Interazione tra fibromialgia e sindrome dell'intestino irritabile: un possibile ruolo per il microbiota intestinale e l'asse intestino-cervelloⅡ

2. Microbiota umano e asse intestino-cervello in salute e malattia

Il microbiota intestinale umano è costituito da un ecosistema complesso, dinamico ed eterogeneo abitato da più di un trilione di microrganismi tra cui batteri, archaea, funghi, virus, protozoi ed elminti che interagiscono tra loro e con l’ospite [39-41]. popolazione batterica, il microbiota intestinale umano comprende sette phyla: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia e Cyanobacteria, con Bacteroidetes e Firmicutes che rappresentano oltre il 90% dei batteri totali [42]. Il rapporto tra Firmicutes e Bacteroidetes è considerato un parametro importante da tenere in considerazione per il trattamento dei disturbi intestinali [43]. Il Bacteroidetesphylum comprende i generi Bacteroides e Prevotella, il phylum Firmicutes comprende i generi Clostridium, Eubacterium e Ruminococcus [44].

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Tuttavia, la ricchezza relativa dei phyla batterici può variare in modo significativo tra gli individui [44]. La relazione tra l’ospite umano e il microbiota intestinale è sia commensale che mutualistica: mentre l’ospite fornisce una nicchia ecologica per tutti i componenti del microbiota intestinale, alcuni di essi contribuiscono allo sviluppo, alla forma fisica e al metabolismo dell’ospite. Innanzitutto, vivendo e replicandosi sulle superfici intestinali, il microbiota intestinale genera un sistema stabile che impedisce l'invasione di microrganismi patogeni. Inoltre, i microbi intestinali sintetizzano diverse classi di nutrienti come aminoacidi a catena ramificata, ammine, fenoli, indoli, acido fenilacetico e vitamine [41,45–47]. In particolare, i Bacteroides sono coinvolti nella sintesi di biotina, riboflavina, pantotenato e ascorbato, mentre Prevotella è coinvolta nella sintesi di tiamina e folato [44].

Il microbiota intestinale contribuisce alla sintesi degli acidi biliari e del colesterolo, nonché all’assorbimento di calcio, magnesio e ferro [46,48]. Inoltre, in condizioni di stress, migliora l’assorbimento dei nutrienti aumentando la lunghezza dei villi e dei microvilli intestinali. Il microbiota intestinale è considerato il principale mediatore del metabolismo dei carboidrati indigeribili, come cellulosa, pectina e oligosaccaridi, in acidi grassi a catena corta (SCFA) (acetato, propionato e butirrato), prodotti principalmente da Firmicutes, Bacteroidetes e alcuni microrganismi intestinali anaerobici [49].

Vengono rapidamente assorbiti dalle cellule epiteliali mediante diffusione passiva o trasporto attivo attraverso recettori accoppiati a proteine ​​G come GPR41, GPR43 e GPR109A [50]. Gli SCFA, in particolare l'acido butirrico e il butirrato, sono noti per essere fondamentali per il mantenimento della barriera intestinale grazie alla loro capacità di promuovere l'espressione di mucine, peptidi antimicrobici e proteine ​​a giunzione stretta [41,45,51,52]. dimostrato di possedere effetti antinfiammatori. In particolare, attraverso il legame con GPR43, il butirrato induce la produzione di citochine antinfiammatorie come TGF e IL-10 nonché la sovraregolazione di FoxP3, il fattore di trascrizione principale delle cellule T regolatorie (Tregs) [50]. Il butirrato inibisce anche l’attività della deacetilasi istonica e sottoregola il fattore nucleare κ, uno dei principali mediatori della risposta infiammatoria [50]. Inoltre, la combinazione di propionato e butirrato inibisce l'infiammazione indotta dal lipopolisaccaride (LPS) attivando le Treg e riducendo la produzione di citochine infiammatorie come IL-6 e IL-12 [53].

