Effetti delle interazioni del lattato e del monossido di carbonio sulla neuroprotezione e sulla neuroconservazione Parte 2

Via dell'ossidazione degli acidi grassi

I lipidi (classificati in cinque sottocategorie principali: acidi grassi, trigliceridi, sfingolipidi, lipidi sterolici e fosfolipidi) sono importanti per la normale funzione e sviluppo del sistema nervoso centrale e fungono da molecole bioattive, substrati energetici, agendo come elementi costitutivi o come una combinazione di questi.

Esiste una stretta relazione tra sviluppo e memoria. Nella vita di una persona, lo sviluppo non è importante solo per la salute fisica, l'intelligenza e lo sviluppo della personalità, ma anche per la memoria.

Nei primi anni dopo la nascita, il cervello del bambino si sviluppa rapidamente e questo è un periodo particolarmente importante per lo sviluppo cerebrale. Durante questo periodo, i neuroni nel cervello stabiliranno connessioni e queste connessioni possono migliorare la capacità di elaborazione delle informazioni del cervello. Ecco perché l’educazione precoce nell’infanzia e nella prima infanzia è così importante.

Allo stesso tempo, anche la memoria viene influenzata da questo periodo. In questo momento, il cervello dei bambini ha una forte capacità di assorbire informazioni esterne, quindi possono ricordare facilmente molte cose. Molte persone hanno ricordi d'infanzia chiari e dettagliati, il che è dovuto all'influenza dello stadio di sviluppo del cervello durante questo periodo.

Nel futuro processo di crescita, continuare a mantenere buone abitudini di vita e una vita regolare favorisce la salute fisica e lo sviluppo, ed è anche un modo importante per migliorare la memoria. Ad esempio, esercizio fisico regolare, ore di sonno adeguate e abitudini alimentari sane. Queste buone abitudini possono aiutare le persone a rimanere in salute e a migliorare l’intelligenza e la memoria.

Insomma, sviluppo e memoria sono inseparabili. La prima educazione e il processo di crescita hanno un impatto importante sullo sviluppo del cervello. Mantenere uno stile di vita sano può aiutare le persone a mantenere una buona condizione fisica e a migliorare la memoria. Finché prestiamo sempre attenzione allo sviluppo e alla salute e lavoriamo duro per esercitare e mantenere il nostro corpo, possiamo creare per noi stessi una vita appagante, felice e sana. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché Cistanche ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così la salute del cervello. sistema nervoso. Inoltre, Cistanche può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire il verificarsi di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Fatty acid imbalance affects CNS development and function. Fatty acids are the essential component of all lipids and consist of a carbon chain that ends in a carboxylic acid functional group (subclassified as short-chain fatty acids (2–4 carbons), medium-chain fatty acids (6–12 carbons), long-chain fatty acids (14–18 carbons), and very long-chain fatty acids with 18+ carbons.) If saturated, all of the carbons have hydrogen atoms and single bonds only exist between carbons whereas unsaturated fatty acids have carbon chains where a double bond has been introduced (mono- versus polyunsaturated defines whether there is more than one double bond.) Fatty acid β-oxidation results in the formation of acetyl-CoA as noted in the equation: β-oxidation of fatty acids->->->->->- >->->Acetil-CoA (Figura 1).

L’ossidazione mitocondriale degli acidi grassi produce energia: una sequenza ripetitiva di quattro reazioni catalizzate da acil-CoAdeidrogenasi, enoil-CoA tiolasi, idrossi acil-CoA deidrogenasi e chetoacil-CoA tiolasi.

L'acetil-CoA dà come risultato una molecola acilica grassa che è più corta di due atomi di carbonio: il ciclo di reazione si ripete (Figura 1). Con un numero dispari di atomi di carbonio, il propionil-CoA è il prodotto finale. L'acetil-CoA entra nel ciclo dell'acido tricarbossilico e possono essere generati piruvato e, possibilmente, lattato. Il propionil-CoA viene convertito in succinil-CoA (substrato per la gluconeogenesi tramite formazione di ossalacetato).

