente una tripla terapia comprendente tacrolimus, acido micofenolico e steroidi (Tabella 1). La maggior parte dei riceventi (90%) ha ricevuto anche l'induzione dell'anticorpo del recettore dell'interleuchina (IL)- 2. Durante il follow-up, l'immunosoppressione è stata modificata in 14 pazienti (da tacrolimus a ciclosporina A: n= 4; da tacrolimus a sirolimus o everolimus: n= 4; da belatacept a tacrolimus: n= 3; sirolimus o everolimus a tacrolimus: n= 2; ciclosporina A a tacrolimus: n= 1). I livelli minimi mediani di tacrolimus erano 7,7 ng/mL e 6,3 ng/mL rispettivamente dopo 6 e 12 mesi. Dei pazienti, otto sono stati trapiantati attraverso le principali barriere ABO, seguendo un ciclo di ABO antigene-specifico (n= 6) o semi-selettivo (in caso di ulteriori anticorpi preformati anti-HLA specifici del donatore, DSA: n{ {23}}) immunoassorbimento e una singola dose di rituximab e immunoglobuline per via endovenosa (IVIG).

Biopsie di trapianto

Sono state eseguite biopsie di indicazione per disfunzione del trapianto e/o proteinuria significativa. Il nostro standard non includeva biopsie di sorveglianza. L'istomorfologia e l'immunoistochimica sono state valutate su sezioni fissate in formalina e incluse in paraffina. Il rigetto mediato dalle cellule T (TCMR) e il rigetto mediato da anticorpi (ABMR) sono stati definiti secondo l'aggiornamento 2015 della classificazione Banff della patologia renale allotrapianto [21].

analisi statistica

I dati continui sono stati espressi come l'intervallo mediano e interquartile (IQR) e le variabili categoriali come frequenze assolute e relative. L'analisi di Kaplan-Meier è stata applicata per il calcolo della sopravvivenza del trapianto e del paziente. L'influenza della funzione renale LD sull'eGFR-r basale e sulla sua pendenza è stata valutata utilizzando modelli lineari misti. Abbiamo calcolato due modelli separati, in cui la funzione renale LD era caratterizzata da eGFR-dk o da eGFR-dt, e la funzione renale LD e il tempo sono stati inclusi in ciascun calcolo. Le stime di pendenza hanno inoltre considerato le interazioni delle variabili con il tempo. Nel modello ridotto, sono state aggiunte una per una diverse altre variabili del donatore e del ricevente. Il modello multivariabile è stato ampliato con variabili con un valore P di<0.157 for="" their="" impact="" on="" baseline="" egfr-r="" or="" its="" slope="" in="" the="" reduced="" model="" [22].="" levels="" of="" egfr-r="" from="" 6="" months="" to="" 36="" months="" were="" used="" as="" dependent="" variables.="" for="" correlation="" analysis,="" spearman's="" rank="" correlation="" test="" was="" applied.="" a="" 2-="" sided="">< 0.05="" was="" considered="" significant.="" for="" statistical="" analysis,="" ibm="" spss="" statistics="" 23="" for="" mac="" (ibm="" corporation,="" armonk,="" ny,="" usa)="" and="" sas="" 9.4="" for="" windows="" (the="" sas="" institute="" inc.,="" cary,="" nc,="" usa)="" were="">

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Risultati

Caratteristiche del paziente

Lo studio ha incluso 91 riceventi adulti di un allotrapianto di rene LD. I criteri di inclusione chiave erano un dettagliato lavoro LD basato su ING e un follow-up completo del destinatario.

I dati di base del donatore e del ricevente sono forniti rispettivamente nelle tabelle 1 e 2. L'età mediana del ricevente era di 42 anni e il 35% dei pazienti era di sesso femminile. Le cause più comuni di ESRD sono state la glomerulonefrite e la malattia del rene policistico, il 31% dei pazienti è stato sottoposto a trapianto preventivo e l'11% ha ricevuto un nuovo trapianto. La somma mediana dei disallineamenti HLA in A, B e DR era tre (Tabella 1).

