Vaccinazione di richiamo contro COVID{0}} eterologa rispetto a omologo in precedenti destinatari di due dosi di vaccino CoronaVac COVID-19 in Brasile (RHH-001): uno studio randomizzato di fase 4, di non inferiorità, in cieco singolo

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Riepilogo

Introduzione" Il vaccino SARS-CoV-2 a virione intero inattivato (CoronaVac, Sinovac) è stato ampiamente utilizzato in un programma a due dosi. Abbiamo valutato se una terza dose del vaccino omologo o un vaccino diverso potesse aumentare le risposte immunitarie. Metodi: RHH-001 è uno studio di fase 4, partecipante mascherato, a due centri, sulla sicurezza e sull'immunogenicità di adulti brasiliani (di età pari o superiore a 18 anni) a San Paolo o Salvador che avevano ricevuto due dosi di CoronaVac 6 mesi prima. la terza dose eterologa era di un vaccino vettore adenovirale ricombinante (Ad26.COV{{10}}S, Janssen), un vaccino mRNA (BNT162b2, Pfizer–BioNTech) o un ChAdOx1 nCoV vettore adenovirale ricombinante{ {15}} vaccino (AZD1222, AstraZeneca), rispetto a una terza dose omologa di CoronaVac. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale (5:6:5:5) da un sistema di randomizzazione computerizzata RedCAP stratificato per sito, gruppo di età (18–6{ {97}} anni o 61 anni e oltre) e il giorno della randomizzazione, con una dimensione del blocco di 42. L'esito primario era non in inferiorità degli anticorpi IgG anti-spike 28 giorni dopo la dose di richiamo nei gruppi di richiamo eterologhi rispetto al regime omologo, utilizzando un margine di non inferiorità per il rapporto medio geometrico (eterologo vs omologo) di 0,67. Gli esiti secondari includevano la neutralizzazione dei titoli anticorpali al giorno 28, i profili di reattogenicità locale e sistemica, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi. Questo studio è stato registrato presso il Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, numero RBR–9nn3scw. Risultati: tra il 16 agosto e il 1 settembre 2021, 1240 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi, di cui 1239 vaccinati e 1205 idonei per l'inclusione nell'analisi primaria. Le concentrazioni di anticorpi erano basse prima della somministrazione di una dose di richiamo con anticorpi neutralizzanti rilevabili del 20,4% (IC 95% 12,8–30·1) negli adulti di età compresa tra 18 e 60 anni e dell'8,9% (4,2–16· 2) negli adulti di età pari o superiore a 61 anni. Dal basale al giorno 28 dopo il vaccino di richiamo, tutti i gruppi hanno avuto un aumento sostanziale delle concentrazioni di anticorpi IgG: l'aumento geometrico della piega era 77 (IC 95% 67–88) per Ad26.COV2-S, 152 (134 –173) per BNT162b2, 90 (77–104) per ChAdOx1 nCoV-19 e 12 (11–14) per CoronaVac. Tutti i regimi eterologhi hanno avuto risposte IgG anti-spike al giorno 28 superiori alle risposte di richiamo omologhe: i rapporti delle medie geometriche (eterologo vs omologo) erano 6,7 (IC 95% 5,8–7,7) per Ad26. COV2-S, 13·4 (11·6–15·3) per BNT162b2 e 7·0 (6·1–8·1) per ChAdOx1 n CoV{103}}. Tutti i regimi di boost eterologhi hanno indotto alte concentrazioni di anticorpi neutralizzanti lo pseudovirus. Il giorno 28, tutti i gruppi ad eccezione del boost omologo negli anziani hanno raggiunto il 100% di sieropositività: i rapporti delle medie geometriche (eterologo vs omologo) erano 8,7 (IC 95% 5,9–12,9) per Ad26.COV{{ 114}}Vaccino S, 21·5 (14·5–31·9) per BNT162b2 e 10·6 (7·2–15·6) per ChAdOx1 n CoV-19. Gli anticorpi neutralizzanti i virus vivi sono stati potenziati anche contro le varianti delta (B.1.617.2) e omicron (B.1.1.529). Si sono verificati cinque eventi avversi gravi. Tre dei quali sono stati considerati possibilmente correlati al vaccino ricevuto: uno nel gruppo BNT162b2 e due nel gruppo Ad26.COV2-S. Tutti i partecipanti si sono ripresi e sono stati dimessi a casa. Interpretazione: le concentrazioni di anticorpi erano basse a 6 mesi dopo la precedente immunizzazione con due dosi di CoronaVac. Tuttavia, tutti e quattro i vaccini somministrati come terza dose hanno indotto un aumento significativo degli anticorpi leganti e neutralizzanti, che potrebbe migliorare la protezione contro le infezioni. Il potenziamento eterologo ha prodotto risposte immunitarie più robuste rispetto al potenziamento omologo e potrebbe migliorare la protezione.