Possono essere generati piruvato e, eventualmente, lattato.46-50L'acil CoA grasso citoplasmatico viene convertito in acil carnitina grassa dalla carnitina acil transferasi I, un enzima del lembo interno della membrana mitocondriale esterna. L'acilcarnitina grassa viene quindi trasportata da un antiporto in cambio di carnitina libera sulla superficie interna della membrana mitocondriale interna.

La cicarnitina acil transferasi II inverte il processo, producendo acil-CoA grasso e carnitina. Questo meccanismo a navetta è richiesto solo per gli acidi grassi a catena più lunga come segue:

Gli acidi grassi a catena media e corta sono carnitina-indipendenti. Attraversano le membrane mitocondriali e vengono attivati ​​nel mitocondrio. Nei mitocondri e nel citosol degli astrociti e dei neuroni, le quattro fasi dell'ossidazione includono la deidrogenazione dell'acil-CoA grasso per creare un doppio legame trans tra il carbonio e il carbonio (richiede acil-CoA deidrogenasi a catena corta, media e lunga, gli elettroni rimossi vengono trasferiti alla flavina adenina dinucleotide) , idratazione del doppio legame, deidrogenazione del gruppo -idrossile in un chetone (elettrone rimosso trasferito al NAD+), acilazione (aggiunta di CoA e produzione di acetil-CoA.

Ciclo dell'urea

While the urea cycle and the tricarboxylic acid cycle (TCA) are independent cycles, they are linked. Fumarate that is produced in the cycle is an intermediate in the TCA cycle, metabolized to malate, and then to pyruvate and lactate (Figure 2). Urea cycle - Citrulline->->->argininosuccinate->->- >arginine and fumarate TCA cycle - Fumarate->->->malato.51-54

Via dei pentoso fosfati

Avendo luogo nel citosol, la via del pentoso fosfato è anabolica più che catabolica, genera equivalenti riducenti, produce ribosio 5-fosfato (necessario per la sintesi dei nucleotidi e degli acidi nucleici) ed eritrosio 4-fosfato (necessario per la sintesi sintesi degli aminoacidi aromatici) ed è legato alla glicolisi. Durante la fase ossidativa (irreversibile), il glucosio 6-fosfato viene metabolizzato a ribulosio 5-fosfato. Quest'ultimo può essere metabolizzato in fruttosio 6-fosfato durante la fase non ossidativa (reversibile).

Fosforilazione ossidativa

La respirazione cellulare dipende dalla glicolisi (citosol) che determina la trasformazione del piruvato in acetilCoA (mitocondri), il ciclo dell'acido citrico (acetil-CoA ismodificato nei mitocondri per produrre precursori energetici) e il processo di fosforilazione ossidativa (o fosforilazione legata al trasporto di elettroni). dove il trasporto di elettroni dai precursori energetici del ciclo dell'acido citrico porta alla fosforilazione dell'adenosina difosfato producendo ATP (si verifica nei mitocondri).

Il disaccoppiamento tra glicolisi e fosforilazione ossidativa comporta la partizione tra piruvato (il substrato primario per la fosforilazione ossidativa guidata dal glucosio) e lattato. Nei mitocondri, il succinato viene ridotto a fumarato dal Complesso II.

Quest'ultimo entra nel ciclo di Krebs e può essere prodotto il piruvato (e quindi il lattato tramite la lattato deidrogenasi (LDH)).58-60 La produzione di ossido nitrico inibisce anche la catena respiratoria mitocondriale della citocromo cossidasi negli astrociti e la maggior parte del glucosio consumato viene rilasciata come lattato. 61

Ciclo dell'acido citrico

L’ossidazione dell’acetil-CoA in CO2 da parte del ciclo dell’acido citrico è il processo centrale nella produzione di energia. Il processo porta anche alla formazione di intermedi che possono essere convertiti principalmente in acidi grassi, derivati ​​del glucosio, acido -aminobutirrico (GABA), glutammato, glutammina e aspartato.

