Esosomi derivati ​​da cellule mesenchimali/cellule stromali Parte 3

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6.3.Fase Proliferativa

Durante il fago proliferativo, i fibroblasti dai tessuti normali circostanti migrano nel sito danneggiato. Questi fibroblasti producono varie proteine ​​della matrice tra cui collagene I e Ⅲ per rafforzare il tessuto cicatriziale appena formato. Gli esosomi MSC influenzano questi fibroblasti dermici per promuovere la migrazione e la proliferazione e produrre collagene, elastina e fibronectina: (1) ASC-EV o ASC-esosomi umani hanno indotto la migrazione e la proliferazione di fibroblasti dermici o cheratinociti in vitro[234,235];(2) Gli esosomi ASC umani hanno indotto collagene I/II ed elastina negli HDF e hanno migliorato la guarigione delle ferite cutanee nei topi [234,235]; (3) gli esosomi cutanei fetali umani (FD) -MSC hanno indotto l'espressione di collagene I/III, elastina, e mRNA della fibronectina attivando la via Notch attraverso la somministrazione della proteina Jagged 1 [236]; e (4) è stato dimostrato che gli esosomi UC-MSC umani contengono Wnt4 e accelerano la riepitelizzazione della pelle ustionata nei ratti[237]. Gli effetti di guarigione della ferita sono stati inibiti quando l'espressione di Wnt4 negli esosomi UC-MSC è stata abbattuta da siRNA. Inoltre, è stato segnalato che gli esosomi MSC umani inducono la proliferazione e la migrazione di fibroblasti in vitro da pazienti con ferite diabetiche [250]. Gli effetti positivi degli esosomi MSC sui cheratinociti sono stati riportati anche come segue: (1) gli esosomi UC-MSC umani proteggono i cheratinociti umani immortalati HaCaT dall'apoptosi indotta dal calore attivando il percorso AKT [237]; e (2) gli esosomi WJ-MSC e MSC umani hanno aumentato la secrezione di collagene in HaCaT [251].

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Come accennato in precedenza, l'angiogenesi è importante per supportare l'ossigeno necessario per la proliferazione dei fibroblasti o di altre cellule nella sede lesa [229]. È stato anche riportato che gli esosomi MSC inducono l'attività angiogenica delle cellule endoteliali. Gli esosomi ASC umani hanno indotto la formazione di tubi di HUVEC mediante la somministrazione di miR-125a, che sopprime l'espressione dell'inibitore angiogenico delta-like 4 (DLL4) [252]. È stato anche riportato che BM-MSC-EV umani o BM-MSC-esosomi di ratto migliorano l'angiogenesi nei topi con ictus [118] o nei ratti con danno renale IR [110], rispettivamente. È stato riportato che gli esosomi delle MSC endometriali umane aumentano la proliferazione, la migrazione e l'angiogenesi delle HUVEC con livelli di espressione aumentati di marcatori angiogenici tra cui Tie2, angiopoietina 1 (Angl), Ang2 e fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) [253]. Inoltre, sono stati confermati in vivo i seguenti effetti pro-angiogenici degli esosomi MSC: (1) sangue del cordone ombelicale umano (UCB) - esosomi MSC con precondizionamento della trombina ha accelerato la guarigione delle ferite cutanee nei ratti con ferite a tutto spessore. UCB-MSC-esosomi umani hanno aumentato i fattori angiogenici come angiogenina (Ang), Angl, fattore di crescita degli epatociti (HGF) e VEGF, riducendo al contempo TNF- e IL-6 [238]; (2) gli esosomi umani UC-MSC hanno migliorato l'angiogenesi nei ratti attraverso la via Wnt4/-catenina.perduta impero cistancheGli effetti pro-angiogenici degli esosomi umani UC-MSC sono stati aboliti quando l'espressione di Wnt4 è stata abbattuta da shRNA [239]; e (3) gli esosomi MSC umani hanno accelerato sia la formazione che la maturazione di nuovi vasi nei siti della ferita con meccanismo sconosciuto [241].

