Intersezioni tra polmonite, ridotta percentuale di saturazione di ossigeno e attivazione immunitaria mediano depressione, ansia e sintomi simili alla sindrome da stanchezza cronica dovuti a COVID-19: un approccio di rete nomotetico

e Dipartimento di Psichiatria, Facoltà di Medicina, Università di Chulalongkorn, Bangkok, Thailandia

Per maggiori informazioni:ali.ma@wecistanche.com

ASTRATTO

Sfondo

COVID-19é associato aneuropsichiatricosintomi tra cui aumento della depressione, ansia eSindrome da stanchezza cronica (CFS) e sintomi psicosomatici.

Obiettivi

Per delineare le associazioni tra sintomi affettivi e simili alla CFS inCOVID-19e computerizzato al toraceanomalie della scansione tomografica (CCTA), saturazione di ossigeno (SpO2), interleuchina (IL)-6, IL-10, proteina C-reattiva(CRP), albumina, calcio, magnesio, enzima di conversione dell'angiotensina solubile (ACE2) e avanzato solubileprodotti della glicazione (sRAGEs).

Metodo

I suddetti biomarcatori sono stati valutati in 60COVID-19pazienti e 30 controlli sani che avevano meaaccertamenti della Depressione di Hamilton (HDRS) e dell'Ansia (HAM-A) e della Fibromialgia eFatica cronica (FF) Scale di valutazione.

Risultati

L'analisi parziale dei minimi quadrati-SEM ha mostrato che vettori latenti affidabili possono essere estratti dalla chiave a)depressione e ansia e sintomi psicosomatici (il fisio-affettivo o PA-core), b) IL-6, IL-10, CRP, albumina, calcio e sRAGEs (il nucleo della risposta immunitaria); e c) diversi CCTA (compreso il vetro smerigliatoopacità, consolidamento e pavimentazione pazza) e una percentuale di SpO2 ridotta (lesioni polmonari). PLS ha mostrato che il 70.0 percento della varianza nel PA-core è stata spiegata dalla regressione della risposta immunitaria e dai vettori latenti delle lesioni polmonari.Un comune "nucleo immuno-infiammatorio (III)" è alla base dei CCTA associati alla polmonite, abbassatoSpO2 e attivazione immunitaria, e questo III core spiega il 70 percento della varianza nel core PA e una parte rilevante dila varianza di malinconia, insonnia e sintomi neurocognitivi.

Discussione

L'infezione acuta da SARS-CoV-2 è accompagnata da lesioni polmonari e da un abbassamento della SpO2 che può causarepercorsi immuno-infiammatori attivati, che mediano gli effetti dei primi sul PA-core e altrisintomi neuropsichiatrici dovuti all'infezione da SARS-CoV-2.

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1. Introduzione

SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha colpito oltre 157 milioni di persone in tutto il mondo a fine novembre 2020, con oltre 3,27 milioni di decessi fino a maggio 2021 (Coronavirus-Resource-Center, 2021). L'infezione da SARS-CoV-2 ha un'ampia portata clinica, che va da infezione asintomatica, malattia lieve, malattia del tratto respiratorio superiore moderata, a polmonite virale grave con insufficienza respiratoria e persino morte (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al., 2021; Zhou et al., 2020). L'imaging del torace, in particolare la tomografia computerizzata (TC), è fondamentale per la diagnosi, la gestione e il follow-up dell'infezione da COVID-19 (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). Nel 78,3% dei casi di COVID positivo al test RT-PCR positivi al test RT-PCR si osservano anomalie della scansione tomografica computerizzata (CCTA), tra cui opacità a vetro smerigliato (GGO), aree di densificazione polmonare coerenti con lesioni residue, consolidamento polmonare e tendenze pazzesche }} pazienti e sono associati a una minore saturazione periferica di ossigeno (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV-2 può causare una risposta immunitaria esagerata dell'ospite che può causare patologie polmonari (Huang et al., 2020; Hui e Zumla, 2019) e disfunzioni d'organo causate da lesioni tissutali indotte da virus diretti, un risposta infiammatoria sistemica e gli effetti sinergici di entrambi (Darif et al., 2021). La grave lesione polmonare e l'infiammazione polmonare dovute a COVID-19 sono accompagnate da livelli elevati di citochine pro-infiammatorie, tra cui l'interleuchina-6 (IL-6) e le chemochine (Liu et al., 2020a; Mehta et al., 2020).

IL-6 è una delle citochine che causa la risposta di fase acuta con livelli aumentati di proteine ​​di fase acuta positive e negative, inclusi livelli aumentati di proteina C-reattiva C (CRP) e livelli ridotti di albumina (Tanaka et al. , 2014). Va sottolineato che IL-6 e varie proteine ​​positive di fase acuta hanno effetti immunoregolatori negativi (Maes e Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 provoca anche il rilascio di citochine T-helper (Th)−1 pro-infiammatorie e Th-2 antinfiammatorie e T-regolatrici, come IL-10, che ha proprietà protettive contro le lesioni polmonari (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). Il COVID-19 e l'aumento dei CCTA sono accompagnati da un aumento di IL-6, CRP e IL-10 sierico e da una riduzione della percentuale di saturazione di albumina e ossigeno (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021 ). Inoltre, abbiamo rilevato livelli aumentati di sRAGE (recettore solubile per i prodotti finali della glicazione avanzata) e dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) nei pazienti COVID-19 (Al-Hakeim et al., 2021). Gli sRAGE sono generati attraverso la proteolisi del dominio extracellulare di RAGE o tramite splicing alternativo di RNA (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). Il legame degli AGE ai RAGE di membrana avvia la trascrizione di fattori di trascrizione pro-infiammatori (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) con conseguente produzione di IL-6 e altri mediatori dell'infiammazione (Wang e Liu, 2016). sACE2 viene scisso dall'ACE2 associato alla membrana e di conseguenza viene rilasciato nell'ambiente extracellulare (Lambert et al., 2005). Il virus COVID-19 può legarsi con elevata affinità alle cellule umane tramite i recettori ACE2 portando all'endocitosi del virus (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