L'equilibrio tra i due processi biochimici correlati al ciclo (anaplerosi e cataplerosi) è essenziale per la normale fisiologia del sistema nervoso centrale.62 La carbossilazione del piruvato è importante per la sintesi netta di glutammato, GABA e aspartato (anaplerosi) ed è associata all'attività cerebrale: il flusso attraverso la piruvatocarbossilasi è più elevato nello stato di veglia rispetto all'anestesia profonda con fenobarbital.63

Tuttavia, il cervello non può metabolizzare completamente le molecole di carbonio 4- e 5-: devono essere rimosse dalla cataplerosi, un processo che potrebbe essere collegato a processi biosintetici che portano alla sintesi di acidi grassi e amminoacidi e alla gluconeogenesi.

Il glutammato sembra essere la molecola che collega anaplerosi e cataplerosi nel ciclo di Krebs.

L'enzima malico citosolico e la fosfoenolpiruvato carbossichinasi negli astrociti convertono il malato e l'ossalacetato in lattato che lascia il cervello (sangue o sistema periventricolare). L'efflusso di lattato consente la continua carbossilazione del piruvato.64-66

Movimento del lattato nel cervelloNavette del lattato

L'ipotesi del lattato navetta descrive il movimento del lattato all'interno e tra le cellule e si basa sull'osservazione che il lattato si forma e viene utilizzato continuamente in diverse cellule sia in condizioni anaerobiche che aerobiche.

L'interconversione del lattato e del piruvato avviene tramite la lattato deidrogenasi ed è prodotta in siti con alti tassi di glicolisi e glicogenolisi. Il lattato svolge un ruolo importante come navetta e può essere trasportato verso siti adiacenti o remoti e può essere utilizzato come precursore gluconeogenico o substrato per l'ossidazione.

L'ipotesi affronta anche il ruolo del lattato nel controllo lipolitico, nella segnalazione redox e nell'espressione genica e afferma il ruolo del lattato nella segnalazione cellulare, nel collegamento endocrino/autocrino/paracrino tra il metabolismo ossidativo e glicolitico e nella fornitura di substrati gluconeogenici e ossidativi: l'L-lattato è considerato il collegamento tra la via aerobica e quella glicolitica(substrato della respirazione mitocondriale e prodotto della glicolisi).

Le cellule produttrici di lattato glicolitico forniscono lattato che viene assorbito dal sangue e dal reticolo mitocondriale (cellule consumatrici di lattato ossidativo).67,68 L'anione è metabolicamente disponibile in condizioni aerobiche ed è importante in un complicato circuito di feedback: la produzione di lattato è promossa con livelli di ATP diminuiti che portano alla capacità delle cellule di promuovere l’omeostasi dell’ATP.

È noto che lo stato redox, il gradiente di concentrazione e/o il gradiente di pH guidano queste navette.6 Le interazioni cellula-cellula lattato sono importanti per la funzione del sistema nervoso centrale. Esiste una funzione fisiologica anormale e la relazione tra astrociti e neuroni: la navetta del lattato astrociti-neuroni.

Un aumento dell'attività sinaptica o condizioni di basso glucosio determinano il trasferimento del lattato dagli astrociti ai neuroni che sostiene il metabolismo ossidativo neuronale.

Gli astrociti esprimono MCT4 (un trasportatore a bassa affinità per il lattato, suggerendo che il lattato prodotto dalla glicolisi viene esportato). I neuroni esprimono MCT2 (un trasportatore ad alta affinità per il lattato).

L'ipotesi è che gli astrociti producano lattato che viene poi assorbito dai neuroni e ossidato per produrre energia.69-71 Esistono anche altri trasportatori di lattato da cellula a cellula nel sistema nervoso centrale e questi includono la microglia e il loro utilizzo preferenziale del lattato in condizioni patologiche, l'attività di navette del lattato nelle lesioni cerebrali traumatiche e nelle malattie neurodegenerative e navetta del lattato astrociti-microglia.6,15,72,73.