6.4. Fase di rimodellamento

Gli esosomi MSC potrebbero essere utili per ridurre ulteriormente la formazione di cicatrici. L'accumulo incontrollato di miofibroblasti nei siti della ferita provoca la formazione di cicatrici. Recentemente, è stato riportato che gli esosomi UC-MSC umani riducono la formazione di cicatrici inibendo l'accumulo di miofibroblasti nei topi [242]. Una varietà di proteasi come le metalloproteinasi della matrice (MMP) sono necessarie per tutte le fasi del processo di guarigione della ferita cutanea [254]. Durante la fase di rimodellamento, il rilascio controllato di MMP da parte di fibroblasti, macrofagi, cellule epidermiche e cellule endoteliali contribuisce a degradare la maggior parte delle fibre di collagene llI [255]. È stata segnalata la regolazione del rimodellamento della matrice extracellulare da parte degli esosomi ASC [235]. In questo studio, è stato dimostrato che gli ASC-esosomi promuovono la riparazione cutanea senza cicatrici regolando i rapporti tra collagene I e collagene IⅢ, TGF- 3-e TGF- 1 e MMP{{14} }a-MMP1.

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6.5. Ambiente proteolitico

È noto che attività proteasiche incontrollate sono associate a una ridotta guarigione delle ferite [256]. Inoltre, è stato suggerito che livelli elevati prolungati di attività proteasica siano associati a una guarigione ritardata delle ferite nelle ferite croniche [254-257]. Infatti, livelli e attività elevati di collagenasi (MMP-1 e MMP-8) e gelatinasi (MMP-2 e MMP-9) sono caratteristiche delle ferite croniche [255]. Questo ambiente altamente proteolitico non è favorevole per prodotti biologici avanzati come i fattori di crescita [258]. Infatti, l'uso del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) per il trattamento delle ferite croniche è stato riportato con effetti modesti [259]. Sulla base di ciò, è stato recentemente avviato uno studio clinico per il trattamento delle ferite croniche con una combinazione di fattori di crescita topici e inibitori della proteinasi [260. L'ambiente proteolitico delle ferite croniche potrebbe anche essere sfavorevole per il trattamento degli esosomi MSC poiché le proteine ​​di superficie sugli esosomi sono suscettibili alla proteolisi, che può modificare l'interazione tra esosomi e cellule riceventi [261].frazione flavonoide purificata micronizzata 1000 mg utilizzaPertanto, una formulazione resistente alla proteasi degli esosomi MSC sarebbe necessaria per la massima efficacia, specialmente per applicazioni topiche, come riportato per PDGF [262,263]. Recentemente, gli esosomi gengivali umani MSC (GMSC) con chitosano/idrogel di seta hanno mostrato una maggiore guarigione delle ferite nei ratti diabetici con un'appropriata capacità di rigonfiamento e ritenzione dell'umidità suggerita come effetti di questo idrogel [242]. Questo idrogel può anche fornire protezione degli esosomi dalle proteasi nel sito della ferita.

6.6.Modelli animali

La maggior parte degli studi sugli animali per la guarigione delle ferite con esosomi MSC sono stati eseguiti su roditori, ad eccezione di due studi su conigli e cani [232,243] (Tabella 5). Tuttavia, la struttura e la fisiologia della pelle dei roditori non riflettono quelle della pelle umana. I suini sono i modelli preclinici più ottimali per la guarigione delle ferite a causa delle più elevate somiglianze tra la pelle di maiale e quella umana, inclusa l'architettura della pelle, la densità dei capelli e la fisiologia del processo di guarigione delle ferite [264-268]. È necessario confermare gli effetti degli esosomi MSC sulla guarigione delle ferite cutanee nei modelli suini per una migliore comprensione del MoA e delle applicazioni cliniche.

