Insulina intranasale per la malattia di Alzheimer Parte 3

Esiste un supporto sperimentale all'ipotesi che la resistenza all'insulina cerebrale possa contribuire allo sviluppo dell'AD indipendentemente dai fallimenti sistemici nella segnalazione dell'insulina (come nel diabete di tipo 2) [ad esempio, 92, 167-169].

Il diabete è una grave malattia metabolica che provoca vari effetti avversi sugli organi in tutto il corpo. Uno di questi è l’impatto sulle funzioni cerebrali, compresa la memoria.

Tuttavia, il diabete non significa necessariamente che causerà perdita di memoria o amnesia. Mantenere sotto controllo i livelli di zucchero nel sangue e mantenere uno stile di vita sano può aiutare a prevenire questa condizione.

Mantenere livelli sani di zucchero nel sangue può aiutare a prevenire danni alla memoria promuovendo cellule cerebrali sane. Quando lo zucchero nel sangue non è ben controllato, una grande quantità di zucchero si accumula nel tessuto cerebrale e nei vasi sanguigni, causando stress ossidativo, neuroinfiammazione e persino morte cellulare, causando scarsa memoria.

Oltre a controllare la glicemia, mantenere uno stile di vita sano è anche un modo importante per prevenire danni alla memoria. Molti studi hanno dimostrato che impegnarsi in un’attività fisica moderata, seguire una dieta equilibrata, mantenere un buon sonno ed evitare stili di vita non salutari come il tabacco e l’alcol possono impedire al diabete di danneggiare la memoria.

In sintesi, sebbene il diabete possa avere effetti negativi sulla memoria, esistono molti modi per proteggerla e migliorarla. Finché controllano il livello di zucchero nel sangue e mantengono uno stile di vita sano, i diabetici possono anche avere una buona memoria. Crediamo che tutti possano prevenire e affrontare gli effetti negativi del diabete attraverso uno stile di vita sano. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Le analisi post-mortem del cervello di pazienti con AD hanno indicato diminuzioni dell'RNA messaggero e dell'espressione proteica dell'insulina e dei recettori dell'insulina, nonché del fattore di crescita insulino-simile-1 e del fattore di crescita insulino-simile-2 insieme a segni di riduzione del flusso a valle meccanismi di segnalazione dell’insulina correlati ai marcatori della malattia dell’AD [167]. Tali cambiamenti possono innescare conseguenze negative per la riparazione neuronale, la proliferazione dei dendritici e la differenziazione [170] e compromettere la plasticità neuronale attraverso effetti dannosi sulle vie glutamatergiche e colinergiche [137, 171].

In analisi successive e molto sofisticate dei tessuti ippocampali post mortem di individui anziani con o senza AD, senza una storia di diabete, sono stati rilevati indicatori di disregolazione delle vie di segnalazione dell'insulina [168]: in un nuovo paradigma di stimolazione ex vivo, le cascate di segnalazione dell'insulina erano fortemente compromesse nel tessuto ippocampale dei pazienti rispetto ai controlli appaiati per età e sesso, e questi disturbi erano negativamente correlati ai punteggi di cognizione e memoria.

Ulteriori analisi post-mortem della segnalazione dell'insulina nella corteccia del giro frontale medio in 150 individui (età media alla morte, 87 anni, 48% donne), non sono state riscontrate differenze tra individui con o senza diabete nella fosforilazione di IRS1 (pS307IRS1/IRS1 totale) e nella fosforilazione di Akt. (pT308Akt1/totale Akt1); quest'ultimo era associato in modo altamente significativo ai punteggi compositi della patologia di AD [172].

(In contrasto con i risultati precedenti dello stesso gruppo [168], in questo campione non è stato riscontrato che la fosforilazione della serina IRS1 è associata alla patologia cognitiva dell'AD.) La concentrazione di insulina nel liquido cerebrospinale dei pazienti con AD sembra essere un problema irrisolto, come alcuni rapporti hanno indicato livelli aumentati[173] o, al contrario, ridotti[174, 175], mentre altri risultati indicano concentrazioni normali[176, 177]; Il rispettivo contributo di potenziali compromissioni nella produzione di insulina all'interno del sistema nervoso centrale è una questione intrigante, sebbene dibattuta [9, 11, 86, 103].