Il LD aveva in media 52 anni e il 63% erano donne e il 53% dei donatori erano parenti di vita. La valutazione della funzione renale LD ha rivelato un eGFR-dt mediano di 87 ml/min/1,73 m2 e un mGFR-dt mediano di 120 ml/min/1,73 m2, rispettivamente. L'analisi basata su ING ha rivelato un MTT mediano di 2,9 min e un parente mediano funzione d'organo del 51 per cento per i reni donati, di cui l'80,2 per cento erano reni sinistri. L'eGFR-dk e l'mGFR-dk mediani erano rispettivamente di 43 e 62 ml/min/1,73 m2 (Tabella 2).

Risultati dell'allotrapianto e del ricevente

Gli esiti del trapianto sono dettagliati nella Tabella 3. Il decorso dell'eGFR-r fino a 36 mesi dopo il trapianto è illustrato nella Fig. 2. Nella coorte complessiva, l'eGFR-r medio non aggiustato al basale a 6 mesi (intercetta) era 56,5 ml/min/1,73 m2 (IC 95%: 52,3–60,7 ml/min/ 1,73 m2) e il declino medio annuo non aggiustato della funzione di allotrapianto (pendenza) è stato di –0,2 (–1,8–1,3) ml/min/1,73 m2 .

I livelli di eGFR-r alla dimissione dall'ospedale erano correlati con LD eGFR pre-donazione (Fig. 3). Le correlazioni erano più forti se la funzione renale del donatore era caratterizzata dall'eGFR-dk rispetto all'eGFR-dt (rho=0.32 contro rho=0.23). Inoltre, c'era una stretta correlazione tra LD eGFR pre-donazione, espressa come eGFR dt o eGFR del rene rimanente (eGFR-RK), e LD eGFR post-donazione (rho=0.65) (Fig. 3 ).

I risultati istopatologici più comuni nelle biopsie di indicazione erano TCMR (n= 18) e ABMR (n= 10). Seguendo lo schema Banff 2015, a 3 riceventi è stata diagnosticata una ABMR attiva acuta e a 7 riceventi una ABMR attiva cronica (Tabella 3).

I tassi di sopravvivenza dell'innesto censurato per morte di 1-anno, 3-anno e 5-anno erano rispettivamente del 100%, 98% e 95% (Fig. 2). Dei pazienti, 9 hanno perso il trapianto dopo un intervallo mediano di 5,7 anni, più comunemente (6 casi) a causa di ABMR (nefropatia da virus BK: n= 1; causa sconosciuta: n= 2). La sopravvivenza dei pazienti a 1,3 e 5 anni era rispettivamente del 100%, 98% e 98% (Tabella 3). Complessivamente, sono stati registrati tre decessi durante il follow-up (due con un allotrapianto funzionante).

Effetto della funzione renale del donatore sull'eGFR ricevente

Abbiamo applicato due modelli lineari misti separati per caratterizzare gli effetti della funzione renale LD su eGFR-r. Il primo modello (Tabella 4) è stato aggiustato per eGFR-dk e altre variabili rilevanti relative a donatori o riceventi. L'analisi multivariata ha rivelato un impatto significativo di eGFR-dk su eGFR-r al basale (0,6 ml/min/1,73 m2, IC 95%: 0,1–1,1 ml/min/1,73 m2 media aumento stimato per unità; P= 0.02) ma non sulla pendenza eGFR-r (P= 0.27). L'ABMR era il più forte predittore della pendenza eGFR-r (declino medio annuo stimato: da –5,8 (da –10,4 a –1,2) ml/min/1,73 m2; P= 0.01). Abbiamo anche osservato un effetto marginale sull'indice di massa corporea del donatore (BMI; P= 0.04). Altre variabili selezionate per l'analisi multivariata, tra cui età LD, sesso del donatore e del ricevente, immunosoppressione di base o MTT, tuttavia, non hanno avuto effetti significativi. In particolare, anche il trapianto preventivo non era associato alla funzione dell'allotrapianto.