Le prove precliniche suggeriscono anche che il microbiota intestinale e i suoi metaboliti sono coinvolti nella modulazione del comportamento e dei processi cerebrali, tra cui la reattività allo stress, il comportamento emotivo e la modulazione del dolore [54]. È stato riportato che il microbiota intestinale è in grado di sintetizzare una serie di neurotrasmettitori e fattori neurotrofici, come dopamina, noradrenalina, serotonina, acido gamma amino butirrico (GABA), acetilcolina e istamina, che possono influenzare il sistema nervoso centrale e quello enterico periferico [40, 55]. La segnalazione dal microbiota enterico al cervello è mediata attraverso le cellule epiteliali, la segnalazione mediata dai recettori e la stimolazione diretta delle cellule della lamina propria [4]. D’altra parte, il cervello agisce sul microbiota enterico attraverso cambiamenti nella motilità, permeabilità e rilascio gastrointestinale.di molecole segnale nel lume intestinale.

Questa connessione, nota come asse intestino-cervello, è estremamente importante per mantenere l'omeostasi gastrointestinale. L'asse intestino-cervello è anche coinvolto nella regolazione dei percorsi neuronali, endocrini e immunitari [38,40,56]. Pertanto, un microbiota stabile è fondamentale per il mantenimento della normale fisiologia intestinale e per una corretta trasmissione lungo l’asse intestino-cervello. Al contrario, la disbiosi, cioè lo squilibrio all’interno delle popolazioni microbiche intestinali, influisce negativamente sull’omeostasi intestinale e potrebbe causare un’attività inappropriata dell’asse intestino-cervello [43,57], nonché una compromissione dell’elaborazione centrale degli input sensoriali [57,58 ]. È stato proposto che numerosi fattori di rischio siano associati all’insorgenza della disbiosi intestinale: esposizione ad antibiotici e xenobiotici, come metalli pesanti e pesticidi, obesità, diete ad alto contenuto di grassi e zuccheri, genetica dell’ospite, età e modalità di nascita [40, 51].La disbiosi è stata associata alla patogenesi di molte malattie infiammatorie [17,25,51]. Inoltre, alterazioni nella composizione del microbiota intestinale sono state recentemente riportate nella FM [59,60].

Pertanto, la disbiosi potrebbe rappresentare una condizione sfavorevole che contribuisce allo sviluppo della FM. Insieme alla disbiosi, la SIBO (proliferazione batterica intestinale piccola) rappresenta un altro tipo di alterazione qualitativa e quantitativa del microbiota intestinale che influenza la comunicazione dell’asse intestino-cervello [61]. In condizioni normali, i batteri Gram-positivi con 103 organismi/mL colonizzano principalmente il tratto superiore dell'intestino tenue. Al contrario, durante la SIBO, le colonie batteriche aumentano fino a superare i 105-106 organismi/mL [62]. L'ospite umano controlla la crescita delle popolazioni batteriche enteriche attraverso diversi meccanismi. Infatti, gli acidi gastrici sradicano i microrganismi, la peristalsi trascina i batteri nel colon e il loro accesso è impedito grazie alle strette giunzioni tra le cellule epiteliali.

Inoltre, molti prodotti antimicrobici contribuiscono a frenare la proliferazione batterica [63,64]. Una compromissione di uno o più di questi meccanismi di difesa omeostatici, nonché alcune anomalie anatomiche, predispongono allo sviluppo della SIBO. Generalmente, i pazienti con SIBO presentano sintomi non specifici, come gonfiore, distensione addominale, dolore o disagio, diarrea, affaticamento, ansia/depressione e debolezza [4]. In effetti, è stata osservata una somiglianza nei sintomi tra FM e SIBO, suggerendo un possibile ruolo della SIBO nella FM [65,66].

3. Composizione del microbiota nei pazienti con FM: somiglianze e differenze con l'IBS

Come accennato in precedenza, le alterazioni del microbiota intestinale possono influenzare l’asse intestino-cervello [43,67]. Pertanto, è probabile che la disbiosi possa svolgere un ruolo nella patogenesi della FM alterando la percezione e l'elaborazione degli stimoli dolorosi [2,68]. Di conseguenza, l’analisi del microbiota intestinale nei pazienti con FM ha mostrato una composizione alterata [59,60].