I deterioramenti nella clearance e nella degradazione di A dovuti alla resistenza all’insulina sono discussi come un meccanismo che aumenta il rischio di AD [178] e forse migliorano con la somministrazione di insulina [179-181]. Nei topi 3×TgAD, un modello di roditore di AD, l'insulina IN rispetto alla somministrazione di placebo per 2 mesi ha migliorato le misurazioni della memoria a breve termine (apprendimento spaziale nel test del labirinto acquatico di Morris e riconoscimento di nuovi oggetti), un miglioramento del comportamento di tipo depressivo (valutato mediante la coda sospensione e test del nuoto forzato) e diminuzione dei marcatori della patologia della malattia, vale a dire la fosforilazione di tau nell'ippocampo e nella corteccia frontale, nonché le concentrazioni ippocampali di oligomeri A e 3-nitrotirosina [182].

Questi risultati estendono le osservazioni precedenti negli esperimenti sugli animali (ad esempio, [83, 183]). Si presume che la resistenza all’insulina cerebrale sia influenzata anche da fattori genetici in aggiunta e oltre apoE ɛ4. Ad esempio, i soggetti con il polimorfismo del gene FTO rs8050136 così come i portatori del polimorfismo Gly972Arg di IRS1 mostrano una risposta cerebrocorticale ridotta all’insulina endovenosa [184, 185].

4.3 Efficacia e sicurezza dell'insulina intranasale per AD

Finora solo uno studio ha presentato prove evidenti dell'assorbimento di insulina nel liquido cerebrospinale dopo la somministrazione di IN negli esseri umani[54].

Sebbene gli studi sugli animali supportino in modo conclusivo l'ipotesi che le sostanze somministrate con IN (inclusa l'insulina) siano facilmente trasportate nel compartimento cerebrale [59], un'ulteriore conferma sperimentale della biodisponibilità dell'insulina IN, non ultimo nei pazienti con AD e disturbi correlati, nonché negli individui anziani, sarebbe una prova gradita dell’efficacia della somministrazione di insulina IN.

Tuttavia, rispettivi esperimenti su altri peptidi come l'ossitocina[186] confermano la fattibilità della somministrazione del peptide IN. Considerando la mancanza di effetti sulle misure di esito primarie nel recente studio clinico multisito di fase II/III sull’insulina IN per MCI e AD [145], i dispositivi attualmente disponibili per la somministrazione di farmaci IN potrebbero beneficiare di un’ulteriore ottimizzazione [187].

Il dispositivo utilizzato in quello studio, che si basa su un propellente idrofluoroalcano liquido per espellere una dose dosata di insulina attraverso la punta del naso e ha raggiunto tassi di aderenza molto elevati, non era stato precedentemente testato su pazienti con AD ma si è dimostrato efficace negli esperimenti sugli animali [59]. In questo contesto, va notato che gli aumenti del liquido cerebrospinale dopo la somministrazione di insulina [54] e una serie di effetti funzionali [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] negli esseri umani sono stati osservati in esperimenti che utilizzavano un semplice spray atomizzatore per avviare il trasporto dell'insulina dal naso al cervello. (Nonostante le considerazioni farmacocinetiche, lo stesso si può dire dell'ossitocina IN [189]).

Pertanto, sembra utile riflettere se i dispositivi di somministrazione che includano componenti hardware o elettronici più avanzati, ma forse meno robusti o affidabili, siano essenziali per ottenere un efficace assorbimento da parte del cervello degli ormoni somministrati con IN. Mentre mirare specificamente al terzo superiore della cavità nasale per raggiungere in modo ottimale l'epitelio olfattivo è certamente un'idea utile [59], le valutazioni MRI funzionali del flusso sanguigno cerebrale regionale confermano l'efficacia dei dispositivi spray nasali di base [190].

Tuttavia, considerando che l'età avanzata[191] e i disturbi cognitivi compreso l'AD[192] sono associati a disturbi dell'olfatto che possono essere esacerbati dall'atrofia della membrana nasale e dalle ostruzioni nasali, sono giustificati sforzi per migliorare la biodisponibilità dei farmaci somministrati per via intranasale.

Basandosi, ad esempio, sull'uso di trasportatori di nanoparticelle [193], peptidi che penetrano nelle cellule [194], ultrasuoni focalizzati [195] e altri stimolatori dell'assorbimento [196], hanno prodotto risultati promettenti e ci si potrebbe aspettare che migliorino l'assorbimento nasale di insulina, mantenendo il profilo di sicurezza e la bassa esposizione sistemica associati alla somministrazione di IN.