migliorare l'integratore del cistano immunitario

Sue Ann Costa Clemens, Lily Weckx, Ralf Clemens, Ana Verena Almeida Mendes, Alessandra Ramos Souza, Mariana BV Silveira, Suzete Nascimento Farias da Guarda, Maristela Miyamoto de Nobrega, Maria Isabel de Moraes Pinto, Isabela GS Gonzalez, Natalia Salvador, Marilia Miranda Franco, Renata Navis de Avila Mendonça, Isabelle Silva Queiroz Oliveira, Bruno Solano de Freitas Souza, Mayara Fraga, Parvinder Aley, Sagida Bibi, Liberty Cantrell, Wanwisa Dejnirattisai, Xinxue Liu, Juthathip Mongkolsapaya, Piyada Supasa, Gavin R Screaton, Teresa Lambe* , Merryn Voysey*, Andrew J Pollard* e il gruppo di studio di RHH-001

*Contributo equamente †Per i membri del team di studio RHH-001, vedere la fine del documento Oxford Vaccine Group, Department of Pediatrics, University of Oxford, Oxford, UK (SA Costa Clemens PhD, P Aley PhD, S Bibi PhD, L Cantrell Master, X Liu PhD, T Lambe PhD, M Voysey DPhil); Istituto di Salute Globale, Università di Siena, Siena, Italia (SA Costa Clemens); Dipartimento di Pediatria, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasile (L Weckx PhD); International Vaccine Institute, Seoul, Corea (R Clemens PhD); Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, Brasile (dottorato AV Almeida Mendes); Medicina Generale, Ospedale São Rafael, Salvador, Brasile (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda PhD, MM Franco MD, RN de Avila Mendonça MD, IS Queiroz Oliveira MD); Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador, Brasile (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda, N Salvador Nurse D, MM Franco, RN de Avila Mendonça, IS Queiroz Oliveira, BS de Freitas Souza PhD, M Fraga Pharm D); Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasile (A Ramos Souza PhD, MBV Silveira MD, MM de Nobrega PhD, MI de Moraes Pinto PhD, IGS Gonzalez MD); Dipartimento di Pediatria, Universidade Federal da Bahia, Salvador, Brasile (SNF da Guarda); Istituto Gonçalo Moniz, Fiocruz, Salvador, Brasile (BS de Freitas Souza); Wellcome Center for Human Genetics, Dipartimento di Medicina di Nuffield, Università di Oxford, Oxford, Regno Unito (W Dejnirattisai PhD, J Mongkolsapaya DPhil, P Supasa PhD, GR Screaton DPhil); Accademia cinese di scienze mediche Istituto di Oxford, Università di Oxford, Oxford, Regno Unito (GR Screaton, T Lambe); NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford, UK (M Voysey, AJ Pollard FMedSci) Corrispondenza a: Prof Andrew J Pollard, Oxford Vaccine Group, Department of Pediatrics, University of Oxford, Oxford OX3 9DU, UK andrew.

Ricerca nel contesto

Prove prima di questo studio Entro il 17 gennaio 2022, 9,7 miliardi di dosi di vaccini COVID-19 erano state distribuite in tutto il mondo per ridurre le malattie gravi e i decessi causati dal SARS-CoV-2. I vaccini più utilizzati erano mRNA, vettore virale e vaccini inattivati, con un diffuso priming a due dosi intrapreso nei paesi a basso e medio reddito con i vaccini inattivati ​​di Sinovac e Sinopharm. A causa della diminuzione dell'immunità dopo due dosi di vaccini COVID{10}} e di alcune prove di ridotta efficacia, molti paesi stanno ora valutando la possibilità di offrire una terza dose o un richiamo. Abbiamo cercato in PubMed studi in inglese dal 1 gennaio al 31 dicembre 2021, su dosi di richiamo di vaccini per individui che avevano ricevuto due dosi di priming del vaccino inattivato, CoronaVac. Abbiamo scoperto che il potenziamento eterologo di CoronaVac con il vaccino ricombinante di tipo adenovirus-5 COVID-19 ha prodotto titoli anticorpali neutralizzanti maggiori rispetto al potenziamento omologo in uno studio randomizzato in Cina. Risultati simili sono inclusi in una prestampa dalla Thailandia che confronta il potenziamento eterologo con ChAdOx1 n CoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) o BBIBP-CorV (Sinopharm), 3–4 mesi dopo CoronaVac.

Valore aggiunto di questo studio

Riportiamo un'analisi completa dell'immunogenicità e della sicurezza del potenziamento omologo ed eterologo del vaccino inattivato CoronaVac. Mostriamo che ci sono basse concentrazioni di anticorpi presenti a 6 mesi dopo due dosi di CoronaVac e anticorpi neutralizzanti in gran parte non rilevabili. La terza dose di CoronaVac aumenta queste risposte e gli aumenti sono più forti con due diversi vaccini vettoriali virali testati; le più alte concentrazioni di anticorpi si osservano dopo un boost di mRNA. Mostriamo anche che il potenziamento eterologo aumenta i titoli di neutralizzazione del virus vivo contro le varianti delta e omcron.

Implicazioni di tutte le prove disponibili

Il potenziamento eterologo del vaccino inattivato, CoronaVac, si traduce in risposte immunitarie più solide rispetto al potenziamento omologo e potrebbe migliorare la protezione.

cistanche che vivono nel deserto

introduzione

Il vaccino SARS-CoV-2 a virione intero inattivato (CoronaVac; Sinovac Life Sciences, Cina e Instituto Butantan, Brasile) è stato ampiamente utilizzato in programmi di vaccinazione su larga scala in molti paesi.