6.7.ASC-Ex0s0m1es

Gli effetti benefici dell'innesto di grasso sulla riparazione delle ferite sono ampiamente accettati, mentre il meccanismo sottostante rimane sconosciuto [269]. Questi effetti potrebbero essere correlati agli esosomi dello strato di grasso sottocutaneo. Recentemente, è stato rivelato che gli ASC-esosomi umani inducono la proliferazione e la migrazione degli HDF e l'espressione di N-caderina, ciclina1, PCNA, collagene I/I ed elastina negli HDF in vitro, il che si traduce in una ridotta formazione di cicatrici nei topi regolando il rimodellamento della matrice extracellulare [234,235]. Non è disponibile alcuna prova diretta che mostri un vantaggio degli esosomi ASC rispetto agli esosomi di altre MSC. Le ASC, tuttavia, sono distinte nell'immunomodulazione rispetto alle BM-MSC. I BM-MSC entrano nel sito della ferita attraverso l'afflusso di sangue per avviare la prima fase di guarigione della ferita [270]. Nel sito leso, le BM-MSC prolungano e migliorano l'infiammazione aumentando la sopravvivenza e la funzione dei neutrofili [271]. In condizioni ipossiche, che inducono l'attivazione di TRL4, le BM-MSC secernono fattori pro-infiammatori e diminuiscono la polarizzazione dei macrofagi dal fenotipo M1 a M2 [272,273]. Pertanto i BM-MSC nel sito della ferita potrebbero non indurre i macrofagi antinfiammatori M2 senza un sufficiente apporto di ossigeno mediante neovascolarizzazione.oteflavonoideAl contrario, il fenotipo e il secretoma delle ASC non sono stati in gran parte influenzati dall'ipossia prolungata [274], e il CM delle ASC ha mostrato migliori effetti di induzione del fenotipo del macrofago antinfiammatorio M2 rispetto al CM delle BM-MSC [275]. Questi risultati suggeriscono che gli esosomi ASC potrebbero essere più utili degli esosomi BM-MSC per indurre appropriati processi di guarigione delle ferite. In sintesi, gli MSC-EV o MSC-esosomi contribuiscono a ciascuna fase della guarigione della ferita inducendo la polarizzazione M2 e stimolando i fibroblasti dermici a produrre proteine ​​strutturali e proteasi necessarie per il rimodellamento della matrice extracellulare.

7. Crescita dei capelli indotta da MSC-esosoma

Il ciclo del follicolo pilifero è un processo dinamico e complesso che coinvolge fasi alternate di rapida crescita (anagen), regressione (catagen) e quiescenza (telogen)[276]. I follicoli piliferi, che risiedono nello strato dermico della pelle, sono costituiti da vari tipi cellulari tra cui le cellule della papilla dermica (DP) e i cheratinociti della guaina della radice esterna (ORS), ciascuno con ruoli distinti [277]. Oltre a queste cellule, le ASC situate nel tessuto adiposo sotto il derma possono anche influenzare il ciclo dei capelli poiché le ASC si differenziano in adipociti maturi e circondano i follicoli piliferi durante la transizione da telogen ad anagen [278]. Sebbene non sia stata chiarita una relazione diretta tra le cellule della papilla dermica e le ASC, si può prevedere che le ASC esercitino effetti sulla crescita dei capelli, poiché numerosi studi hanno dimostrato che il trapianto di ASC e CM da ASC migliora la proliferazione delle cellule DP in vitro e promuove crescita dei capelli nei topi e nell'uomo [279-281]. In effetti, le interazioni tra questi tipi cellulari attraverso vari mediatori portano a una transizione dalla fase telogen a quella anagen. L'attivazione della segnalazione Wnt/ß-catenina è una delle vie principali coinvolte nello sviluppo del follicolo pilifero. Precedenti studi hanno dimostrato che i ligandi dermici Wnt regolano l'attività di induzione dei capelli delle cellule DP mantenendo la fase anagen [282,283].puritani vitamina cInoltre, fattori di crescita come il fattore di crescita dei fibroblasti-5(FGF-5) prodotto dalle cellule ORS o il fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-1) prodotto dalle cellule DP aumentare la proliferazione delle cellule del follicolo pilifero 【284.285】. Pertanto, la segnalazione Wnt/ß-catenina e la secrezione dei fattori di crescita sono cruciali per la crescita dei capelli.