Il trattamento con insulina non ha aumentato le concentrazioni di insulina nel liquido cerebrospinale indipendentemente dal dispositivo di somministrazione nello studio di fase II/III, ma le misurazioni sono state effettuate in singoli momenti durante il basale e dopo 12 mesi di somministrazione; gli autori concludono che la prova diretta (derivata dal liquido cerebrospinale o dall'imaging) della capacità di un dispositivo IN di colpire il sistema nervoso centrale dovrebbe essere raccolta meglio prima del suo utilizzo negli studi clinici[145].

Come nota a margine, vale la pena menzionare una caratteristica peculiare dell’insulina IN. Tutti gli esperimenti su partecipanti sani e coorti cliniche qui descritti hanno utilizzato formulazioni di insulina (ad esempio, Novolin R, Humulin R, Levemir) che contengono m-cresolo (meta-cresolo), un eccipiente con un distinto odore di "catrame di carbone" che è altamente evidente (e talvolta segnalato come sgradevole) durante l'uso IN.

Negli esperimenti con un disegno crossover [ad esempio, 63–65, 114, 128], sembra quindi obbligatorio somministrare una soluzione diluente/vettore nella condizione placebo per prevenire l'apertura prematura del cieco. Sebbene questa precauzione possa apparire di minore rilevanza per studi paralleli che espongono i partecipanti a un solo trattamento [ad esempio, 70,136, 138, 139, 143], è concepibile che l'odore intenso delle soluzioni di insulina susciti effetti sull'aspettativa più forti rispetto a un placebo inodore, con potenziali implicazioni per i risultati cognitivi (forse anche nei rispettivi studi sugli animali).

Nel recente studio di fase II/III, questo potenziale fattore confondente è stato escluso utilizzando un diluente per il placebo [145]. dimostrato negli studi discussi sopra. Sebbene siano stati ripetutamente riscontrati segni di un effetto modulante dell'apoE-ε4 sull'impatto neurofunzionale dell'insulina IN in pazienti con AD ([134, 135, 138, 139]; vedere sopra) e gli esperimenti sugli animali suggeriscono meccanismi sottostanti [197], sono necessarie indagini sistematiche sull'uomo per chiarire la rilevanza di apoE-ε4 nella risposta all'insulina IN [198], anche riguardo al ruolo del metabolismo del glucosio cerebrale.

Esperimenti basati sulla FDG-PET negli adulti di mezza età a rischio di sviluppare AD hanno rivelato un'associazione tra resistenza sistemica all'insulina e metabolismo del glucosio inferiore nel lobo mediale temporale sinistro che prevedeva prestazioni di memoria immediate e ritardate compromesse ma non interagiva con lo stato di apoE-ε4; tuttavia, i portatori di uno o due alleli ε4 mostravano un ridotto metabolismo globale del glucosio [199].

Topi portatori della variante apoE ɛ4 rispetto ai controlli portatori dell'allele ɛ2, che si presume sia protettivo, mostrano un ridotto trasporto di glucosio nella BBB [200], suggerendo che il rischio più elevato di AD nei portatori di apoE ɛ4 può in parte derivare da un ridotto trasporto di glucosio nel cervello [201]. Sullo sfondo di questi e di altri resoconti correlati sull'alterato metabolismo del glucosio cerebrale nell'AD ([ad esempio [202, 203]), si potrebbe ipotizzare che i miglioramenti della funzione cognitiva indotti dall'insulina nei pazienti con problemi di memoria che si verificano entro pochi minuti, almeno in parte, derivino da aumenti Metabolismo cerebrale del glucosio.

Tuttavia, considerando che l’assenza di apoE ɛ4 sembra essere un prerequisito per l’impatto cognitivo dell’insulina IN, sono probabili ulteriori meccanismi glucosio-indipendenti; è stato anche affermato che un maggiore assorbimento del glucosio può mediare gli effetti acuti dell'insulina IN, mentre un trattamento prolungato può essere necessario per indurre miglioramenti nella plasticità sinaptica [204]. In recenti analisi di campioni di plasma ottenuti prima e dopo 4 mesi di somministrazione di insulina IN rispetto alla somministrazione di soluzione salina a partecipanti con MCI [205], i risultati cognitivi favorevoli (ADAS-Cog) in risposta alla dose di 20- UI di insulina IN [143] sono stati rispecchiati dai cambiamenti nei biomarcatori delle vescicole extracellulari neuronali della resistenza all'insulina (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), che sono noti per essere aumentati nei pazienti con diabete di tipo 2 o AD e discussi come un marcatore facilmente accessibile della resistenza all’insulina cerebrale [25].