Il COVID{0}} è spesso associato a sintomi di salute mentale. La depressione è presente nel 27% dei pazienti COVID-19 ammessi, l'ansia nel 67% e i disturbi del sonno nel 63% (Yadav et al., 2021). Un altro studio ha riportato una maggiore prevalenza della depressione (29,2%) nei pazienti che hanno manifestato l'infezione da COVID-19 (Zhang et al., 2020b). I livelli di ansia nei pazienti con COVID{10}} sono associati alla gravità della condizione e alle comorbidità (Yadav et al., 2021). Gli effetti del COVID{12}} sui sintomi dell'umore sono spesso descritti come la conseguenza di effetti psicologici. Pertanto, non solo le persone con COVID-19, ma anche le persone che hanno avuto contatti con individui infetti da COVID{14}} mostrano livelli aumentati di depressione e ansia (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang et al., 2020). Inoltre, l'autoisolamento durante il lockdown è associato a una maggiore prevalenza di sintomi depressivi e ansiosi e ciò è stato spiegato da sentimenti di isolamento (Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). I pazienti con depressione maggiore o disturbo bipolare mostrano un maggiore disagio psicologico in risposta a questi fenomeni associati a SARS-CoV-2- (Van Rheenen et al., 2020). Xiang et al. (Xiang et al., 2020) hanno riferito che i pazienti con COVID-19 hanno maggiori probabilità di sperimentare sindromi neuropsichiatriche a causa dello stigma associato alla malattia e dell'ansia per l'effetto dell'infezione. Kornilaki (Kornilaki, 2021) ha riferito che livelli aumentati di depressione, affetti negativi e ansia sono il risultato dei sintomi di COVID-19 o sono dovuti allo stato di quarantena. Tuttavia, ci sono ora prove che i disturbi dell'umore, tra cui depressione e ansia, hanno un substrato organico e sono caratterizzati da percorsi immuno-infiammatori attivati ​​(Maes et al., 1990; Maes e Carvalho, 2018) inclusi livelli aumentati di pro-infiammatori e antinfiammatori citochine infiammatorie e risposta di fase acuta come indicato da livelli più elevati di PCR e livelli ridotti di albumina (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Ci sono anche prove che questi percorsi neuro-immunitari hanno effetti dannosi sulla neuroplasticità della sostanza grigia e bianca, inducendo così i cambiamenti biocomportamentali caratteristici dei disturbi dell'umore (Leonard e Maes, 2012). Pertanto, è appropriato ipotizzare che i sintomi dell'umore dovuti a COVID-19 siano mediati almeno in parte da percorsi neuro-immunitari. Le persone con COVID-19 spesso soffrono anche di affaticamento mentale, affaticamento fisico, lieve perdita di concentrazione, deficit neurocognitivi, mal di testa e mialgia (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu et al., 2020), sintomi che ricordano l'encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS) (Maes e Twisk, 2010). Come per i disturbi dell'umore, i pazienti con ME/CFS mostrano percorsi neuroimmuni attivati ​​con livelli aumentati di citochine pro e antinfiammatorie, risposta di fase acuta e segni multipli di danno nitro-ossidativo (Bjørklund et al., 2020b; Morris e Maes, 2013). Tuttavia, nessuna ricerca ha delineato le vie immunitarie dei sintomi affettivi e simili alla ME/CFS nelle persone con COVID-19. Pertanto, lo scopo del presente studio era di delineare le associazioni tra sintomi affettivi e simili alla ME/CFS e a) CCTA e SpO2 e b) IL-6, IL-10, CRP, albumina, calcio, magnesio, sACE2 e sRAGE in COVID-19. L'ipotesi specifica è che l'umore e i sintomi simili alla ME/CFS in COVID-19 siano significativamente e positivamente associati a CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 e sRAGE e negativamente con SpO2, albumina, calcio e magnesio.