Negli studi randomizzati di fase 3, due dosi di CoronaVac hanno mostrato livelli variabili di efficacia a breve termine contro COVID sintomatico-19 (<6 months="" since="" vaccination),="" with="" efficacy="" and="" effectiveness="" estimates="" of="" 83·5%="" in="" turkey,1="" 50·7%="" in="" brazil,2="" and="" 65·9%="" in="" chile.3="" efficacy="" against="" covid-19="" hospitalization="" was="" higher="" with="" 83·7%="" (95%="" ci="" 58·0–93·7)="" efficacy="" in="" brazil2="" and="" 87·5%="" (86·7="" to="" 88·2)="" in="" chile.3="" in="" real-world="" use,="" a="" test-negative="" case-control="" study="" in="" brazil="" showed="" 46·8%="" (38·7–53·8)="" effectiveness="" against="" symptomatic="" infection="" and="" 55·5%="" (46·5–62·9)="" effectiveness="" against="" hospital="" admission="" during="" the="" spread="" of="" the="" gamma="" (p.1)="">

Dopo l'immunizzazione con i vaccini COVID{0}} è stato osservato un declino delle risposte immunitarie, con una protezione ridotta contro le infezioni e una certa perdita di protezione contro il ricovero e la morte, in particolare tra gli anziani. La terza dose di CoronaVac (boost omologo) ha dimostrato di essere immunogenica.5,6 Tuttavia, l'aumento con un vaccino eterologo potrebbe fornire una maggiore immunità e protezione contro le varianti preoccupanti. Il potenziamento eterologo di CoronaVac con il vaccino ricombinante di tipo adenovirus-5 COVID-19 ha prodotto titoli anticorpali neutralizzanti maggiori rispetto al potenziamento omologo in uno studio randomizzato in Cina.7 Risultati simili sono stati osservati in Thailandia in un preprint che confrontava il potenziamento eterologo con ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer– BioNTech) o BBIBP-CorV (Sinopharm), 3–4 mesi dopo CoronaVac.8 Nei modelli murini, è risultato un potenziamento eterologo di CoronaVac con uno dei tre diversi vaccini con risultati migliori rispetto al boosting omologo.9,10

In questo studio, abbiamo confrontato la sicurezza e l'immunogenicità di una terza dose di richiamo eterologa di uno dei tre diversi vaccini, con una spinta omologa negli adulti brasiliani che avevano precedentemente ricevuto due dosi di CoronaVac.

cistanche beneficio: antibatterico

Metodi

Progettazione dello studio e partecipanti

In RHH-001, abbiamo condotto uno studio di fase 4, randomizzato, partecipante cieco, di sicurezza e di immunogenicità di una terza dose di richiamo eterologa del vaccino ricombinante ChAdOx1 nCoV{3}} vettore adenovirale (AZD1222, AstraZeneca, in combinazione con Fiocruz), vaccino mRNA (BNT162b2, Pfizer/BioNTech) o vaccino vettore adenovirale ricombinante (Ad26.COV2-S, Janssen), rispetto a un terzo boost omologo con virione intero inattivato COVID-19 vaccino CoronaVac. I due siti di studio erano in Brasile (Hospital São Rafael, Salvador, e CRIE UNIFESP, São Paulo).

I partecipanti erano idonei se avevano 18 anni o più; avevano ricevuto le seconde dosi di CoronaVac 182 giorni (più o meno 30 giorni) prima dell'iscrizione; le partecipanti di sesso femminile non erano incinte, puerperali o allattanti; e tutti i partecipanti avevano dato il consenso informato scritto. I criteri di esclusione dei partecipanti erano una storia di COVID-19 confermato in laboratorio (o con febbre o malattia acuta entro 3 giorni prima della randomizzazione); gravi reazioni avverse correlate al vaccino; disturbi emorragici noti, disturbi neurologici o storia di sindrome di Guillain Barré; persone con malattie autoimmuni (escluse le persone con tiroidite di Hashimoto, vitiligine, psoriasi, discordia del lupus, sieropositivo o in trattamento per l'HIV); persone che assumono farmaci immunosoppressori entro 15 giorni dal vaccino; ricezione di altri prodotti sperimentali, altri vaccini entro 14 giorni dall'iscrizione o prevede di ricevere il vaccino entro 28 giorni dalla vaccinazione, monoclonali entro 9 mesi dal giorno 1 o programmati durante lo studio, immunoglobuline per via endovenosa o altri prodotti sanguigni; e qualsiasi condizione che possa interferire con gli obiettivi primari o rappresentare un rischio aggiuntivo per i partecipanti. L'approvazione etica è stata data dal Comitato Nazionale di Revisione Etica, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa.