Nello specifico, le specie di batteri appartenenti alle famiglie Lachnospiraceae e Ruminococcaceae nonché ai generi Eubacterium e Bifidobacterium hanno mostrato una minore abbondanza all’interno del microbiota intestinale dei pazienti con FM, mentre la famiglia Rikenellaceae e molte specie appartenenti alla classe Clostridia erano sovrarappresentate [59,60]. Molte delle specie la cui abbondanza è alterata nei pazienti con FM sono coinvolte nel metabolismo degli SCFA. Infatti, le Lachnospiraceae sono coinvolte nella sintesi dell'acido butirrico, mentre le specie Eubacterium e Faecalibacterium prausnitzii, appartenenti alle Ruminoccaceae, producono butirrato [53]. Pertanto, il loro esaurimento suggerirebbe una ridotta produzione di SCFA, che a sua volta influenzerebbe negativamente la permeabilità intestinale. Poiché la maggior parte dei batteri intestinali sono specie Gram-negative che rilasciano LPS, una barriera intestinale che perde può causarne il rilascio sistemico. Nella periferia, l'LPS può migliorare la percezione del dolore interagendo direttamente con i neuroni periferici o provocando un'ampia attivazione del sistema immunitario, che a sua volta secerne mediatori infiammatori sensibilizzando i neuroni nocicettori [69].

Inoltre, gli SCFA modulano la permeabilità della barriera ematoencefalica contribuendo alla corretta organizzazione delle giunzioni strette [70]. Pertanto, in caso di deplezione degli SCFA, gli LPS potrebbero raggiungere anche il sistema nervoso centrale (SNC) e agire a livello centrale. Ultimo ma non meno importante, gli SCFA esercitano attività antinfiammatoria riducendo la chemiotassi, l'adesione e la secrezione di fattori proinfiammatori dei leucociti, contrastando così gli effetti dell'LPS [71]. Tuttavia, questi effetti benefici sono dose-dipendentiè stato dimostrato che elevate concentrazioni di butirrato promuovono l’apoptosi delle cellule intestinali, distruggendo così la barriera intestinale [72].

Nei pazienti affetti da FM, diversi batteri produttori di SCFA della classe Clostridia risultano espansi [60]. In linea con questa osservazione, la concentrazione di acido butirrico era aumentata nel siero e nelle urine di questi soggetti [60,68] supportando l'ipotesi di una produzione disregolata di SCFA nei pazienti con FM piuttosto che di una carenza. D'altra parte, i batteri del Bifidobacterium genere partecipano al metabolismo dei neurotrasmettitori sintetizzando il GABA dal glutammato [73]. Il GABA è il più importante neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale e agisce inducendo l'iperpolarizzazione dei neuroni e aumentando la soglia di eccitabilità, contrastando così la percezione e la trasmissione del dolore da parte dei neuroni nocicettivi. Al contrario, il glutammato agisce in modo opposto e rappresenta quindi il principale neurotrasmettitore eccitatorio coinvolto nella sensibilizzazione al dolore [74].

Di conseguenza, una ridotta presenza di batteri in grado di produrre GABA, come il Bifidobacterium, altererebbe l'equilibrio GABA/glutammato a favore di quest'ultimo. Di conseguenza, è stato riscontrato che i livelli periferici di glutammato erano aumentati nei pazienti con FM [59]. Nel complesso, queste evidenze suggeriscono che la sensibilità al dolore aumentata e diffusa osservata nei pazienti con FM potrebbe comportare una ridotta capacità del microbiota intestinale di produrre GABA che, insieme ad un’aumentata permeabilità della barriera intestinale, causerebbe a sua volta un accumulo sistemico di glutammato e un’eccitazione diffusa dei neuroni nocicettori. Le specie batteriche appartenenti alla classe Clostridia erano anche associate a sintomi di gravità della malattia, tra cui indice di dolore diffuso, intensità del dolore, affaticamento e alterazioni del sonno [60]. Tra i membri dei Clostridia, è stato proposto che le ceneri di Clostridium aumentino la sensibilizzazione al dolore a causa del loro ruolo nella produzione di acidi biliari. C. scindens è tra le poche specie in grado di eseguire la 7a-deidrossilazione necessaria per la conversione dagli acidi biliari primari a secondari [75], che è stato proposto partecipare alla nocicezione [38].