Il secondo modello (Tabella 5) includeva le stesse variabili ma è stato corretto per eGFR-dt. Non vi è stato alcun effetto significativo di eGFR-dt su eGFR-r al basale (P= 0.14) o alla sua pendenza (P= 0.52). In questo modello, tuttavia, l'aumento dell'età LD ha mostrato un'associazione marginale con eGFR-r basale inferiore (–0.5 (da –1 a 0) ml/min/1,73 m2 di diminuzione media stimata per anno; P=0.05). Come nel primo modello, l'occorrenza ABMR ha avuto un forte impatto sulla pendenza eGFR-r (declino medio annuo stimato: da –5,7 (da –10,4 a –1,0) ml/min/1,73 m2; P= 0.02). In questo modello, è stato osservato solo un leggero effetto per l'IMC (P= 0.05).

Discussione

L'obiettivo principale di questo studio era analizzare l'impatto relativo della funzione renale LD sull'eGFR (intercetta) di base del ricevente a 6 mesi e sulla pendenza eGFR. I risultati principali dell'analisi multivariata sono stati che l'eGFR dei reni donati, e in aggiunta l'età LD, avevano un effetto indipendente sulla funzione dell'allotrapianto al basale, mentre non vi era alcun effetto significativo sulla pendenza dell'eGFR. In linea con studi precedenti [23-25], l'ABMR era la causa principale del declino funzionale del trapianto, con una pendenza eGFR media associata di circa –6 ml/min/1,73 m2 all'anno rispetto a –0,2 ml/ min/1,73 m2 all'anno nella coorte complessiva.

Il trapianto di rene LD è la migliore opzione di trattamento disponibile per i pazienti con ESRD, consentendo eccellenti risultati clinici, con tassi di sopravvivenza del trapianto di 1- e 5-anni rispettivamente del 96% e dell'87%, mostrati per l'Europa [26] . A causa dei sostanziali cambiamenti demografici, tuttavia, la domanda di organi da donatore è in costante aumento. Negli ultimi anni, c'è stato un progressivo aumento nell'uso di LD più anziani, che spesso presentano fattori di rischio aggiuntivi, come obesità, ipertensione o livelli di GFR subnormali (anche inferiori a 60 ml/min/1,73 m2) [4]. Una tendenza verso l'uso di donatori marginali solleva importanti problemi di sicurezza per quanto riguarda gli esiti a lungo termine della LD. Inoltre, tali variabili, in particolare l'età LD e la funzione renale, possono anche essere importanti correlati indipendenti della funzione dell'allotrapianto del ricevente. Precedenti studi hanno dimostrato che i riceventi di reni da donatori più anziani hanno un rischio maggiore di ritardata funzionalità del trapianto, fallimento del trapianto e morte [5, 6]. Associazioni simili sono state osservate per GFR pre-donazione subnormale, ma in coorti riceventi più piccole e in studi meno ben progettati [13].

Per il nostro studio, abbiamo scelto l'eGFR-r di base a 6 mesi e la pendenza eGFR-r calcolata da 6- misurazioni mensili come variabili dipendenti in modelli lineari misti. Vi sono prove crescenti che l'entità del declino dell'eGFR nel tempo può servire come un prezioso endpoint surrogato per la sopravvivenza renale a lungo termine, sia nel trapianto [14, 15] che nella malattia renale nativa [27, 28]. Ad esempio, valutando una coorte consecutiva di 508 riceventi di allotrapianto renale DD o LD non sensibilizzati, Wiebe et al. [23] hanno descritto una stretta interrelazione tra eGFR e sopravvivenza a lungo termine del trapianto. Concentrandosi su un sottogruppo specifico di riceventi di allotrapianto renale che hanno sviluppato anticorpi specifici del donatore de novo (dnDSA), è stato calcolato un aumento altamente significativo del 6% del rischio di perdita del trapianto post-dnDSA per ogni decesso di 1 ml/min/1,73 m2 in eGFR a 3 anni dopo l'esordio subclinico del dnDSA [23].