Randomizzazione e mascheramento

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere uno dei quattro diversi vaccini di richiamo a dosaggio eterologo con ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 o Ad26. COV2-S, o dosaggio omologa con CoronaVac in un rapporto 5:6:5:5. La randomizzazione al computer è stata condotta utilizzando RedCAP, stratificato per sito, gruppo di età (18-60 anni o 61 anni e oltre) e giorno di randomizzazione, con una dimensione del blocco di 42. I partecipanti sono stati arruolati da entrambi i gruppi di età in numero uguale. Il rapporto di randomizzazione è stato scelto per ridurre al minimo lo spreco di vaccino poiché i vaccini sono stati forniti in fiale da cinque, sei o dieci dosi; pertanto, 42 partecipanti potevano essere arruolati e vaccinati in un blocco senza sprechi (appendice p 1). I partecipanti sono stati mascherati al vaccino che avevano ricevuto fino alla seconda visita, 28 giorni dopo la vaccinazione. I campioni di sangue per l'immunogenicità sono stati prelevati prima della vaccinazione e il giorno 28 dopo la vaccinazione. Il personale dello studio era a conoscenza delle assegnazioni di vaccini, ma il personale di laboratorio è rimasto mascherato.

Procedure

CoronaVac è un vaccino COVID{{0}} inattivato; una dose di 0·5 ml contiene 600 SU di virus SARS-CoV-2 inattivato. ChAdOx1 nCoV-19 è un adenovirus ricombinante di uno scimpanzé che codifica per la glicoproteina SARS-CoV-2 spike a lunghezza intera; una dose da 0,5 ml contiene 5×10¹⁰ particelle virali. BNT162b2 è un vaccino mRNA incorporato in nanoparticelle lipidiche; una dose da 0,3 ml contiene 30 µg di RNA messaggero della proteina spike SARS-CoV-2. Ad26.COV2-S è un adenovirus ricombinante di tipo 26 che codifica per la glicoproteina spike SARS-CoV-2 utilizzata come dose di 0,5 ml contenente 5 × 10¹⁰ particelle virali. Tutti i vaccini sono stati somministrati per via intramuscolare.

Un test immunologico multiplex convalidato ({0}}test basato su ECL su piattaforma MSD, vaccini PPD, Richmond, VA, USA) è stato utilizzato per misurare le risposte anti-spike, dominio di legame del recettore e nucleocapside. Il limite superiore del test era di 2 milioni di unità arbitrarie per millilitro (AU/mL) e il limite inferiore era di 1 AU/mL. I titoli di neutralizzazione degli anticorpi su un sottoinsieme casuale di 200 partecipanti sono stati misurati con una particella di pseudovirus a base di lentivirus che esprime la proteina spike D614 SARS-CoV-2 (Monogram Biosciences, South San Francisco, CA, USA). I risultati sono presentati come la concentrazione inibitoria del siero che raggiunge il 50 percento di neutralizzazione del virus (IC50).

Il limite inferiore del test era 40 IC50. Un sottoinsieme casuale di 80 partecipanti (20 per gruppo, stratificati per età) è stato testato per la neutralizzazione di virus vivi utilizzando le varianti delta (B.1.617.2) e omicron (B.1.1.529) del SARS-CoV-2 virus con risultati riportati come un valore del 50% del test di neutralizzazione della riduzione del focus (FRNT50), che è la diluizione reciproca del siero che neutralizza il 50% del virus in ingresso. Il limite inferiore era 20 FRNT50. Per tutti i test, i valori al di sopra del limite superiore sono stati analizzati al limite superiore e i valori al di sotto del limite inferiore sono stati sostituiti con metà del limite inferiore. I campioni sono stati raccolti e conservati localmente prima della spedizione ai laboratori centralizzati per i test.

Risultati

L'esito primario era la non inferiorità degli anticorpi IgG anti-spike 28 giorni dopo la dose di richiamo nei gruppi di richiamo eterologo rispetto al regime omologo. Gli esiti secondari includevano la neutralizzazione dei titoli anticorpali al giorno 28, profili di reattogenicità locale e sistemica auto-riportati da schede di diario, eventi avversi ed eventi avversi gravi (appendice pp 12-79).

analisi statistica

I dati sugli anticorpi sono stati trasformati in log prima dell'analisi. Lo studio ha utilizzato un disegno di non inferiorità con l'ipotesi principale che l'IgG anti-spike indotto da schemi vaccinali eterologhi non sia inferiore agli anticorpi indotti dallo schema vaccinale omologo, utilizzando un margine di non inferiorità per i rapporti di media geometrica (GMR ; eterologo vs omologo) di 0·67. I GMR sono stati calcolati prendendo l'anti-log della differenza media tra i gruppi. Gli intervalli di confidenza per il GMR con limiti inferiori superiori a 0·67 sono stati considerati prove di non inferiorità. Sono stati effettuati confronti di superiorità in cui è stata mostrata la non inferiorità utilizzando un modello lineare non aggiustato adattato a valori logaritmici con il gruppo del vaccino come effetto fisso. Per testare la differenza tra la risposta negli adulti più giovani e quelli più anziani, è stato adattato un modello lineare ai valori anticorpali trasformati in log, regolando le concentrazioni anticorpali di base e il gruppo vaccinale. Anche il termine di interazione per gruppo di vaccino per gruppo di età è stato testato, ma non era significativo e non è stato incluso nel modello finale.