2. Soggetti e metodi

2.1. Soggetti

2.1.1. Misure cliniche

Uno psichiatra senior ha valutato il punteggio della 21-item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (Hamilton, 1960). Abbiamo valutato i primi 17 elementi per misurare la gravità della malattia, mentre l'elemento 18 (variazione diurna) è stato utilizzato nei punteggi compositi (vedi sotto). La gravità dei sintomi di ansia è stata misurata utilizzando la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) (Hamilton, 1959). Inoltre, sono stati calcolati tre punteggi di sottodominio HDRS e due HAM-A come spiegato in precedenza (Almulla et al., 2021). Il sottodominio HDRS era a) il dominio chiave dei sintomi depressivi (HDRS chiave), vale a dire la somma dell'umore depresso più i sensi di colpa più l'ideazione suicidaria (ma senza perdita di lavoro e attività); b) il dominio dei sintomi psicosomatici (HDRS psicosomatico), ovvero la somma di ansia somatica più sintomi somatici, gastrointestinali più sintomi somatici, sintomi generali più genitali più ipocondria; e c) il dominio dei sintomi malinconici (melancholia HDRS), ovvero la somma di insonnia tardiva più ritardo psicomotorio più variazione diurna più perdita di peso. I punteggi del sottodominio HAM-A erano a) il dominio chiave dei sintomi d'ansia (chiave HAM-A), vale a dire la somma di umore ansioso più tensione più paure più comportamento ansioso al colloquio; e b) il dominio dei sintomi psicosomatici HAM-A (HAM-A psicosomatico), ovvero la somma dei sintomi somatici muscolari più sensoriali somatici più i sintomi cardiovascolari più i sintomi gastrointestinali più i sintomi genitourinari più i sintomi autonomici (ma non i sintomi respiratori).

Lo stesso psichiatra senior ha anche valutato la scala Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome Rating (FF) (Zachrisson et al., 2002). Questa scala valuta 12 sintomi di FF, ovvero FF1: dolore muscolare, FF2: tensione muscolare, FF3: affaticamento, FF4: difficoltà di concentrazione, FF5: mancanza di memoria, FF6: irritabilità, FF7: tristezza, FF8: disturbi del sonno, FF9: disturbi del sistema autonomo, FF10: intestino irritabile, FF11: mal di testa e FF12: un malessere simil-influenzale. Abbiamo utilizzato la somma totale di tutti gli elementi come indice della gravità complessiva dei sintomi fisio-somatici (Kanchanatawan et al., 2018). Abbiamo anche calcolato un punteggio FF psicosomatico puro (FF psicosomatico) come somma di FF1 più FF2 più FF3 più FF9 più FF10 più FF11 più FF12. Di conseguenza, abbiamo calcolato la somma di tutti i punteggi psicosomatici, vale a dire z punteggio di HDRS psicosomatico più z psicosomatico HAM-A più z psicosomatico FF. Inoltre, abbiamo calcolato z punteggi compositi che riflettono i disturbi cognitivi come z HAM-A item 5 più z FF4 più z FF5. Infine, abbiamo anche calcolato un punteggio composito di insonnia z come z HDRS elementi 4, 5 e 6 più z HAMA elemento 4 più z FF8. La diagnosi di disturbo da uso di tabacco (TUD) è stata effettuata utilizzando i criteri DSM-IV-RT. L'indice di massa corporea (BMI) è stato determinato dividendo il peso in chilogrammi per l'altezza in metri quadrati.

2.1.2. Misure di biomarcatori

I test RT-PCR sono stati condotti utilizzando il sistema Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 Real-Time PCR (Thermo Fisher Scientific) fornito da Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Singapore) utilizzando Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} kit di test RT PCR in tempo reale (Quidel Corporation, CA, USA). Questo kit offre un test RT-PCR in tempo reale per rilevare la SARS-CoV umana-2 nell'RNA virale isolato da campioni di tampone nasale, nasofaringeo o orofaringeo. Il test è progettato per rilevare la poliproteina non strutturale (pp1ab) del virus SARS-CoV-2. Le procedure sono state eseguite come indicato nel manuale di istruzioni del kit. I CCTA sono stati misurati utilizzando il SOMATOM Concept AS (Siemens, Monaco, Germania). Abbiamo utilizzato la nomenclatura standard mondiale (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) per valutare i GGO, le regioni di densificazione polmonare associate a lesioni latenti, consolidamento polmonare e tendenze folli (Kwee e Kwee, 2020) Dopo un digiuno notturno (almeno 10 h) e prima di fare colazione, abbiamo prelevato sangue tra le 7:30 e le 9:00. Sono stati prelevati campioni di sangue venoso (5 ml) e posti in provette sterili. I campioni che erano stati emolizzati sono stati respinti. I campioni di sangue coagulato sono stati centrifugati per cinque minuti a 3000 rpm dopo dieci minuti e il siero è stato rimosso e trasferito in tre provette Eppendorf fresche. Le IgG e le IgM sono state misurate nei sieri dei pazienti e dei controlli utilizzando uno screening rapido qualitativo ACON® COVID-19 IgG/IgM. I kit hanno una sensibilità del 99,1% e un'affidabilità del 98,2%. Abbiamo incluso solo pazienti con test IgM positivi. La PCR è stata misurata qualitativamente e semiquantitativamente nel siero umano utilizzando un test su vetrino in lattice con proteina C-reattiva (CRP) (Spin react®, Barcellona, ​​Spagna). Abbiamo utilizzato i kit ELISA di Melsin Medical Co. (Jilin, Cina) per misurare IL-6, IL-10, sRAGE e sACE2 sierici. Tutti gli analiti hanno mostrato un CV inter-test di < 12="" percento.="" biolabo®,="" maizy,="" francia,="" ha="" fornito="" kit="" spettrofotometrici="" per="" testare="" calcio,="" albumina="" e="" magnesio="">