Da cellula a cellula, quando accoppiate alle navette intracellulari del lattato, consentono la presenza simultanea di percorsi glicolitici (cioè dal glucosio al lattato) e ossidativi (cioè dal lattato al piruvato all'acetil-CoA). Si ritiene che questa via intracellulare del lattato – scambio di lattato e conversione in piruvato mantenendo l'equilibrio redox nel citosol e nei mitocondri – esista tra citosol e mitocondri e tra citosol e perossisomi.15,74

Sistema glinfatico

Circa il 60-68% del contenuto totale di acqua del cervello si trova nello spazio intracellulare e il 32-40% nello spazio extracellulare (dal 12% al 20% nel liquido interstiziale (ISF), il 10% nel liquido cerebrospinale (CSF), 10 % nel sangue.) Il liquido cerebrospinale, formato dai plessi coroidei (senza BBB), dipende dal movimento osmotico e idrostatico di fluido, cristalloidi e colloidi dal plasma nello stroma.

Il sistema glinfatico, parte integrante del bilancio dei fluidi del SNC e della rimozione delle scorie, ha canali perivascolari gliali-dipendenti formati da cellule astrogliali, dipende dall'acquaporina (AQP) 4 canali d'acqua sulle estremità dei piedi degli astrociti, ha clearance perivenosa e vie di afflusso periarterioso, è collegato a il sistema linfatico associato alla dura madre, ai nervi cranici e ai vasi che si trovano all'uscita del cranio e consente la rimozione continua dell'ISF e del CSF di prodotti molecolari potenzialmente dannosi.

L'attività aumenta durante l'anestesia generale e il sonno e diminuisce in caso di ictus, diabete mellito, morbo di Alzheimer e invecchiamento.75-82 Lattato nel sistema nervoso centrale (più elevato durante la veglia che durante il sonno e associato a una riduzione della glicolisi cerebrale), un biomarker del ciclo sonno-veglia , viene esportato come lattato dal sistema glinfatico – la concentrazione di lattato nel cervello è inversamente correlata alla clearance glinfatico-linfatica e al risultante rapporto lattato/piruvato (e al potenziale redox NADH/NAD) – e diminuisce rapidamente con l'inizio del sonno.

L'eliminazione del lattato durante il sonno combinata con la mancata eliminazione durante la veglia determina un aumento dello stato redox durante la veglia (rispetto al sonno).83-85

ELIMINAZIONE DEL LATTATO DAL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Il mantenimento di un livello normale di lattato nel sistema nervoso centrale dipende dal suo utilizzo rispetto al suo accumulo. Mentre il cervello a riposo rilascia lattato (il rilascio da varie strutture cerebrali differisce in condizioni basali), questo aumenta in modo incrementale con l'attivazione del cervello.86

La clearance totale del lattato è determinata dal suo metabolismo nel sistema nervoso centrale, dall'escrezione attraverso i capillari o dall'escrezione attraverso il liquido cerebrospinale. I sistemi di eliminazione possono avvenire tramite il liquido cerebrospinale, l'ISF all'interno del sistema nervoso centrale e il sangue.86-88 Sono stati ipotizzati tre modelli principali di eliminazione del lattato attraverso i fluidi cerebrali :1) vasi linfatici meningei,89 sistema glinfatico,83,90 e sistema periarterioso intramurale.91,92 Il sistema linfatico è una parte del sistema vascolare.

Perifericamente, il plasma viene filtrato attraverso l'endotelio vascolare dei capillari nello spazio extracellulare e oltre l'80% viene riassorbito nei vasi venosi e il resto nel fluido extracellulare o ISF.

L'ISF viene quindi filtrato nuovamente nei vasi linfatici che lo restituiscono al sistema venoso. Nel sistema nervoso centrale, il volume del fluido cerebrale è fisso, vi è una restrizione della BBB nella filtrazione del fluido dal plasma al cervello e non esiste un accordo comune sulla formazione dell'ISF nel cervello.