Abbiamo identificato la funzione renale del donatore e, in accordo con studi precedenti [9, 10], l'età del donatore come predittori indipendenti dell'eGFR-r basale, rafforzando l'utilità di questi parametri per la stratificazione del rischio di organi da potenziali donatori di rene. Nella nostra coorte di trapianti di rene LD, eGFR-dk era associato a un aumento medio stimato dell'eGFR basale del ricevente di 0,6 ml/min/1,73 m2 per unità e l'aumento dell'età del donatore era associato a una diminuzione marginale dell'eGFR basale del ricevente. Al contrario, non abbiamo riscontrato alcun effetto significativo sulla funzione renale totale nel modello eGFR dt-adjusted. Questo risultato indica un vantaggio diagnostico di ING per la valutazione della distribuzione laterale funzionale nel contesto della valutazione LD; tuttavia, siamo consapevoli della limitata dimensione del campione che potrebbe aver precluso il rilevamento di sottili differenze. Per un altro parametro basato su ING - MTT per quantificare la dinamica del transito del tracciante parenchimale - non abbiamo trovato alcuna associazione con nessuno degli endpoint, suggerendo che questo parametro potrebbe avere un valore diagnostico limitato nella valutazione del normale funzionamento dei reni; tuttavia, il transito renale alterato può aiutare a sezionare alcuni stati patologici, come il danno tubulare acuto o la tossicità della ciclosporina nei trapianti renali [29].

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È interessante notare che, sebbene vi fosse un effetto marginale sull'IMC, il nostro studio non ha rivelato un effetto significativo della funzione renale LD (e dell'età) sulla pendenza di eGFR-r. Questo risultato era inaspettato considerando il potenziale impatto funzionale di una limitata riserva funzionale renale associata a un GFR inferiore del donatore, che potrebbe causare danni dovuti all'iperfiltrazione nei nefroni rimanenti [30]; tuttavia, vogliamo sottolineare che il nostro standard locale non accettava donatori con un GFR misurato aggiustato (o una clearance della creatinina urinaria)<80ml in="" and/or="" unequal="" distribution="" of="" kidney="" function="" detected="" by="" ing="" (="">20 percento di differenza laterale), e questa politica ha comportato l'inclusione complessiva di reni donati con funzione basale favorevole (eGFR-dk mediana: 43 (IQR: 38–50) ml/min/1,73 m2; funzione relativa mediana: 51 (48– 54) percento). I nostri risultati sono in linea con una precedente analisi di 4488 pazienti, per lo più riceventi DD, in cui l'età del donatore ha avuto un impatto significativo sull'eGFR del ricevente a 12 mesi, ma nessuna influenza sulla pendenza dell'eGFR [9]. Forse a causa di differenze intrinseche nella selezione dei casi, che possono includere anche differenze marcate nelle caratteristiche del donatore, altri studi hanno rivelato risultati controversi. Ad esempio, in uno studio di Issa et al. [8] le variazioni dell'eGFR dei riceventi di rene LD in un periodo di 2 anni dopo il trapianto sono state stimate a –8,76 ml/min/1,73 m2, se i donatori avevano un'età maggiore o uguale a 45 anni ea –7,40 ml/min/1,73 m2, se i donatori avevano un eGFR pre-donazione non rettificato di<110ml in.="" moreover,="" also="" in="" two="" other="" larger="" studies="" [7,="" 10],="" donor="" age="" was="" reported="" to="" be="" a="" significant="" determinant="" of="" progressive="" functional="" deterioration="" of="" renal="" allografts,="" in="" one="" of="" these="" studies="" [10],="" however,="" only="" beyond="" the="" first="" post-transplantation="">