2.2. analisi statistica

Abbiamo utilizzato l'analisi della varianza (ANOVA) per verificare se c'erano differenze nelle variabili di scala tra i gruppi diagnostici. L'analisi delle tabelle di contingenza (il test χ{{0}}) è stata utilizzata per verificare se esistessero associazioni significative tra variabili nominali. Per esaminare le associazioni tra biomarcatori e punteggi clinici abbiamo utilizzato matrici di correlazione basate sui coefficienti di correlazione momento-prodotto di Pearson. Per delineare le associazioni tra diagnosi e biomarcatori, abbiamo utilizzato un modello lineare generalizzato univariato (GLM). Di conseguenza, abbiamo condotto confronti protetti a coppie tra le medie di trattamento. La correzione p del tasso di scoperta falsa è stata utilizzata per correggere confronti multipli (Benjamini e Hochberg, 1995). L'analisi di regressione multipla è stata utilizzata per determinare i biomarcatori più importanti, che predicono i punteggi della scala di valutazione tenendo conto degli effetti dei dati demografici (ad es. età e istruzione). Abbiamo utilizzato un metodo graduale automatizzato con un p-to-entry di 0.05 e un p-to-remove di 0,06. Abbiamo verificato le variazioni di R2, la normalità multivariata (distanza e leva di Cook), l'omoscedasticità (con i test White e Breusch-Pagan modificati) e la multicollinearità (utilizzando il fattore di inflazione di tolleranza e varianza). Tutti i risultati delle analisi di regressione sono stati sottoposti a bootstrap (5.000 campioni) e gli ultimi risultati vengono mostrati se i risultati non sono concordanti. Tutti i test erano a due code e la significatività è stata fissata a p=0.05. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando IBM SPSS Windows versione 25, 2017.

Abbiamo utilizzato l'analisi del percorso Smart Partial Least Squares (SmartPLS)-SEM (Ringle et al., 2{{10}}12) per valutare i percorsi mediati multipli in più fasi tra variabili di input (biomarcatori e CCTA) e i punteggi della scala di valutazione clinica. Quest'ultimo è stato inserito come vettore latente estratto dai diversi punteggi totali e sottodomini. Le variabili di output che non potevano essere combinate in vettori latenti sono state inserite come indicatori singoli. Le variabili di input primarie sono state inserite (se possibile) come un vettore latente comprendente CCTA, GGO, consolidamento o altri CCTAS e SpO2 (etichettato come polmonite COVID-19). Si è ritenuto che i dati sui biomarcatori mediassero (parzialmente) gli effetti della polmonite da COVID-19 sui domini dei sintomi. Le variabili del biomarcatore di input sono state (se possibile) combinate in un vettore latente che riflette l'attivazione immunitaria (ad es. IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albumina, calcio) e gli altri biomarcatori sono stati inseriti come singoli indicatori. I vettori latenti sono stati concettualizzati come modelli riflessivi. Abbiamo eseguito l'analisi SmartPLS completa utilizzando 5.{9}} campioni bootstrap solo quando i modelli interno/esterno erano conformi a dati di qualità specifici: a) l'analisi Tetrad di conferma conferma che i vettori latenti non sono stati specificati erroneamente come modelli riflettenti; b) l'adattamento generale del modello di percorso è adeguato con SRMR < 0.08;="" c)="" i="" caricamenti="" vettoriali="" latenti="" del="" modello="" esterno="" sono=""> 0.666 a p < 0.001;="" e="" d)="" i="" vettori="" latenti="" mostrano="" un'accurata="" validità="" del="" costrutto="" come="" indicato="" da="" una="" varianza="" media="" estratta="" (ave)=""> 0,5, alfa di Cronbach > 0,7, rho_A > 0,8 e affidabilità composita > 0,7. Di conseguenza, abbiamo condotto un'analisi completa del percorso PLS su 5.{26}} campioni bootstrap e calcolato coefficienti di percorso (con valore p), caricamenti del modello esterno ed effetti indiretti e totali specifici. Abbiamo utilizzato Blindfolding e PLSpredict con 10-fold cross-validation per verificare le prestazioni predittive del modello (Shmueli et al., 2019). Per valutare l'invarianza compositiva sono state utilizzate l'analisi della segmentazione orientata alla previsione, l'analisi multigruppo e la valutazione dell'invarianza della misurazione.

3. Risultati

3.1. Dati socio-demografici e clinici

La tabella 1 mostra i dati socio-demografici nei controlli e in due gruppi di pazienti COVID-19 suddivisi in quelli con valori di SpO2 da normali a moderatamente ridotti (maggiore o uguale al 76%) e quelli con valori di SpO2 estremamente bassi (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Correlazioni tra punteggi della scala di valutazione e biomarcatori

La tabella 3 mostra la matrice di intercorrelazione tra i punteggi totali di HDRS, FF e HAM-A e CCTA, SpO2 e biomarcatori nel gruppo di studio totale. I punteggi HDRS, FF e HAM-A hanno mostrato associazioni significative positive con CCTA, CRP, IL-6, IL{5}}, sRAGE e ACE2 e correlazioni inverse con SpO2, albumina, magnesio e calcio .