La popolazione dell'analisi primaria includeva persone che erano state assegnate in modo casuale, che avevano ricevuto almeno una dose dei vaccini in studio o di un farmaco di confronto e che avevano fornito dati sull'immunogenicità post-vaccinazione (cioè la popolazione modificata con intenzione di trattare). I dati mancanti non sono stati imputati. Gli intervalli di confidenza per le percentuali sono stati calcolati utilizzando il metodo Binomial Exact (Clopper-Pearson). Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando R, versione 4.1.1

Ipotizzando una deviazione standard di {{0}}·4 per IgG anti-spike 28 giorni dopo la dose di richiamo, 90 percento di potenza, un alfa di 0,0167 dovuto a tre confronti tra programmi eterologhi e omologhi, lo studio richiesto 124 persone valutabili per fascia di età e per gruppo di studio. Tenendo conto di una perdita del 20 percento di dati di follow-up o incompleti e del rapporto di randomizzazione richiesto, era prevista l'iscrizione di 1240 persone. Questo studio è stato registrato presso il Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, numero RBR – 9nn3scw.

Ruolo della fonte di finanziamento

Lo studio è stato finanziato dal Ministero della Salute, Brasile, e sponsorizzato dall'Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. Gli investigatori di Oxford sono stati supportati dal NIHR Oxford Biomedical Research Centre. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nel disegno dello studio, nella raccolta dei dati, nell'analisi dei dati, nell'interpretazione dei dati, nella stesura del rapporto o nella decisione di presentare il documento per la pubblicazione.

effetti del cistanche: aumenta l'immunità

Risultati

Tra il 16 agosto e il 1 settembre 2021, 1240 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a due gruppi di età (18–60 anni e 61 anni o più), di cui 1239 vaccinati. Un partecipante è stato vaccinato con un vaccino a cui non era stato assegnato in modo casuale (figura 1). 1205 (97%) sono tornati per la visita del giorno 28 ed erano idonei per l'inclusione nell'analisi primaria. I partecipanti inclusi nell'analisi primaria avevano un'età compresa tra 21 anni e 98 anni (mediana 60 anni). Il tempo mediano dal ricevimento della seconda dose di CoronaVac è stato di 180 giorni (intervallo 152-210). Dei 1205 partecipanti, 729 (60,5 per cento) erano donne e 814 (67,6 per cento) erano bianchi.

La comorbidità preesistente più comune era l'ipertensione, presente in 365 (30,3%) partecipanti. Le caratteristiche di base erano bilanciate nei quattro bracci vaccinali dello studio (Tabella 1). La reazione al vaccino locale sollecitata più comune nei primi 7 giorni è stata il dolore al sito di iniezione di 183 (60%) su 305 per Ad26.COV2-S, 256 (76%) 339 per BNT162b2, 192 (63%) di 304 per ChAdOx1 nCoV-19 e 114 (39 percento) di 291 per CoronaVac. Il mal di testa era comune per Ad26. COV2-S (137 [45 percento] su 305) e ChAdOx1 nCoV-19 riceventi (148 [49 percento] su 304), rispetto a BNT162b2 (102 [30 percento] su 339) e CoronaVac ( 58 [20 per cento] di 291).

La mialgia è stata anche comunemente segnalata in 121 (40%) su 305 per il gruppo Ad26.COV2-S, in 77 (23%) su 339 per il gruppo BNT162b2, 130 (43%) su 304 per ChAdOx1 nCoV{{14 }}, e in 30 (10%) dei 291 destinatari di CoronaVac. Febbre e brividi erano comuni per Ad26.COV2-S (35 [11 percento] e 79 [26 percento] su 305) e ChAdOx1 nCoV-19 (44 [14 percento] e 99 [33 percento] di 304), ma non per i destinatari di BNT162b2 (sette [2 per cento] e 29 [9 per cento] di 339) o CoronaVac (due [1 per cento] e 21 [7 per cento] di 291; figura 2). Sono stati registrati cinque eventi avversi gravi. Tre eventi avversi gravi sono stati considerati possibilmente correlati al vaccino ricevuto: nel gruppo BNT162b2, una donna di 83 anni ha avuto un'embolia polmonare e una trombosi venosa profonda 2 giorni dopo la vaccinazione; nell'Ad26.

Gruppo COV2-S, una donna di 52 anni ha avuto un'emorragia sottocongiuntivale 2 giorni dopo la vaccinazione e un uomo di 71 anni ha avuto un'embolia polmonare 28 giorni dopo la vaccinazione. Gli eventi avversi gravi non correlati includevano un caso di erisipela bollosa (ChAdOx1 nCoV-19) e un caso di malattia coronarica che richiedeva l'inserimento di stent (Ad26.COV2-S).

Tutti i partecipanti si sono ripresi e sono stati dimessi a casa. Durante lo studio non sono stati identificati casi di COVID-19. Al basale, non c'erano differenze significative nelle IgG anti-spike tra i quattro gruppi randomizzati (p=0·26). Il giorno 28 dopo il vaccino di richiamo, tutti i gruppi hanno avuto un aumento sostanziale delle concentrazioni di anticorpi (appendice p 3). L'aumento geometrico della piega dal basale al giorno 28 era 77 (67–88) per Ad26.COV2-S, 152 (134–173) per BNT162b2, 90 (IC 95% 77–104) per ChAdOx1 nCoV{ {23}} e 12 (11–14) per CoronaVac (figura 3; appendice p 3).