Di conseguenza, gli acidi biliari secondari sono risultati significativamente alterati nel siero dei pazienti con FM e sono associati ad un'aumentata presenza di C. ceneri e ad una modifica generalizzata nella presenza relativa di specie batteriche deputate alla produzione di acidi biliari nell'intestino. In particolare è stata segnalata una riduzione dell'acido -muricolico, che notoriamente viene degradato da C. scindens. Inoltre, la concentrazione sierica di acido -muricolico correlava negativamente con i sintomi della FM, supportando indirettamente il possibile ruolo patogenetico di C. ceneri e alterazioni degli acidi biliari come meccanismo a valle della FM [76,77]. D’altro canto, gli acidi biliari sono tossici per i batteri Gram-positivi e inducono l’espansione dei Clostridi, impoverendo allo stesso tempo le specie benefiche [78].

Pertanto, attraverso un circuito di feedback positivo, gli acidi biliari potrebbero ulteriormente migliorare la disbiosi intestinale osservata nella FM. È interessante notare che le alterazioni nella composizione del microbiota intestinale osservate nella FM sono state riportate anche nell’IBS (Tabella 1). La famiglia delle Ruminococcaceae, inclusa F. prausnitzii, e il genere Bifidobacterium sono ridotti nei pazienti con IBS [52,79–81]. L'abbondanza di F. prausnitzii è correlata negativamente con la gravità dei sintomi nell'IBS [82], in linea con il suo ruolo nella protezione della barriera intestinale attraverso la produzione di SCFA. È interessante notare che, in un modello di ratto non infiammatorio simile a IBS, i sintomi della malattia e la deplezione di F. prausnitzii sono stati osservati negli animali che hanno vissuto eventi stressanti nei primi anni di vita [83], rafforzando il concetto che la neurotrasmissione può modulare la composizione del microbiota intestinale attraverso l’asse intestino-cervello, che a sua volta influenza la comparsa degli stimoli dolorosi. D'altra parte, è stato dimostrato che i batteri del genere Bifidobacterium esercitano diversi effetti protettivi verso l'omeostasi intestinale, come la sovraregolazione delle proteine ​​delle giunzioni strette e la sottoregolazione della produzione di mediatori dell'infiammazione sia da parte delle cellule intestinali che immunitarie [84–86 ].Pertanto, la deplezione del genere Bifidobacterium potrebbe contribuire all'insorgenza di sintomi intestinali sia nell'IBS che nella FM.

Tuttavia, a causa della sua capacità di ridurre l’infiammazione a livello sistemico [86] e di produrre GABA [73], il genere Bifidobacterium potrebbe anche influenzare il sistema nervoso centrale. È stato dimostrato che l’abbondanza del genere Bifidobacterium è associata negativamente alla depressione nei pazienti con IBS. [87,88]. Sono state riportate prove più contrastanti riguardo alle Lachnospiraceae. Un arricchimento in questa famiglia di batteri è stato osservato specificamente nei pazienti con IBS con diarrea [89-91].

Tuttavia, quando il microbiota intestinale nei pazienti con IBS è stato caratterizzato indipendentemente dalla sintomatologia intestinale, è stata segnalata una deplezione generale di Lachnospiraceae [92-94].

Probabilmente, questa discrepanza potrebbe essere dovuta all'arricchimento/impoverimento di specie specifiche all'interno di questa famiglia, che non sono state caratterizzate in dettaglio in questi studi. Da notare che bassi livelli di Lachnospiraceae sono stati segnalati in pazienti con IBS che mostravano ansia e depressione [93,95,96], che sono sintomi comuni nella FM [25], suggerendo che le Lachnospiraceae potrebbero essere specificamente coinvolte nell'insorgenza del disagio psicologico osservato nelle due malattie. .