La disregolazione del ciclo dei capelli causata da vari fattori come ambientali, genetici, ormonali e l'invecchiamento, provoca la caduta dei capelli [286-288]. Attualmente, la finasteride e il minoxidil sono i trattamenti cardine per l'alopecia, sebbene non siano trattamenti fondamentali che inducono la crescita dei capelli, per non parlare dei vari effetti collaterali ad essi associati [289,290]. Il trapianto di capelli è spesso utilizzato come trattamento fondamentale della caduta dei capelli, ma è una procedura invasiva e il tasso di sopravvivenza dell'innesto dipende in gran parte dal chirurgo [291]. Vi è una forte esigenza insoddisfatta di un trattamento minimamente invasivo che non solo ritardi la caduta dei capelli, ma ne promuova anche la crescita.

7.1. Gli effetti dei DP-esosomi sulle cellule ciliate

Poiché le cellule DP sono l'attore chiave nel ciclo del follicolo pilifero poiché secernono fattori di crescita, attivano la segnalazione Wnt e promuovono la differenziazione delle cellule staminali del follicolo pilifero, si può prevedere che gli esosomi derivati ​​dalle cellule DP possono anche modulare il ciclo del follicolo pilifero. Infatti, gli studi hanno dimostrato che gli esosomi derivati ​​dalle cellule DP (DP-esosomi) promuovono la crescita dei capelli. L'iniezione cutanea di DP-esosomi umani ha aumentato il rapporto anagen/catagen nei topi e ha stimolato la proliferazione e l'espressione della ß-catenina delle cellule ORS [292]. Gli esosomi derivati ​​dalla coltura 3D di cellule DP umane hanno aumentato la percentuale di cellule Ki67-positive nei follicoli piliferi in coltura e hanno indotto follicoli piliferi nei topi impiantati con sfere DP umane attivando la segnalazione Wnt e della proteina morfogenica ossea (BMP) [ 293]. Uno studio di Yan et al. identificato 34 miRNA differenzialmente espressi coinvolti nella proliferazione e differenziazione delle cellule staminali del follicolo pilifero da parte dei DP-esosomi di capra [294].

7.2. Gli effetti degli esosomi MSC sulla crescita dei capelli

Simile agli esosomi DP, gli esosomi MSC sono anche noti per trasportare una miriade di fattori di crescita e attivatori Wnt nel loro carico. Ad esempio, è stato scoperto che gli esosomi UC-MSC umani trasportano Wnt4 e Wntl1 e successivamente attivano la segnalazione Wnt e promuovono la proliferazione cellulare nelle cellule bersaglio [237,239,295].sistanoPertanto, gli esosomi MSC sono opzioni di trattamento interessanti anche per la crescita dei capelli. Tuttavia, ad oggi, esiste solo una pubblicazione che riporta gli effetti delle MSC-FV sulla crescita dei capelli [96l Gli autori hanno dimostrato che i BM-MSC-EV di topo promuovono la proliferazione delle cellule DP umane e inducono la secrezione di fattori di crescita come VEGF e IGF -1, che sono essenziali per la crescita dei capelli [285,297,298]. Inoltre, quando i topi sono stati iniettati per via intradermica con BM-MSC-EV, è stato evidente un aumento del rapporto anagen/telogen nei topi C57BL/6, insieme a livelli elevati di proteina Wnt nella pelle dorsale. Questi risultati suggeriscono che gli MSC-EV o gli MSC-esosomi potrebbero avere il potenziale per promuovere la crescita dei capelli. Saranno necessari ulteriori studi per chiarire il potenziale di vari esosomi MSC sul ciclo del follicolo pilifero.

8. Riparazione e rigenerazione della barriera cutanea da parte di MSC-Exosomes

La pelle è l'organo più grande del corpo umano, comprendendo circa il 15 per cento del peso corporeo totale, ed è ben nota come barriera tra l'ambiente esterno e il corpo umano, prevenendo la perdita di umidità e proteggendo il corpo dai raggi UV, agenti patogeni , sostanze chimiche e lesioni meccaniche [299]. La pelle è composta da tre strati: epidermide, derma e ipoderma. L'epidermide è lo strato più esterno della pelle e funge da barriera impermeabile. Il derma è uno strato sotto l'epidermide, costituito da tessuti connettivi duri, follicoli piliferi, ghiandole sebacee, ghiandole apocrine, vasi linfatici, vasi sanguigni e ghiandole sudoripare. L'ipoderma (noto anche come tessuto sottocutaneo) è lo strato più profondo della pelle ed è composto da grasso e tessuto connettivo [300,301].