3.5. Previsione dei punteggi della scala di valutazione della depressione di Hamilton (HDRS).

I risultati della regressione multipla del totale HDRS e dei punteggi dei sottodomini sui biomarcatori misurati come variabili dipendenti sono presentati nella Tabella 4. La regressione n. 1 mostra che il 72,6% della varianza nel punteggio totale dell'HDRS potrebbe essere spiegato dalla regressione su sRAGE e CCTA (tutti associati positivamente) e SpO2 (associati inversamente). La regressione n. 2 mostra che il 65,7 percento della varianza nel punteggio HDRS totale potrebbe essere spiegato dalla regressione su sRAGE (positivamente) e calcio (negativamente). Una parte significativa della varianza nei punteggi principali dell'HDRS (39,5%) potrebbe essere spiegata dalla regressione dell'IL-6 (positivamente) e del calcio (inversamente). La regressione n. 4 mostra che il 43,3 percento della varianza nei sintomi psicosomatici dell'HDRS potrebbe essere spiegato dalla regressione su CCTA e IL-10 (entrambi positivamente). La Fig. 1 mostra il grafico di regressione parziale del punteggio HDRS psicosomatico sui valori CCTA dopo l'aggiustamento per IL-10. Inoltre, IL-10 e CRP hanno spiegato il 30,8% della varianza nel punteggio HDRS psicosomatico (regressione n. 5). Una parte significativa della varianza (36,2%) nei punteggi HDRS della melanconia potrebbe essere spiegata dalla regressione su calcio e SpO2.

3.6. Pronostico dei punteggi della scala FF

La tabella 5 mostra i risultati di analisi di regressione multipla con i punteggi FF totali e sottodomini come variabili dipendenti e i biomarcatori come variabili esplicative. Abbiamo scoperto che il 64,3 percento della varianza nel punteggio FF totale potrebbe essere spiegato dalla regressione su IL-6 e sRAGE (entrambi positivamente) e SpO2 (negativamente) (Regressione n. 1). La regressione n. 2 mostra che il 59,8 percento della varianza nel punteggio totale FF potrebbe essere spiegato dalla regressione su sRAGE, CRP e IL-6 (tutti positivamente) e calcio (inversamente). La regressione n. 3 ha mostrato che il 61,6% della varianza nei sintomi psicosomatici di FF potrebbe essere spiegato dalla regressione su IL-6 e sRAGE (entrambi inversamente) e SpO2 (positivamente). La Fig. 2 mostra il grafico di regressione parziale del punteggio FF psicosomatico su SpO2 dopo l'aggiustamento per IL-6 e sRAGE. La regressione n. 4 ha mostrato che il 56,3% dei sintomi psicosomatici di FF potrebbe essere spiegato dalla regressione su IL-6 e sRAGE (positivamente) e calcio (inversamente). La regressione n. 5 ha mostrato che il 46,2 percento della varianza nel punteggio di fatica potrebbe essere spiegato dalla regressione su sRAGE (positivamente) e SpO2 (inversamente). La regressione n. 6 ha mostrato che il 47,0 percento della varianza nel punteggio di fatica potrebbe essere spiegato dalla regressione su CRP e sRAGE (positivamente) e calcio (negativamente).

3.7. Pronostico del punteggio HAM-A

La tabella 6 mostra i risultati di regressioni multiple dei punteggi totali e dei sottodomini HAM-A sui livelli dei biomarcatori, tenendo conto degli effetti dei dati demografici. La regressione n. 1 mostra che il 68,0 percento della varianza nel punteggio HAM-A totale potrebbe essere spiegato dalla regressione su sRAGE e GGO (entrambi positivamente) e SpO2 e calcio (entrambi inversamente). La Fig. 3 mostra la regressione parziale del totale HAM-A su livelli sRAGE. La combinazione di sRAGE (positivamente) e calcio (negativamente) ha spiegato il 62,1 percento della varianza nel punteggio HAM-A totale (Regressione n. 2). sRAGE e GGO hanno spiegato il 48,9 percento della varianza nei punteggi chiave HAM-A (regressione n. 3) e sRAGE e calcio hanno spiegato il 43,7 percento della varianza nei punteggi chiave HAM-A (regressione n. 4). La regressione n. 5 mostra che sRAGE e GGO (entrambi positivamente) e calcio (negativamente) spiegano il 41,9 percento della varianza nel punteggio psicosomatico HAM-A. Nella regressione n. 6 abbiamo scoperto che il 38,3 percento della varianza dei punteggi psicosomatici HAM-A potrebbe essere spiegato da sRAGE (positivamente) e calcio (negativamente). Infine, abbiamo anche esaminato la regressione della somma di tutti i sintomi psicosomatici sui biomarcatori e abbiamo scoperto che sRAGE e GGO (positivamente) e SpO2 (inversamente) spiegavano il 62,9% della sua varianza.