Tutti i regimi eterologhi non erano inferiori a CoronaVac. Sono stati condotti confronti di superiorità e tutti i regimi eterologhi avevano IgG anti-spike al giorno 28 che era superiore a quella indotta dal boost omologo (tutti p<0·0001, table="" 2).="" gmrs="" were="" 6·7="" (95%="" ci="" 5·8–7·7)="" for="" ad26.cov2-s,="" 13·4="" (11·6–15·3)="" for="" bnt162b2,="" and="" 7·0="" (6·1–8·1)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (table="" 2,="" figure="" 3).="" similar="" responses="" were="" seen="" with="" antireceptor="" binding="" domain="" igg="" (appendix="" p="" 7–8)="" but="" not="" with="" anti-nucleocapsid="" igg,="" which="" was="" raised="" in="" participants="" receiving="" the="" coronavac="" boost="" containing="" the="" inactivated="" whole="" virus="" (appendix="" p="" 5–6).="" responses="" in="" older="" adults="" were="" 19%="" lower="" than="" in="" younger="" adults="" at="" day="" 28,="" across="" all="" vaccines="" when="" tested="" in="" a="" linear="" model="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" antibody="" levels="" (gmr="" 0·81="" [95%="" ci="" 0·73–0·89]="" in="" 61="" years="" and="" older="" vs="" 18–60="" years,="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" anti-spike="">

Nella fascia di età più avanzata, l'aumento geometrico delle pieghe era 78,8 (IC 95% 65·1–95·2) per Ad26.COV2-S, 165·4 (138·1–198·1) per BNT162b2, 91·5 (72·6–115·2) per ChadOx1 nCoV-19 e 12·5 (10·3–15·2) per CoronaVac. I titoli di neutralizzazione dello pseudovirus erano disponibili su un sottoinsieme casuale di 200 partecipanti. 6 mesi dopo la seconda dose di CoronaVac e prima del richiamo, 28 (14%) dei 194 partecipanti (IC 95% 9,8–20·2) presentavano anticorpi neutralizzanti rilevabili in questo test. Questo valore era inferiore negli anziani (nove [9 percento] su 101, IC 95 percento 4·2–16·2) rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 60 anni (19 [20 percento] su 93, 12,8–30· 1; p{58}}·022). Tutti i partecipanti ai tre gruppi di richiamo eterologhi avevano titoli di neutralizzazione superiori al limite inferiore di rilevamento 28 giorni dopo la vaccinazione rispetto a 38 (83%) su 46 responder (95% CI 68,6–92,2) nel braccio omologo CoronaVac .

Tutti i regimi eterologhi erano superiori al regime di boost omologo (tutti p<0·0001), with="" gmrs="" of="" 8·7="" (5·9–12·9)="" for="" ad26.cov2-s,="" 21·5="" (14·5–31·9)="" for="" bnt162b2,="" and="" 10·6="" (7·2–15·6)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (figure="" 4,="" table="" 2;="" appendix="" p="" 9–10).="" neutralizing="" antibody="" titers="" measured="" by="" a="" live="" virus="" assay="" were="" above="" the="" lower="" limit="" of="" detection="" in="" 75="" (94%)="" of="" 80="" participants="" tested="" at="" day="" 28="" for="" the="" delta="" variant="" and="" in="" 61="" (76%)="" of="" 80="" participants="" for="" the="" omicron="" variant="" (figure="" 5).="" the="" geometric="" mean="" titers="" for="" the="" four="" booster="" vaccines="" differed="" significantly="" at="" day="" 28="" for="" both="" omicron="" and="" delta="" (both=""><0·0001), but="" the="" ratio="" of="" omicron="" to="" delta="" did="" not="" differ="" between="" groups="" (p="0·11;" appendix="" p="">

beneficio della cistance

Discussione

In questo studio, abbiamo dimostrato che una terza dose di richiamo dei quattro vaccini testati fornisce un aumento sostanziale delle risposte anticorpali dopo due dosi di CoronaVac quando somministrato circa 6 mesi dopo la seconda dose. Concentrazioni di anticorpi neutralizzanti molto basse sono state rilevate a 6 mesi dopo due dosi del vaccino inattivato, CoronaVac, ma le vaccinazioni di richiamo COVID-19 omologhe ed eterologhe erano sicure e hanno fortemente migliorato le risposte immunitarie umorali.

L'entità del potenziamento immunitario è stata maggiore con i vaccini vettori adenovirali (Ad26. COV2-S e ChAdOx1 nCoV-19) e il vaccino mRNA (BNT162b2) rispetto al regime omologo, con le risposte più elevate riportate dopo un aumento dell'mRNA, simile ai risultati recenti in seguito al potenziamento con questi vaccini dopo due dosi di priming di vaccini mRNA o vettori virali.11 Negli anziani, la differenza nei titoli anticorpali neutralizzanti era 8–22- volte superiore per un potenziamento eterologo che per una spinta omologa con CoronaVac.