I tre modelli di formazione dell'ISF che sono stati proposti includono la produzione da parte del metabolismo cerebrale, la secrezione capillare cerebrale di soluti e l'ISF è una frazione di liquido cerebrospinale riciclato (fluisce dal plesso coroideo nello spazio subaracnoideo e quindi nello spazio perivascolare dove il liquido cerebrospinale si fonde con l'ISF che è stato generato dal cervello capillari) – la comunicazione linfatica con i fluidi cerebrali influisce sull'eliminazione del lattato e di prodotti di scarto, batteri, virus, tossine, ecc.93-95

L'estesa rete di vasi linfatici meningei che contribuisce alla clearance macromolecolare e al traffico di cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale comunica anche con il sistema glinfatico, un sistema che consente la perfusione del sistema nervoso centrale da parte dell'ISF e del liquido cerebrospinale e integra la clearance intramurale e periarteriosa.96-98

LATTATO IN ECCESSO O TROPPO POCO

Il mantenimento dei livelli di lattato è necessario per la normale salute e il benessere: un eccesso o una quantità relativamente insufficiente di lattato può provocare cambiamenti nel metabolismo corporeo. Le fluttuazioni non sono generalmente dovute a bassi livelli di ossigeno poiché l'iperlattatemia può verificarsi con una normale perfusione/ossigenazione dei tessuti e una relativa ipolattatemia con una scarsa perfusione/ossigenazione dei tessuti.

Sebbene la produzione di lattato (il principale precursore gluconeogenico, una molecola di segnalazione e la principale fonte di energia) avvenga normalmente durante il riposo, aumenta in caso di sepsi, pancreatite, trauma, insufficienza cardiaca, ecc.68,99-102 La conseguente acidosi lattica, sovrapproduzione o il sottoutilizzo dell'acido lattico con l'organismo che non è in grado di adattarsi a questi cambiamenti, è associato ad un accumulo di acido e ad uno squilibrio del livello di pH del corpo.

Livelli elevati vengono utilizzati come biomarker per il rischio e la terapia e livelli elevati sono associati a un aumento del rischio di morte indipendentemente da insufficienza d'organo e shock.103-105 Si verificano riprogrammazione metabolica cellulare, inflessibilità metabolica e diminuzione della proliferazione cellulare.106-111 Gli effetti sul sistema cardiovascolare possono comportare iporeattività del sistema vascolare ai vasopressori e ridotta contrattilità cardiaca. Sono interessati il ​​rapporto NAD+/NADH, la produzione di specie reattive dell'ossigeno, la regolazione dei geni, il rilascio del fattore di crescita dell'endotelio vascolare/interleuchina-1/fattore di crescita trasformante e l'attivazione delle Sirtuine.101,109-112 Lattici gravi l'acidosi è stata suggerita come prerequisito dell'infarto cerebrale da ischemia completa.

Ciò potrebbe essere dovuto all'elevato metabolismo del glucosio cerebrale in lattato e al suo effetto sugli astrociti poiché un eccesso di lattato è considerato dannoso per il sistema nervoso centrale e può influenzare il recupero da traumi cerebrali, anossia, epilessia e ischemia.102 Tuttavia, il metabolismo e le interazioni cellulari determinano se il lattato è uno spreco. prodotto o un substrato utile.

Mentre le patologie acute e croniche alterano il metabolismo cerebrale determinando cambiamenti nella concentrazione di lattato, il lattato è un combustibile preferito rispetto al glucosio nelle preparazioni cerebrali.32,112,113 Quando si verifica un aumento del lattato nel sangue negli esseri umani che fanno attività fisica (o quando viene fornito lattato esogeno), il lattato è il principale precursore gluconeogenico e sostituisce il glucosio come substrato energetico: aumenta l’assorbimento del lattato cerebrale.