3.8. Risultati delle analisi PLS

La Fig. 4 mostra un primo modello PLS condotto su 5.000 campioni di bootstrap. La malinconia, i sintomi cognitivi e l'insonnia non potevano essere inclusi nello stesso vettore latente (a causa dei bassi carichi) e, pertanto, sono stati inseriti come indicatori singoli. Un vettore latente potrebbe essere estratto dai punteggi chiave HDRS e HAM-A e anche dai tre domini psicosomatici (etichettati fisio-affettivi o PA-core). Siamo stati anche in grado di combinare tutti i biomarcatori in un vettore latente (etichettato come risposta immunitaria), ad eccezione di sACE2 e magnesio che sono stati inseriti come singoli indicatori. Siamo stati in grado di estrarre un vettore latente da CCTA, pavimentazione pazza, consolidamento, GGO e altri CCTA, SpO2 e infezione (un test PCR positivo e anticorpi IgM), polmonite marcata COVID-19. L'affidabilità del costrutto dei tre vettori latenti è buona con AVE > {9}}.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 e affidabilità composita > {{15} }.904. I caricamenti del modello esterno sui tre vettori latenti erano > 0.721 a p < 0.0001.="" la="" vestibilità="" del="" modello="" era="" buona="" con="" srmr="0.050." cta="" ha="" mostrato="" che="" i="" modelli="" esterni="" non="" sono="" stati="" specificati="" erroneamente="" come="" modelli="" riflettenti.="" le="" ridondanze="" incrociate="" dei="" costrutti="" della="" risposta="" immunitaria="" (0,387)="" e="" dei="" vettori="" latenti="" pa-core="" (0,449)="" erano="" più="" che="" adeguate.="" l'invarianza="" composizionale="" completa="" è="" stata="" ottenuta="" come="" indicato="" dai="" risultati="" dell'analisi="" della="" segmentazione="" orientata="" alla="" previsione,="" della="" valutazione="" dell'invarianza="" della="" misurazione="" e="" dell'analisi="" multigruppo.="" i="" valori="" di="" q2="" predict="" di="" tutti="" gli="" indicatori="" del="" costrutto="" erano="" positivi,="" il="" che="" suggerisce="" che="" superano="" il="" benchmark="" più="" ingenuo.="" abbiamo="" scoperto="" che="" il="" 70,0="" percento="" della="" varianza="" nel="" pa-core="" era="" spiegato="" dalla="" regressione="" della="" risposta="" immunitaria="" e="" dai="" vettori="" latenti="" di="">

Abbiamo scoperto che la risposta immunitaria spiegava il 29,2% della varianza nella melanconia e il 9,7% della varianza nei sintomi cognitivi. Inoltre, il 28,7 per cento della varianza nell'insonnia è stato spiegato da polmonite e BMI (entrambi positivamente associati). Gran parte della varianza nella risposta immunitaria (62.{7}} percento) è stata spiegata dal vettore latente di polmonite. Ci sono stati effetti indiretti specifici significativi di quest'ultimo sul PA-core (t=4.74, p < 0.001),="" malinconia="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" sintomi="" cognitivi="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" magnesio="" (t="4.50," p="">< 0,001)="" e="" ace2="" (t="7.87," p="">< 0,001),="" che="" sono="" stati="" tutti="" mediati="" dalla="" risposta="" immunitaria="" vettore="" latente.="" la="" fig.="" 5="" mostra="" una="" seconda="" analisi="" del="" percorso="" pls="" in="" cui="" abbiamo="" combinato="" la="" risposta="" immunitaria="" e="" gli="" indicatori="" di="" polmonite="" in="" un="" vettore="" latente="" chiamato="" core="" infezione-immuno-infiammatoria="" (iii).="" l'adattamento="" del="" modello="" (srmr="0.051)" era="" adeguato="" e="" l'affidabilità="" del="" costrutto="" era="" adeguata="" con="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0,954 e affidabilità composita > 0,953 e tutti i III core loading erano tutti > 0,701 (tranne IL-6) a p < 0,0001.="" questo="" vettore="" non="" è="" stato="" erroneamente="" specificato="" come="" modello="" riflettente.="" abbiamo="" scoperto="" che="" questo="" iii="" core="" prediceva="" anche="" il="" pa-core="" e="" altri="" sintomi="" a="" indicatore="">

4. Discussione

4.1. COVID-19, sintomi affettivi e psicosomatici

La prima scoperta importante di questo studio è che il COVID{0}} è associatoaumento dei livelli di sintomi affettivi (inclusi depressione, ansia e malinconia chiave) e psicosomatici, nonché sintomi cognitivi e insonnia. Poiché abbiamo escluso i pazienti con depressione maggiore primaria, disturbi bipolari e disturbi d'ansia, questa associazione può essere meglio descritta come depressione, ansia e sintomi psicosomatici (o simili alla ME/CFS) dovuti a COVID-19. Questi risultati estendono i rapporti menzionati nella nostra Introduzione che illustrano la comparsa di tali sintomi nelle persone con COVID-19. È stato dimostrato che la depressione è presente nell'8,3%-48,3% dei pazienti con COVID-19 (Gao et al., 2020; Huang e Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). Altri studi hanno anche riportato livelli aumentati di depressione, angoscia, paura, disturbi del sonno e tendenze suicide nei pazienti con COVID-19 (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). I pazienti infetti (o sospettati di essere infetti) da COVID-19 possono sperimentare reazioni emotive e comportamentali estreme come terrore, noia, isolamento, ansia, insonnia o frustrazione (Shigemura et al., 2020). Nei pazienti con COVID-19 si osserva un aumento dei livelli di affaticamento con una prevalenza compresa tra il 17,5% (Simani et al., 2021) e il 53,6% (Qi et al., 2020). L'affaticamento cronico è anche un sintomo chiave della lunga (tardiva) sindrome COVID-19 (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). Tuttavia, il nostro studio mostra che nella fase acuta di COVID-19, la comparsa di sintomi affettivi (compresi i sintomi depressivi chiave e di ansia chiave) e psicosomatici FF è fortemente correlata e che questa risposta sintomatica al COVID-19 è inoltre caratterizzato dalla comparsa di malinconia, sintomi cognitivi e insonnia.