In un preprint di Pan e colleghi,6 la terza dose di CoronaVac somministrata 6 mesi dopo la seconda dose ha comportato un aumento di circa 20-volte dei titoli anticorpali neutralizzanti da un basale basso, superiore alla 7-volte aumento qui riportato per titoli pseudoneutralizzanti o 12-aumento di volte osservato per IgG anti-spike. Le differenze nella popolazione in studio e nei test di laboratorio potrebbero spiegare questa discrepanza nella risposta assoluta al richiamo, ma in entrambi gli studi sono state osservate sostanziali risposte al richiamo. Abbiamo anche scoperto che le dosi di richiamo del vettore virale e dei vaccini mRNA aumentavano sostanzialmente la capacità di neutralizzazione dei campioni di siero sia per le varianti delta che per quelle omicron (almeno il 90 percento sieropositivo dopo il richiamo), ma si osservavano risposte più basse dopo un potenziamento CoronaVac con solo il 35 percento che diventava sieropositivo contro omicron. Allo stesso modo, un preprint mostra un aumento di 1·4- volte della capacità di neutralizzazione degli antimicroni dopo un aumento dell'mRNA dopo due dosi di CoronaVac, rispetto all'attività dei sieri dopo due dosi del vaccino per l'mRNA.12

Un vantaggio teorico dei vaccini inattivati ​​è che contengono proteine ​​virali aggiuntive, inclusa la nucleoproteina, che potrebbero potenzialmente ampliare la protezione oltre le risposte proteiche anti-spike e ridurre la fuga di varianti dall'immunità del vaccino. Mostriamo un aumento di 21-volte nelle concentrazioni di anti-N IgG dopo il boost omologo, ma non è chiaro se questi anticorpi possano conferire protezione clinica. Nonostante l'aggiunta di queste risposte anti-N, la capacità neutralizzante di questi sieri è inferiore a quella dopo un vettore virale o un boost di mRNA, anche se queste ultime risposte sono limitate all'immunità anti-spike.

Correla l'analisi della protezione dei dati della sperimentazione dello studio di efficacia del vaccino ChAdOx1 nCoV-19 del Regno Unito di fase 3 ha mostrato che un livello mediano di IgG anti-spike di 139 306 AU/mL e un titolo anticorpale neutralizzante lo pseudovirus di 982 IC50 (140 UI/mL utilizzando lo standard internazionale dell'OMS 20/136) è stato associato a un'efficacia del vaccino del 90%.13 Utilizzando gli stessi test, le concentrazioni anticorpali medie geometriche per i vaccini con vettore adenovirale in questo studio erano 2·4- volte superiore al correlato di efficacia del vaccino del 90% e il vaccino mRNA aveva una media geometrica 4·8-volte superiore al correlato del 90%, suggerendo che le concentrazioni di anticorpi in questi gruppi sarebbero associate a una protezione molto elevata contro l'infezione sintomatica con varianti in circolazione prima di febbraio 2021.

Dopo il richiamo, il gruppo CoronaVac aveva un titolo medio geometrico che corrispondeva al correlato dell'80% dell'efficacia del vaccino, utilizzando i valori di Feng e colleghi.13 Le risposte immunitarie non sono sempre più elevate con il potenziamento eterologo, evidenziando l'importanza di generare dati primari come mostrato qui. Il boost omologo con una seconda o terza dose di BNT162b2 ha prodotto risposte anticorpali più elevate rispetto a un boost eterologo con un vaccino adenovirale (ChAdOx1 nCoV-19 o Ad26.COV2-S), un vaccino proteico adiuvato (NVX -CoV2373, Novavax), o un vaccino eterologo mRNA (CVnCov, CureVac).11,14

L'OMS non ha raccomandato l'uso diffuso di dosi di richiamo dei vaccini COVID{0}} a causa della continua iniquità nella distribuzione delle prime dosi di vaccini in molte parti del mondo.15 Tuttavia, nella sua dichiarazione provvisoria del 16 dicembre 2021, l'OMS segnala che, laddove i paesi stanno prendendo in considerazione programmi eterologhi, i vaccini vettori o mRNA possono essere considerati come terze dosi in coloro che hanno ricevuto vaccini inattivati ​​per le dosi iniziali.16

Il nostro studio mostra che uno dei quattro vaccini testati produrrà un forte potenziamento immunitario come terza dose dopo due dosi di CoronaVac; tuttavia, il potenziamento eterologo ha prodotto una risposta sostanzialmente migliore in questo studio. Questo risultato potrebbe essere particolarmente rilevante per la popolazione adulta più anziana. Non è ancora chiaro per quanto tempo persisterà l'immunità dopo una terza dose e il follow-up a 6 mesi in questo studio fornirà un confronto della diminuzione degli anticorpi nei quattro vaccini testati. La reattogenicità più bassa è stata segnalata dopo il potenziamento di CoronaVac e il maggior grado di reattogenicità osservato con il potenziamento eterologo nel nostro studio riflette risultati simili di altri studi randomizzati come lo studio Com COV, che ha confrontato il potenziamento omologo ed eterologo con ChAdOx1 nCoV-19 e BNT162b2 e ha riscontrato una maggiore reattogenicità con programmi eterologhi.17