Uno dei risultati principali del nostro studio è stato che l'ABMR (10 destinatari nella nostra coorte) si è rivelato il più forte predittore del declino annuale di eGFR-r. La diagnosi di ABMR attiva acuta o cronica, la principale causa di fallimento del trapianto nella nostra coorte (sei su nove perdite di allotrapianto registrate), è risultata associata a una pendenza media eGFR-r di circa –6 ml/min/1,73 m2 all'anno . Questa osservazione è coerente con la letteratura precedente che rafforza un impatto deleterio dell'ABMR sugli esiti dell'allotrapianto renale [31]. Pochi studi hanno analizzato il riscontro di dnDSA o la diagnosi di ABMR in relazione alla dinamica del declino dell'eGFR. Ad esempio, Wiebe et al. [23] hanno riscontrato un calo dell'eGFR di –3,15 e –5,61 ml/min/1,73 m2 all'anno nei pazienti con dnDSA subclinico (n= 19) e clinico (n= 45), rispettivamente. Inoltre, in un recente studio randomizzato controllato che ha valutato bortezomib in 44 soggetti con ABMR tardivo, le pendenze eGFR erano di circa –5 ml/min/1,73 m2 all'anno sia nel gruppo placebo che nel gruppo di trattamento [24]. Risultati simili (pendenza eGFR di circa –7 ml/min/1,73 m2 all'anno tra 25 soggetti randomizzati) sono stati riportati in uno studio che ha valutato l'effetto della combinazione di IVIG e rituximab nell'ABMR con glomerulopatia da trapianto [25]. Il decorso sfavorevole della funzione dell'allotrapianto nei pazienti con ABMR, al contrario di TCMR, può riflettere l'attuale indisponibilità di misure terapeutiche efficaci per contrastare questo tipo di rigetto, in particolare ABMR tardivo associato a danno cronico irreversibile [24, 25]. I nostri dati rafforzano la necessità di stabilire misure efficaci per prevenire o trattare l'ABMR

Il nostro studio ha diversi limiti intrinseci. Una delle principali limitazioni è la dimensione del campione relativamente piccola, dovuta al disegno dello studio monocentrico e alla disponibilità limitata dei dati ING nella nostra coorte. Mentre siamo stati in grado di sezionare forti predittori indipendenti dell'evoluzione della funzione dell'innesto, il nostro studio potrebbe averlo fatto

non è stato sufficientemente potenziato per rilevare gli effetti sottili di alcune altre variabili potenzialmente confondenti, come l'immunosoppressione di base (ad es. inibitori della calcineurina rispetto a belatacept, che possono ritardare il progressivo deterioramento funzionale [32]). Un'altra limitazione è il follow-up a medio termine (mediana 7 anni), che nella nostra coorte di trapiantati di rene LD ha coinciso con un basso tasso di perdita del trapianto (10 per cento). Pertanto, sulla base di studi precedenti, abbiamo selezionato la pendenza eGFR come endpoint surrogato, che ci ha permesso di rilevare differenze di esito rilevanti anche in (i) una coorte più piccola e (ii) dopo un periodo di follow-up più breve. Infine, può anche essere considerato un limite il fatto che la nostra analisi fosse basata su stime della funzionalità renale del donatore basate sulla creatinina sierica. La GFR misurata era disponibile solo per metà della LD inclusa e la dimensione del campione risultante sarebbe stata troppo piccola per rilevare effetti significativi. Per il nostro studio, abbiamo scelto l'equazione CKD-EPI, che, contrariamente ad altre equazioni, come l'equazione MDRD, può riflettere in modo più accurato il GFR in soggetti con funzione renale normale [16].

Sebbene i nostri risultati supportino che la funzione renale LD e l'età predicono in modo indipendente la funzione dell'allotrapianto al basale, non siamo stati in grado di dimostrare un effetto significativo di queste variabili sulla pendenza del GFR ricevente. Al contrario, l'insorgenza di ABMR si è rivelata il fattore di rischio più forte per la perdita accelerata della funzione dell'allotrapianto dopo il trapianto di rene LD.

Ringraziamenti

Gli autori desiderano ringraziare ElisabethLehner per il suo prezioso supporto nella raccolta dei dati e PeterSchaffarich per l'importazione dei dati di imaging scintigrafico archiviati.

Finanziamento

Il finanziamento ad accesso libero è fornito dall'Università di Medicina di Vienna.

Conflitto d'interesse

M. Hamböck, A. Staudenherz, A. Kainz, B. Geist, M. Hecking, K. Doberer, M. Hacker e GA Böhmig dichiarano di non avere interessi in competizione.

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