Il miglioramento della funzione cognitiva nei ratti cerebrolesi trattati con terapia endovenosa con lattato e il rapido aumento dell'espressione della proteina MCT del lattato nel cervello dei ratti in seguito a lesione cerebrale traumatica suggeriscono che il metabolismo del lattato negli esseri umani in seguito a lesione cerebrale traumatica è significativo per il recupero. I ruoli del lattato nel normale metabolismo cerebrale e nelle patologie del sistema nervoso centrale sono in fase di ridefinizione.

Il lattato supporta la gluconeogenesi epatica e renale che è importante per il metabolismo cerebrale, la produzione da parte dell'organismo fornisce indirettamente glucosio al cervello danneggiato, il lattato marcato isotopicamente viene direttamente consumato e utilizzato dal cervello umano danneggiato e l'infusione di lattato esogeno aumenta l'apporto di substrato cerebrale quando la glicolisi è interessata.{{ 0}} I cambiamenti del lattato, che riflettono la salute metabolica generale, sono influenzati dall'eme-ossigenasi (e dalla CO) e influenzano la salute del sistema nervoso centrale.

EFFETTI DEL MONOSSIDO DI CARBONIO SUL LATTATO NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

La concentrazione di lattato extracellulare nel sistema nervoso centrale aumenta con la neuropatologia così come l'attivazione del sistema nervoso centrale: entrambe determinano un rilascio significativo di lattato.117 Quest'ultimo, che può essere associato ad eccitotossicità, può provocare danni neuronali e morte in quanto l'eccitotossicità è una componente importante della patologia del sistema nervoso centrale.{{2} }L-lattato (protegge i neuroni dall'eccitotossicità, un regolatore e metabolita nel sistema nervoso centrale, regola l'espressione della plasticità sinaptica e dei geni di neuroprotezione nei neuroni corticali, promuove l'angiogenesi/fuga immunitaria/migrazione cellulare, funge da substrato per il risparmio del glucosio, regola il flusso sanguigno cerebrale ,e svolge un ruolo importante nell'apprendimento e nella memoria)123-127agisce come molecola di segnalazione negli stati patologici,123-125 non è neuroprotettivo e gli effetti sono diretti alla neurotrasmissione.

È stato scoperto che il CO modula i livelli di L-lattato negli astrociti, fornendo la prova che i sistemi eme ossigenasi e L-lattato europrotettivo interagiscono.8 La relazione tra L-lattato del sistema nervoso centrale e il sistema eme ossigenasi/CO è complessa. Le proprietà citoprotettive delle eme ossigenasi sono attribuite alla produzione di CO.

La produzione endogena ha origine dal metabolismo dell'eme (almeno 86%) e da fonti eme-indipendenti che includono la perossidazione lipidica catalizzata dall'ascorbato di ferro dei lipidi microsomiali e dei fosfolipidi, la fotoossidazione dei composti organici, l'ossidazione auto- ed enzimatica dei fenoli e la riduzione del citocromo b5.

Gli isoenzimi dell'eme ossigenasi catalizzano la prima fase limitante della degradazione dell'eme in CO, ferro e biliverdina. Gli effetti neuroprotettivi della CO sono a livello metabolico (supporto metabolico, regolazione del flusso sanguigno locale, sintesi/immagazzinamento del glicogeno, formazione del sistema neuro-gliale -unità vascolare e interfaccia vascolare-glia), molecolare (regolazione del pH, trasporto dell'acqua/omeostasi, omeostasi dei neurotrasmettitori, omeostasi degli ioni), organico (effetti sul sistema linfatico e sulla BBB), cellulare/reticolare (plasticità sinaptica, sinaptogenesi/mantenimento/ eliminazione, neurogenesi, sviluppo/guida neuronale, definizione dell'architettura del sistema nervoso centrale) e livelli sistemici (influiscono sul sonno, regolano l'equilibrio energetico, importante per la chemiosensazione). Le interazioni tra L-lattato del sistema nervoso centrale e i sistemi eme ossigenasi/CO che influenzano la neuroprotezione possono verificarsi a più livelli.