Questo risultato, che sembrava essere limitato ai non portatori di apoE ε4, suggerisce il coinvolgimento della cascata neuronale dell'insulina. Una meta-analisi sull'efficacia e l'accettabilità degli agenti antidiabetici (insulina IN, pioglitazone, rosiglitazone, metformina e liraglutide) per MCI e L'AD, che comprendeva 19 studi pubblicati fino a gennaio 2018, ha rilevato che i trattamenti antidiabetici nel complesso hanno migliorato le prestazioni cognitive[206]. Pertanto, gli approcci per superare la resistenza all’insulina del sistema nervoso centrale potrebbero, ad esempio, avvalersi degli effetti di sensibilizzazione all’insulina del peptide simile al glucagone -1 [207] o della metformina che viene abitualmente prescritta per il diabete di tipo 2 [208].

La metformina ha migliorato la memoria e ha ridotto le concentrazioni di A, tau iperfosforilata e microglia attivata nei modelli murini AD insieme a segni di miglioramento della segnalazione dell'insulina nel cervello [209, 210]. Sullo sfondo dei promettenti effetti della metformina sulle prestazioni della memoria in individui con MCI ma senza diabete [211], è in corso uno studio di fase II (NCT04098666) in pazienti con MCI o AD.

Sebbene gli studi iniziali fossero di buon auspicio anche per l'uso del rosiglitazone, agonista del recettore ƴ attivato dal proliferatore del perossisoma,[212] i successivi studi clinici non hanno indicato miglioramenti degli endpoint primari nell'AD [213]. Inoltre, un recente studio multisito sul pioglitazone in partecipanti sani di età pari o superiore a 65 anni con un elevato rischio, determinato dal genotipo, di sviluppare disturbi cognitivi dovuti all'AD è stato interrotto prematuramente per mancanza di efficacia (NCT01931566 [214]). Va inoltre notato che gli interventi sullo stile di vita volti a migliorare le abitudini alimentari [215] e ad aumentare l’attività fisica [216] promettono di migliorare i disturbi cognitivi e l’AD, possibilmente attraverso miglioramenti nella segnalazione dell’insulina nel cervello.

Il profilo di sicurezza dell'insulina IN è stato sistematicamente rivisto [58] (vedere [132, 217] per ulteriori rapporti). In 38 studi sulla somministrazione acuta di insulina IN che includevano 1.092 partecipanti, non sono stati segnalati eventi avversi o casi di ipoglicemia. Diciotto studi hanno utilizzato la somministrazione a lungo termine, con durate comprese tra 21 giorni e 9,7 anni, e un numero complessivo di 832 partecipanti.

L'unico caso sintomatico di ipoglicemia in questi studi è stato segnalato dopo la somministrazione di uno spray placebo [218]. Si è concluso che l'irritazione della mucosa nasale è l'effetto collaterale più comunemente riportato e che la via IN della somministrazione di insulina è sicura e ben tollerata sia durante l'uso acuto che cronico. Questi risultati sono stati corroborati da meta-analisi correlate [206] e dallo studio più recente su INinsulina [145] che non ha trovato indicatori di eventi avversi clinicamente rilevanti come risultato della somministrazione giornaliera di 40 UI di insulina con due diversi dispositivi di somministrazione.

5 Osservazioni conclusive

Dovrebbero essere menzionati alcuni avvertimenti. Considerando l’iperinsulinemia che accompagna la resistenza all’insulina periferica, si potrebbe sostenere che la riduzione (relativa) dell’insulina nel liquido cerebrospinale osservata in individui obesi [36] e, in alcuni esperimenti, in pazienti con AD [174, 175], rappresenti un meccanismo protettivo che limita l’iperinsulinemia del sistema nervoso centrale e potenzialmente conseguenze dannose della resistenza all'insulina cellulare nelle vie del sistema nervoso centrale.

Questa ipotesi speculativa è in linea con le osservazioni degli effetti dose-dipendenti della somministrazione di insulina IN sulla funzione di memoria discussi sopra la somministrazione acuta di insulina IN a soggetti con AD con miglioramento della memoria verbale a dosi inferiori (20 UI) ma non superiori (fino a 60 UI); nei portatori dell'allele apoE ε4, è stato riscontrato che dosi più elevate compromettono le prestazioni della memoria[135]. È stato riscontrato che l'iperinsulinemia euglicemica acuta moderata in individui sani aumenta i marcatori di infiammazione del sistema nervoso centrale e di formazione di A [144], entrambi i quali aumentano il rischio di sviluppare disturbi cognitivi.