Sebbene siano disponibili pochissimi dati sull’aumentata abbondanza di C. cinders nell’IBS [97], il ruolo degli acidi biliari nella malattia è per il resto ben riconosciuto. Livelli aumentati di acidi biliari fecali sono stati segnalati nei pazienti con IBS, in particolare quelli con sintomi diarroici. Infatti, gli acidi biliari sono coinvolti in diversi fenomeni associati alla diarrea, come l’aumento della permeabilità intestinale, della motilità intestinale e del dolore addominale [98]. Di conseguenza, l’espansione di C. scindens è stata segnalata specificamente nei pazienti con IBS diarroici [99].

Contrariamente alla FM (Tabella 1), è stato recentemente riscontrato che l'abbondanza del genere Eubacterium nei pazienti con IBS è aumentata nell'IBS e correlata con la gravità dei sintomi, in modo simile a Lachnospiraceae [89,99]. D'altra parte, le Rikenellaceae, che sono espanse nella FM, sono solitamente ridotte nell'IBS [90,91], sebbene alcuni autori abbiano correlato la loro abbondanza con sintomi psicologici [95]. Nella FM sono state riportate anche alterazioni quantitative del microbiota intestinale. In effetti, la maggior parte dei pazienti con FM sono risultati positivi alla SIBO, come valutato mediante un test del respiro con lattulosio e idrogeno [65,66]. L’incidenza della SIBO era maggiore nei pazienti con FM rispetto ai pazienti con IBS ed era correlata alla gravità del dolore [66], mentre l’uso di antibiotici allevia i sintomi intestinali sia nei pazienti con FM che in IBS [65,100].

È stato proposto che l’espansione della popolazione batterica complessiva potrebbe causare la massiccia traslocazione di endotossine batteriche attraverso una barriera intestinale danneggiata, con conseguente aumento dell’infiammazione e dell’iperalgesia condivisa da FM e IBS [39]. Tuttavia, i pazienti con FM tendevano a produrre più idrogeno rispetto a quelli con IBS [66], suggerendo che, insieme all’aumento generale dei batteri, l’espansione di alcune specie coinvolte nella sensibilizzazione al dolore potrebbe verificarsi specificamente nella FM. Nel complesso, questa evidenza indica che la disbiosi intestinale potrebbe essere una malattia comune. causa principale dell'insorgenza sia di FM che di IBS. La disbiosi insieme alla SIBO è coinvolta nella patogenesi della FM e dell’IBS e le somiglianze nelle alterazioni del microbiota intestinale potrebbero spiegare i sintomi sovrapposti delle due malattie.

Medicina naturale a base di erbe per alleviare la stitichezza-cistanche

Cistanche è un genere di piante parassite che appartiene alla famiglia delle Orobanchaceae. Queste piante sono note per le loro proprietà medicinali e vengono utilizzate da secoli nella medicina tradizionale cinese (MTC). Le specie Cistanche si trovano prevalentemente nelle regioni aride e desertiche della Cina, della Mongolia e di altre parti dell'Asia centrale. Le piante di Cistanche sono caratterizzate dai loro steli carnosi e giallastri e sono molto apprezzate per i loro potenziali benefici per la salute. Nella MTC, si ritiene che la Cistanche abbia proprietà toniche ed è comunemente usata per nutrire i reni, aumentare la vitalità e supportare la funzione sessuale. Viene anche utilizzato per affrontare problemi legati all'invecchiamento, all'affaticamento e al benessere generale. Sebbene la Cistanche abbia una lunga storia di utilizzo nella medicina tradizionale, la ricerca scientifica sulla sua efficacia e sicurezza è continua e limitata. Tuttavia, è noto che contiene vari composti bioattivi come glicosidi feniletanoidi, iridoidi, lignani e polisaccaridi, che possono contribuire ai suoi effetti medicinali.

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