Inoltre, sembra che i sintomi chiave depressivi, ansia chiave e FF psicosomatici appartengano allo stesso nucleo sottostante e, quindi, che questi sintomi siano manifestazioni riflessive dello stesso fenomeno sottostante, che può essere meglio descritto come il "nucleo fisio-affettivo" . È interessante notare che un tale nucleo è stato stabilito anche nella schizofrenia, nella depressione maggiore, nella ME/CFS e nel disturbo somatoforme (Anderson e Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). D'altra parte, la malinconia, l'insonnia e i sintomi cognitivi non appartengono a questo comune nucleo fisio-affettivo. Come descritto nell'Introduzione, le correlazioni tra COVID-19 e sintomi affettivi e psicosomatici sono spesso concettualizzate come conseguenza di effetti psicologici tra cui lo stigma associato all'infezione, l'ansia per i possibili effetti avversi dell'infezione, il sociale isolamento e riduzione delle esperienze sociali e disoccupazione legata alla quarantena o al blocco (Benke et al., 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang et al., 2020). Tuttavia, come discuteremo nella sezione seguente, il nucleo fisio-affettivo, i sintomi malinconici e cognitivi e l'insonnia sono la conseguenza dell'infezione, della polmonite e della risposta immunitaria in COVID-19.

CHIAVE_HAMA: sintomi chiave dell'ansia della scala di valutazione dell'ansia di Hamilton.

4.2. Effetti della polmonite sui sintomi affettivi e psicosomatici

La seconda scoperta importante di questo studio è che i diversi CCTA e la percentuale di SpO2 ridotta erano significativamente associati all'aspetto del nucleo fisio-affettivo, nonché alla malinconia, ai sintomi cognitivi e all'insonnia. Molti (fino al 70%) pazienti con RT-PCR positivi al test COVID-19 mostrano CCTA (Adams et al., 2020), che indicano infiammazione polmonare, bronchiolite, polmonite e fibrosi polmonare (Sadhukhan et al., 2020) . Nel nostro studio, la presenza di CCTA è fortemente associata a un abbassamento della SpO2, indicando che la polmonite e le lesioni polmonari possono causare una diminuzione della saturazione periferica di ossigeno, che è spesso ridotta nei pazienti COVID-19 e soprattutto in quelli con malattie più gravi (Dai et al., 2020; Luks e Swenson, 2020). L'ipossia silenziosa è uno dei sintomi chiave di COVID-19, anche se non è sempre il primo sintomo (Bouttell et al., 2020). In uno studio recente, le anomalie nella radiografia polmonare come la presenza di opacità bilaterali, opacità multifocali o qualsiasi opacità della zona superiore o media erano associate al fabbisogno di ossigeno supplementare (Ong et al., 2021).

Ci sono alcune prove che bronchite e polmonite siano associate a sintomi depressivi maggiori (Adams et al., 2008; Seminog e Goldacre, 2013). Inoltre, i pazienti con polmonite e depressione in comorbilità mostrano un esito del trattamento peggiore rispetto ai pazienti senza depressione (Kao et al., 2014). D'altra parte, la depressione è anche un fattore di rischio di ricovero per polmonite (Davydow et al., 2014). Secondo l'American Lung Association, la bassa energia, l'affaticamento, i sintomi gastrointestinali, i disturbi neurocognitivi e la perdita di appetito sono sintomi tipici della polmonite (Niederman et al., 1993). Bassi livelli di ossigeno nel sangue o ipossiemia sono anche associati a depressione e affaticamento (Zhao et al., 2017).

CHIAVE_HAMA: sintomi chiave dell'ansia della scala di valutazione dell'ansia di Hamilton.

PH_FF: sintomi psicosomatici della fibromialgia e della scala di valutazione della fatica cronica (FF).

4.3. Gli effetti della polmonite sono in parte mediati dall'attivazione immunitaria

Il terzo grande risultato di questo studio è che gli effetti della polmonite e della diminuzione della SpO2 sul nucleo fisio-affettivo sono parzialmente mediati dalla risposta immunitaria e che la polmonite ha anche effetti diretti su questo nucleo comune, suggerendo che un altro processo non è mediato dal sistema immunitario può essere coinvolta l'attivazione. Inoltre, gli effetti della polmonite sulla cognizione e sulla melanconia sono completamente mediati dall'attivazione immunitaria. Nel presente studio, la risposta immunitaria è stata concettualizzata come un nucleo comune alla base dei livelli plasmatici di IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (tutti aumentati), albumina e calcio (entrambi deceduti). I nostri risultati indicano che la fase acuta e le risposte immunitarie in COVID-19 sono fortemente associate al nucleo fisio-affettivo. Ci sono ora prove che i disturbi affettivi e la ME/CFS sono accompagnati da una risposta immunitaria (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn e Maes, 2017; Morris e Maes, 2013) e che quest'ultima e le sue conseguenze possono spiegare meccanicamente i sintomi della core fisio-affettivi e deficit cognitivi (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard e Maes, 2012; Morris e Maes, 2013). È interessante notare che i livelli plasmatici di IL-6 e IL-10 nella fase acuta di un'infezione virale hanno dimostrato di predire la progressione dell'affaticamento cronico (Russell et al., 2019). Nel nostro studio, la riduzione del calcio è un altro componente del vettore latente della risposta immunitaria in COVID-19 associato al nucleo fisioaffettivo.