Allo stesso modo, lo studio COV-BOOST di terze dosi di sette diversi vaccini ha mostrato una maggiore reattogenicità in alcuni schemi eterologhi: mRNA-1273 dopo due dosi di ChAdOx1 nCoV-19 o due dosi di BNT162b2; e ChAdOx1 nCoV-19 o Ad26. COV2-S dopo due dosi di BNT162b2.11 Questo studio presenta alcune limitazioni. Lo studio è stato in singolo cieco per i partecipanti fino alla visita del giorno 28 per garantire che la registrazione delle reazioni al vaccino non fosse influenzata dalla conoscenza del prodotto ricevuto, ma il personale dello studio era a conoscenza delle allocazioni del vaccino. Tuttavia, i risultati principali sono stati le misurazioni di laboratorio dei valori anticorpali e il personale di laboratorio è rimasto mascherato.

Questo studio è stato condotto solo in Brasile e quindi non è noto se questi risultati si tradurranno in altre popolazioni, sebbene due siti geograficamente distinti siano stati utilizzati in una popolazione etnicamente diversificata. Sebbene non tutti i vaccini disponibili possano essere testati, è stata valutata una serie di piattaforme, inclusi vaccini inattivati, vettori virali e mRNA, che rappresentano i prodotti più ampiamente disponibili nelle popolazioni in cui sono stati distribuiti vaccini inattivati.

Presentiamo i dati sugli anticorpi solo perché le cellule mononucleate del sangue periferico, per l'uso nei test delle cellule T, non sono state raccolte in questo studio, e quindi non è possibile speculare sui meriti relativi dei diversi programmi nell'indurre l'immunità cellulare. In uno studio precedente, dopo due dosi di ChAdOx1 nCoV-19 o due dosi di BNT162b2, le risposte dei linfociti T sono state indotte con regimi di potenziamento eterologhi, ma un vaccino inattivato (Valneva) non ha indotto risposte dei linfociti T quando utilizzato per potenziare nessuno dei due Vaccini mRNA o vettori virali.11 In conclusione, questo studio mostra che l'uso di tutti e quattro i vaccini come terza dose è sicuro e fornisce una forte risposta immunitaria più robusta rispetto a quando viene utilizzato un vaccino eterologo.

RHH{0}} gruppo di studio

Brasile T Muniz Martins, CL Martins Medrado, LJ de Arruda Cordeiro Matos Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador); UK M Bittaye, D Woods, S Davies, H Smith, M Ulaszewska, H Sanders, R Mabette (Jenner Institute, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford); S Vernon, Z Valliji, G Mead, C Tejpal, J Park, A Beveridge, A Eldawi, S Felle (Oxford Vaccine Group, Department of Pediatrics, University of Oxford, Oxford).

Contributori

SACC e AJP hanno concettualizzato lo studio; PA, LW, AVAM, SACC, AJP, TL e MV hanno fornito la supervisione; ARS, MV, SNFdG, MMdN, MIdMP, IGSG, NS, MMF, RNdAM, ISQO, BSdFS e MF hanno curato i dati; TL e SB hanno svolto il lavoro di laboratorio; MV e LC hanno effettuato l'analisi statistica; SACC ha acquisito finanziamenti; MV ha scritto la bozza originale; e SACC, RC, AJP e TL hanno scritto, recensito e modificato. Tutti gli autori hanno esaminato criticamente e approvato la versione finale. Tutti gli autori confermano di avere pieno accesso a tutti i dati dello studio e si assumono la responsabilità di presentare per la pubblicazione.

Dichiarazione di interessi

L'AJP è presidente del Comitato congiunto per la vaccinazione e l'immunizzazione del Dipartimento della salute e dell'assistenza sociale del Regno Unito, ma non partecipa alla consulenza politica sui vaccini contro il coronavirus ed è membro dello Strategic Advisory Group of Experts dell'OMS. AJP è un ricercatore senior dell'Istituto nazionale per la ricerca sanitaria. TL è nominato inventore di una domanda di brevetto che copre ChAdOx1 nCoV-19. L'Università di Oxford ha stretto una partnership con AstraZeneca per l'ulteriore sviluppo di ChAdOx1 nCoV-19. Tutti gli altri autori non dichiarano interessi concorrenti.

Condivisione dei dati

I dati sono forniti come file CSV nel materiale supplementare.

Ringraziamenti

Lo studio è stato finanziato dal Ministero della Salute, Brasile, e sponsorizzato dall'Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. L'approvazione etica è stata data dal Comitato Nazionale di Revisione Etica, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. I ricercatori riconoscono il supporto in natura di AstraZeneca per i test sierologici presentati in questo manoscritto. TL ha ricevuto il sostegno dell'Accademia cinese delle scienze mediche, Fondo per l'innovazione per le scienze mediche, Cina (2018-I2M-2-002). I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nel disegno dello studio; nella raccolta, analisi e interpretazione dei dati; nella stesura della relazione; o nella decisione di sottoporre il paper alla pubblicazione. Le opinioni espresse in questa pubblicazione sono quelle degli autori e non necessariamente quelle del NIHR o del Dipartimento della salute e dell'assistenza sociale del Regno Unito.

migliorare l'immunità cistanche

Riferimenti

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