Metabolico

Supporto metabolico

Il metabolismo energetico supporta la funzione cerebrale, ha gamme dinamiche momento per momento, coinvolge interazioni funzionali e metaboliche essenziali tra neuroni e astrociti ed è compartimentato.

Neuroni e astrociti dipendono gli uni dagli altri per il supporto metabolico del sistema nervoso centrale. La formazione di lattato da parte degli astrociti è una risposta alla stimolazione neuronale: il lattato integra la fornitura di energia al sistema nervoso centrale durante l'euglicemia, può contribuire ad un aumento delle riserve di ATP (il cervello dà priorità alla regolazione della propria concentrazione di ATP) ed è un substrato primario del ciclo dell'acido tricarbossilico.

La velocità del metabolismo ossidativo negli astrociti può aumentare tanto quanto la velocità del metabolismo neuronale in risposta alla stimolazione sensoriale. In questo ambiente, esiste un gradiente di lattato permanente con una concentrazione di lattato più elevata negli astrociti rispetto ai neuroni e il lattato neuronale può essere estruso nei neuroni vicini con concentrazioni di lattato inferiori. o lo spazio extracellulare.

L'assorbimento astrocitario di K+, ma non l'assorbimento astrocitario di glutammato accoppiato con Na+-, è importante per la creazione di una partnership metabolica neurone-astrocita. Una diminuzione dell'indice ossigeno-glucosio – accompagnata dalla stimolazione della formazione di piruvato (e, quindi, della formazione di lattato) e della respirazione degli astrociti – si osserva anche con l'attivazione neuronale.3,60,65,128,129 Gli astrociti sono bersagli per il trattamento dei disturbi neurologici poiché i neuroni sono in inferiorità numerica rispetto ai neuroni non -Le cellule neuronali (cioè gli astrociti) e gli astrociti contengono glicogeno che può essere trasformato in L-lattato (vedi sopra).

L’aumento dei livelli locali di CO può aumentare la formazione di L-lattato negli astrociti e, quindi, influenzare l’espressione di malattie neurologiche.8 Sono necessari studi per valutare ulteriormente gli effetti della CO sulla formazione di lattato negli astrociti (e sul supporto metabolico) e l’interazione tra CO, formazione di lattato negli astrociti, supporto metabolico e malattie neurologiche.

Regolazione del flusso sanguigno locale

L'accoppiamento neurovascolare determina un aumento locale del flusso sanguigno per soddisfare le richieste energetiche e si verifica fisiologicamente e nella malattia a livello dei capillari e delle arteriole (in modo diverso).

A livello capillare, ciò dipende dalla segnalazione del calcio (cambiamenti della concentrazione di calcio in risposta all'attività neuronale). La dilatazione delle arteriole dipende dall'attivazione del recettore Nmetil-D-aspartato (NMDA) e dalla sintesi dell'ossido nitrico.130 CO e lattato influenzano la segnalazione del calcio e i recettori NMDA e, pertanto, il flusso sanguigno potenzialmente locale del sistema nervoso centrale può dipendere dalla concentrazione di CO.

È noto che la CO è un modulatore vascolare endogeno che funziona sia come vasocostrittore che come vasodilatatore ed è altamente protettivo del sistema vascolare. L'azione vasocostrittrice potrebbe essere associata alla generazione di specie reattive dell'ossigeno.131 Nel sistema nervoso centrale, il gasotrasmettitore dilata le arteriole cerebrali. Gli stimoli vasodilatatori (convulsioni, ipossia, adenosina difosfato, stimolazione glutamatergica) provocano un aumento di CO. COsi lega all'eme legato al canale Ca2+- delle cellule muscolari lisce attivato K+ BKCa) che porta ad un aumento di Ca{{4 }} innesca l'accoppiamento BKCa (si lega anche direttamente al canale BKCa in diverse posizioni) con conseguente vasodilatazione. L'inibizione dell'eme ossigenasi influenza la dilatazione del sistema vascolare a questi stimoli.