Tuttavia, si è scoperto che gli effetti proinfiammatori in vitro sulle cellule gliali svaniscono a concentrazioni più elevate di insulina [219] e l’insulina IN ha ridotto la neuroinfiammazione e il volume dell’ippocampallesione in un modello di ratto con lesione cerebrale traumatica [28] (vedere [220, 221] per una discussione di segnalazione dell'insulina e processi infiammatori nelle malattie neurodegenerative). L'ipotesi che l'iperinsulinemia del sistema nervoso centrale possa promuovere la resistenza all'insulina cerebrale è supportata da esperimenti in vitro che indicano che l'esposizione prolungata (4-24 ore) delle cellule ipotalamiche ad elevate concentrazioni di insulina inattiva e degrada i recettori dell'insulina e l'IRS-1 [222].

Pertanto, e alla luce dei risultati dei più recenti studi più ampi [145], sarà fondamentale indagare se gli effetti benefici della somministrazione acuta e prolungata di insulina IN possano essere confermati ed eventualmente utilizzati in ambito clinico, o se l’insulina esogena il parto implica il rischio di "resistenza all'insulina cerebrale indotta". Inoltre, ci sono molte domande aperte riguardanti i meccanismi alla base e le implicazioni di un’alterata segnalazione cerebrale dell’insulina nei disturbi incognitivi e metabolici.

Riguardano la relazione tra AD e diabete e le concentrazioni cerebrali di insulina, i fattori che mediano i disturbi cognitivi nei disturbi metabolici e, non ultimo, la questione se la neurodegenerazione nell'AD possa influenzare negativamente il controllo del sistema nervoso centrale del metabolismo energetico sistemico e contribuire alla resistenza sistemica all'insulina. {0}}].Per quanto riguarda l'uso dell'insulina IN per prevenire o contrastare i disturbi neurodegenerativi, la ricerca futura potrebbe concentrarsi su diverse importanti questioni irrisolte:

Considerando che la sola somministrazione di insulina IN (a lungo termine) potrebbe essere associata a una graduale riduzione della sensibilità all’insulina del sistema nervoso centrale, la sua combinazione con sensibilizzatori dell’insulina come la metformina potrebbe essere superiore nel potenziare la funzione cognitiva? L’insulina IN dovrebbe essere somministrata dopo che sono stati ottenuti miglioramenti nella sensibilità all’insulina (SNC) in pazienti con disturbi cognitivi e comorbilità metaboliche attraverso mezzi convenzionali come interventi sullo stile di vita, in modo che i guadagni risultanti nelle funzioni cerebrali possano essere preservati?

Quali approcci e dispositivi di somministrazione sono adatti in modo ottimale per consentire il trasporto di insulina e altri farmaci dal naso al cervello, in particolare in ambito clinico? Quali potenziatori dell’assorbimento sono meglio attrezzati per massimizzare la permeazione cerebrale dell’insulina IN e quali dosi, schemi di dosaggio, formulazioni di insulina o analoghi dell’insulina sono necessari per l’ottimizzazione dell’effetto memoria?

In che misura i meccanismi legati all’olfatto e alla percezione sensoriale contribuiscono al miglioramento della memoria dopo la somministrazione di insulina IN? I processi neurofisiologici e neuroendocrini legati al sonno e circadiani e i fattori psiconeuroendocrini legati allo stress modulano l’impatto dell’insulina IN in modo (clinicamente) rilevante?

La risposta cognitiva (così come quella metabolica) all’insulina IN dipende in modo critico dall’età e dal sesso e, in tal caso, in che modo i futuri approcci terapeutici basati sull’insulina IN possono essere adattati alle esigenze individuali dei pazienti?
In sintesi, mentre la maggior parte del lavoro sperimentale delineato in questa revisione sottolinea l’efficacia dell’insulina IN nel migliorare la funzione della memoria, c’è ancora del lavoro da fare per evitare trappole e sfruttare il potenziale dell’insulina IN per l’AD.

Dichiarazioni

Finanziamenti Finanziamenti ad accesso aperto abilitati e organizzati da ProjektDEAL. Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del Ministero federale tedesco dell'Istruzione e della ricerca (BMBF) al Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD eV; 01GI0925).

Conflitti di interessi/Interessi concorrenti Manfred Hallschmid ha ricevuto onorari e/o rimborsi di viaggio da Boehringer Ingelheim, Germania, Lilly UK e Novo Nordisk, Danimarca. Questi rapporti non hanno influito sulla stesura dell'articolo.

L'approvazione etica non è applicabile.

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Contributi degli autori MH ha eseguito la ricerca bibliografica e ha concepito, redatto e rivisto il lavoro.

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