8.1. Barriera cutanea

La barriera cutanea è comunemente suddivisa in tre distinte barriere funzionali: microbioma, barriere chimiche e fisiche [302]. La barriera del microbioma comprende il lato esterno della barriera cutanea ed è composta da diverse comunità microbiche come batteri, funghi e virus [295]. Il microbioma cutaneo può proteggere il corpo dall'esposizione esogena e dall'invasione di agenti patogeni e può influenzare la maturazione delle cellule immunitarie nello sviluppo della pelle. Funziona anche come mediatore immunitario della pelle, che comunica tra le cellule della pelle e il sistema immunitario della pelle [302]. In alcuni casi, stati microbici alterati provocano malattie della pelle [303]. Ad esempio, la maggiore abbondanza di specie Gemella e Streptococcus è stata osservata in AD [304]. La barriera chimica fornisce il pH acido della superficie, che è il fattore chiave nella desquamazione e rigenerazione della barriera cutanea[303]. Fornisce inoltre la barriera lipidica di ceramidi, colesterolo e acidi grassi liberi, costituita da un rapporto molare di 1:1:1 [305]. I lipidi prevengono la perdita di idratazione dalla pelle e l'invasione delle sostanze ambientali. Inoltre, gli acidi grassi liberi contribuiscono all'omeostasi della funzione barriera, mantenendo il pH acido nella pelle [306]. Inoltre, la barriera chimica, in particolare la barriera biochimica, fornisce peptidi antimicrobici. I peptidi antimicrobici sono un fattore importante del sistema immunitario innato e costituiscono la prima linea di difesa contro batteri e virus [307].

La barriera fisica è costituita da strato corneo (SC) e giunzione stretta (TJ). Il SC è lo strato più esterno dell'epidermide costituito da cheratinociti morti (corneociti)[308]. I cheratinociti viventi si trasformano in corneociti non viventi durante la cornificazione. La cornificazione è completata dalla sostituzione della membrana cellulare con uno strato di ceramidi legato covalentemente all'involucro cornificato. Questo complesso di ceramide-corneociti in SC contribuisce alla funzione di barriera della pelle [309]. Il TJ epidermico non solo ancora le cellule alle cellule vicine, ma impedisce anche la fuoriuscita di umidità tra le cellule[310]. Se il TJ è danneggiato, le cellule di Langerhans o dendritiche, che si trovano al di sotto della rete del TJ, allungano i loro dendriti sul lato superiore del TJ e quindi vengono attivate dagli allergeni e portano a risposte allergiche [301,311].

La disfunzione e il danno della barriera cutanea portano a diverse malattie come AD [310], psoriasi [310], rosacea [312] e acne volgare [313]. Finora, la maggior parte degli approcci terapeutici per queste malattie ha preso di mira l'infiammazione:(1) dupilumab, un doppio inibitore di IL-4 e IL{6}}, è stato recentemente approvato per il trattamento dell'AD[314];( 2) per il trattamento della psoriasi sono in fase di sviluppo anticorpi monoclonali che inibiscono IL-12, IL{10}} o IL{11}} [315];(3) un farmaco topico, l'ivermectina, per il trattamento di rosacea da lieve a moderata ha un effetto antinfiammatorio J316); e (4) i farmaci antinfiammatori sono usati anche per trattare l'acne volgare, sebbene il trattamento di prima linea dell'acne volgare siano gli antibiotici [317]. Gli idratanti, usati per ridurre la xerosi o la secchezza, potrebbero rivelarsi tossici per le persone con pelle compromessa mentre sono innocui per quelli con pelle normale [318]. È stato riportato che creme barriera fisiologiche a base di lipidi, contenenti tre lipidi essenziali tra cui ceramidi, colesterolo e acidi grassi liberi, migliorano la funzione barriera e riducono anche il prurito[318]. Tuttavia, attualmente, non è disponibile alcuna opzione di trattamento per riparare o rigenerare le funzioni di barriera cutanea.