Vengono anche inibite l'apoptosi e le vie di generazione degli ossidanti.132,133 Il lattato può agire come regolatore dose-dipendente della microcircolazione cerebrale influenzando la risposta iperemicredente, che può essere correlata a un danno redox citosolico, e l'ottimizzazione del flusso sanguigno può interagire con i metaboliti dell'ossido nitrico e dell'acido arachidonico rilasciato dalle cellule neuronali e gliali durante l'attività neurale.109,134,135 Poiché sia ​​il CO che il lattato influenzano i canali del calcio e l'NMDA, il rapporto tra loro, i canali del calcio/NMDA e il flusso sanguigno locale del sistema nervoso centrale sono questioni importanti che non sono state affrontate. Sono necessari ulteriori studi.

Sintesi e stoccaggio del glicogeno

Un polimero del glucosio, il glicogeno è presente nel sistema nervoso centrale a basse concentrazioni rispetto al fegato e al muscolo scheletrico e, nel cervello sviluppato dei mammiferi in condizioni normali, è localizzato prevalentemente negli astrociti (è stato trovato nei neuroni embrionali). La sintesi è un processo a più fasi Il processo è strettamente regolato ed è necessario il trasporto del glucosio attraverso la BBB.

La glicogeno sintasi e gli enzimi ramificanti del glicogeno allungano le catene del glucosio e introducono punti di ramificazione. Gli astrociti privi di glicogeno non riescono a supportare i neuroni così bene come quelli non privi di glicogeno.136-138Il metabolismo del glicogeno degli astrociti è importante per il funzionamento del sistema nervoso centrale. La sostanza è troppo grande per essere rilasciata e viaggiare tra le cellule, ma gli studi hanno dimostrato che gli astrociti rilasciano lattato nei media.1,3,7,8,19,22 Modulati da diversi fattori, i segnali di attività neuronale determinano il rilascio di lattato da parte degli astrociti, formato prevalentemente negli astrociti dal glucosio o dal glicogeno e trasferito dagli astrociti ai neuroni per soddisfare i bisogni energetici neuronali e per fornire segnali che modulano le funzioni neuronali e sono importanti per la salute e la malattia del sistema nervoso centrale. La CO modula i livelli di L-lattato (e, quindi, il metabolismo del glicogeno) negli astrociti ed è in fase di ulteriore studio.3,8,139,140.

Formazione dell'unità neuro-gliale-vascolare e dell'interfaccia gliale-vascolare

Composta da neuroni, astrociti, cellule microgliali, cellule endoteliali, periciti, cellule muscolari lisce e cellule del sangue circolanti, l'unità neuro-gliale-vascolare interagisce per controllare la comunicazione sinaptica, la funzione BBB, l'afflusso di sangue locale, lo sviluppo neuronale e la funzione di sorveglianza/immunitaria.

I modelli (modello Buxton-Want della dinamica vascolare, formulazione Hodgkin-Huxley dell'eccitabilità della membrana neuronale, modello biofisico delle vie metaboliche) dell'unità neuro-gliale-vascolare descrivono la dinamica neurale e sostengono che l'energia all'interno del neurone è dinamica e dipende dall'attività neurale - lattato negli astrociti può alimentare l’attività neuronale e il sistema vascolare locale.

La navetta del lattato astrociti-neuroni è prevista da questi modelli: dinamica temporale del lattato tissutale, del glucosio tissutale e del consumo di ossigeno, e il segnale BOLD ha riportato studi sugli esseri umani correttamente previsti, trasferimento del lattato dagli astrociti ai neuroni notato in risposta all'attività, dinamica del lattato extracellulare e dell'ossigeno come osservato in vivo nei ratti, come previsto correttamente, il metabolismo ossidativo neuronale aumenta prima dopo l'attivazione con un successivo aumento ritardato della glicolisi astrocitica.141,142 Ciò richiede MCT.

È stato dimostrato che l'ossido nitrico sottoregola l'MCT 1. L'effetto della CO sugli MCT e, pertanto, gli effetti del lattato sull'unità neuro-gliale-vascolare non sono stati studiati.

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