Livelli di calcio ridotti sono frequentemente rilevati in COVID-19 con malattia non grave e grave (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) e sono spesso associati alla gravità della malattia (Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). Inoltre, valori di calcio molto bassi sono associati alla gravità dell'ARS (Sun et al., 2020) e alla risposta infiammatoria (Di Filippo et al., 2021, 2020). Livelli di calcio ridotti possono essere riscontrati durante le infezioni virali perché l'albumina, che si abbassa durante la risposta in fase acuta, si lega al calcio e poiché i virus possono utilizzare segnali Ca2 plus (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al. al., 2009). Un calo del calcio è frequentemente osservato nei pazienti con disturbi affettivi ed è associato alla gravità dei sintomi depressivi e psicosomatici (Al-Dujaili et al., 2019). L'ipocalcemia è accompagnata da una varietà di sintomi psicosomatici tra cui tensione muscolare, dolore e crampi, disturbi cognitivi e sintomi cardiovascolari e respiratori (Bove-Fenderson e Mannstadt, 2018).

Sebbene il magnesio sia in parte legato all'albumina e sia diminuito nei nostri pazienti con COVID{0}}, specialmente in quelli con valori di SpO2 estremamente bassi, non è stato possibile trovare associazioni con il nucleo fisio-affettivo o altri sintomi dopo aver considerato il ruolo del risposta immunitaria. Tuttavia, la carenza di magnesio può essere accompagnata da affaticamento, letargia, debolezza, perdita di appetito, intorpidimento, crampi muscolari, sintomi simili alla fibromialgia, depressione e irritabilità (Ismail et al., 2018). Come descritto nell'introduzione, il legame degli AGE ai RAGE sulle membrane avvia una risposta immuno-infiammatoria con elevata produzione di IL-6 e altre citochine (Macaione et al., 2007; Tobon- Velasco et al., 2014; Wang e Liu, 2016) e questa risposta media non solo l'infiammazione, ma anche la proliferazione cellulare, la migrazione, l'apoptosi e la stabilizzazione dei microtubuli (Xie et al., 2013) e questo spiega che il percorso RAGE è essenziale nel COVID{{12} } progressione (Yalcin Kehribar et al., 2021). L'aumento dei livelli di sRAGE in COVID-19 può essere spiegato dalla proteolisi del dominio extracellulare di RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), suggerendo che l'aumento dei livelli plasmatici di sRAGE in COVID{{17 }} può riflettere l'aumentata espressione dei RAGE di membrana. È interessante notare che gli sRAGE hanno proprietà antinfiammatorie attenuando il legame con la membrana RAGE (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). Nella depressione maggiore e nel disturbo bipolare, i livelli di sRAGE erano significativamente più bassi rispetto ai controlli (Emanuele et al., 2011), suggerendo che livelli ridotti potrebbero contribuire alla risposta immunitaria nei disturbi dell'umore. Pertanto, i livelli aumentati di sRAGE nel nostro studio sono probabilmente un'indicazione della risposta immunitaria in COVID-19, piuttosto che mediare gli effetti della polmonite sul nucleo fisio-affettivo. L'ipossia può sovraregolare l'espressione del gene ACE2 e i livelli proteici nei polmoni e nei reni, il che può contribuire alla gravità del COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

Tuttavia, i livelli aumentati di ACE2 stabiliti nel nostro studio non erano associati ad alcun punteggio affettivo o psicosomatico dopo aver considerato il ruolo della risposta immunitaria. È importante sottolineare che la nostra analisi PLS ha mostrato che un comune "nucleo immuno-infiammatorio infettivo" è alla base delle lesioni polmonari associate alla polmonite, della SpO2 ridotta e dell'attivazione immunitaria e che questo nucleo spiega il 70 percento della varianza nel nucleo fisio-somatico e una parte rilevante di la varianza di malinconia (31,1 per cento), insonnia (30 per cento se condivisa con BMI) e disturbi neurocognitivi (8,8 per cento). Pertanto, possiamo concludere che l'infezione acuta da SARS-CoV-2 è spesso accompagnata da lesioni polmonari e SpO2 ridotta, entrambi noti per indurre percorsi immuno-infiammatori (Sadhukhan et al., 2020) e che l'aumentata incidenza di i sintomi neuropsichiatrici in COVID-19 dovrebbero essere attribuiti almeno in parte al nucleo infettivo-immuno-infiammatorio di COVID-19. Inoltre, SARS-CoV-2 può infettare il cervello, causando neuroinfiammazione (Pan et al., 2020) e si ritiene che questa sia un'altra fonte di sintomi neuropsichiatrici, incluso l'affaticamento cronico dopo il recupero (Mandal et al., 2021).

5. Limitazioni

6. Conclusioni

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