8.2. Gli effetti degli esosomi ASC sulla barriera cutanea

Recentemente, è stato riportato che gli esosomi ASC umani promuovono la riparazione della barriera epidermica in un modello murino di AD109]. Esposizioni ripetute di oxazolone a topi glabri hanno indotto sintomi simili all'AD tra cui infiammazione e anomalie della barriera cutanea [319]. L'iniezione sottocutanea di ASC-esosomi ha indotto il ripristino della barriera cutanea mediante la produzione di ceramidi e diidroceramide con lunghe catene aciliche in modo dose-dipendente. Gli esosomi ASC hanno anche indotto la sintesi di sfingoidi tra cui sfingosina e S1P, aumento dell'attività di SphK1 e ridotta attività della liasi S1P (S1P1) nella pelle lesa. Come accennato in precedenza, l'asse S1P/Sphk1/S1PR è importante per indurre la polarizzazione dei macrofagi M2 da parte degli esosomi ASC, che riducono l'infiammazione e promuovono la guarigione delle ferite cutanee[94]. Saranno necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo della polarizzazione dei macrofagi M2 da parte degli esosomi ASC nella riparazione della barriera cutanea. Inoltre, gli ASC-esosomi hanno aumentato il numero di corpi lamellari epidermici e la formazione dello strato lamellare all'interfaccia tra SC e lo strato granuloso. L'analisi del trascrittoma delle pelli malate ha rivelato che gli ASC-esosomi hanno invertito l'espressione anormale dei geni coinvolti nel mantenimento della barriera cutanea, nel metabolismo dei lipidi, nel ciclo cellulare e nelle risposte infiammatorie indotte da esposizioni ripetute all'ossazolone. Questi risultati suggeriscono che gli ASC-esosomi potrebbero essere un promettente trattamento privo di cellule per la rigenerazione della barriera cutanea in varie malattie con difetti della barriera cutanea.

9. Applicazione di MSC-Exosomes per l'estetica rigenerativa

I cambiamenti fisici della pelle nel tempo producono impatti psicosociali che influenzano significativamente le interazioni sociali [320]. Con l'aumento globale delle persone anziane sopra i 65 anni, c'è una domanda crescente di prodotti e procedure per la riparazione o il ringiovanimento della pelle invecchiata [300,320]. I mezzi condizionati con cellule staminali (CM), principalmente dalla coltura di MSC, sono stati utilizzati come prodotto per la cura della pelle antietà, antirughe e per la cura della pelle e dei capelli [321]. MSC-CM contiene secretomi benefici, inclusi fattori di crescita secreti ed esosomi. Tuttavia, MSC-CM contiene anche ingredienti non intenzionali inclusi componenti e additivi dei media e rifiuti cellulari come lattato e ammoniaca, entrambi limitati nei cosmetici [322,323]. Al contrario, gli esosomi MSC isolati evitano questi componenti potenzialmente dannosi. Attualmente, il metodo di filtrazione a flusso tangenziale (TFF) è raccomandato come metodo su scala industriale adatto per isolare gli esosomi tra varie tecniche [40,324]. Il metodo TFF può ridurre notevolmente i livelli di lattato e ammoniaca dalla preparazione dell'esosoma (Ha et al. osservazione non pubblicata). Recentemente, è stato dimostrato che gli esosomi ASC umani isolati dalla tecnologia ExoSCRTrM, un metodo di isolamento dell'esosoma basato su TFF, sono sicuri, poiché non mostrano effetti avversi nei test tossicologici GLP tra cui sensibilizzazione cutanea, fotosensibilizzazione in vitro, irritazione degli occhi e della pelle, o tossicità orale acuta in conformità con le linee guida dell'OCSE [325]. Inoltre, il prodotto commerciale ASCETM (il marchio di ExoCoBio), l'esosoma ASC isolato dalla tecnologia ExoSCRTTM, è stato registrato per la prima volta come ingrediente cosmetico nell'International Cosmetic Ingredient Dictionary (ICID). Gli esosomi ASC isolati con TFF hanno molteplici effetti sulla pelle: (1) inducendo la rigenerazione della barriera cutanea epidermica aumentando la sintesi di ceramidi, diidroceramide, sfingosina e S1P [110]; (2) riducendo l'infiammazione attraverso la downregulation di livelli multipli di citochine [20,109,325];(3) riducendo il livello di TSLP, una citochina che provoca prurito [110];(4) inducendo la sintesi di collagene ed elastina negli HDF [325]; e (5) indurre la proliferazione di HDF e HDP (Ha et al. osservazione non pubblicata). Recentemente è stato anche suggerito un potenziale effetto degli esosomi ASC sul grasso sottocutaneo. Gli esosomi ASC di topo promuovono il WAT beiging attraverso l'induzione della polarizzazione dei macrofagi M2 nel WAT di topi obesi [95]. Nella stessa condizione, gli ASC-esosomi hanno indotto la proliferazione delle stesse ASC. Sono necessari ulteriori studi per decifrare gli effetti degli esosomi ASC umani sul grasso sottocutaneo in normali condizioni fisiologiche.

La sicurezza e l'efficacia dei secretomi di diverse cellule sono state analizzate per i prodotti per la cura della pelle e delle ferite ed è stato riscontrato che il secretoma delle ASC è più sicuro ed efficace di quello delle BM-MSC sotto molti aspetti: (1) mancanza di espressione di maggiore istocompatibilità complesso(MHC)classe II su ASC; (2) induzione di livelli più elevati di macrofagi antinfiammatori M2 da parte di ASC-CM rispetto a BM-MSC-CM; e (3) soppressione della crescita del cancro da parte di ASC-esosomi sia in vivo che in vitro [326,327]. Gli ASC-esosomi potrebbero essere un ingrediente estetico rigenerativo preferibile poiché un'importante funzione delle ASC nella pelle è segnalare alle cellule circostanti per indurre la differenziazione dei fibroblasti dermici e dei cheratinociti e attivare le cellule staminali epidermiche compresi i follicoli piliferi [326]. Un prodotto cosmeceutico pionieristico, l'ASCE plus TM liofilizzato ASC-esosomi umani (ASCE plus è il marchio di ExoCoBio), ha mostrato vari effetti benefici tra cui l'antinfiammatorio e la riduzione dei tempi di inattività dopo trattamenti cutanei ablativi come le terapie laser (osservazione non pubblicata). Presi insieme, gli ASC-esosomi potrebbero essere un prodotto di nuova generazione per l'estetica rigenerativa, che colpisce più strati della pelle tra cui l'epidermide (cheratinociti), il derma (fibroblasti, cellule infiammatorie e follicolo pilifero) e potenzialmente l'ipoderma (grasso sottocutaneo )(Figura 1).

10. Conclusioni

Con la recente raffica di ricerche, gli esosomi MSC sono ora ampiamente accettati come terapie prive di cellule di prossima generazione per malattie intrattabili. Molte sfide nell'industrializzazione degli esosomi sono ancora là fuori, come la coltura su larga scala delle MSC, la fornitura continua di MSC con effetti terapeutici comparabili e l'accurata determinazione della quantità e della qualità degli esosomi. Tuttavia, i progressi tecnici nel campo della terapia cellulare MSC, con la prevista prima approvazione all'immissione in commercio da parte della FDA statunitense nel prossimo futuro [328], potranno presto essere integrati anche nell'industria degli esosomi. L'uso di MSC immortalate, con funzionalità e profili di sicurezza simili rispetto alle MSC ingenue, potrebbe anche essere una strategia alternativa per la produzione stabile di MSC-esosomi [329,330]. La commercializzazione di successo degli esosomi MSC può fornire un paradigma terapeutico completamente nuovo per l'assistenza sanitaria umana.

Questo articolo è estratto da Celle 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells