Nefrotossicità degli inibitori dei checkpoint immunitari: un'analisi di sproporzionalità dal 2013 al 2020 Ⅱ

Discussione

Le analisi statistiche sono strumenti utili

La tabella 6 mostra le informazioni sul conteggio totale e specifico dell'ICI in tabelle di contingenza 2*2 e i risultati del calcolo mediante analisi di sproporzionalità. Il carattere sarà in grassetto se ROR025 è maggiore di 1 o IC025 è maggiore di 0. (a) Il numero di record coneventi avversi renaliriportato per l'ICI. (b) Il numero di registrazioni con eventuali altri eventi avversi segnalati per gli ICI. (c) Il numero di record con anyeventi avversi renaliper altri farmaci. (d) Il numero di registrazioni che riportavano altri eventi avversi per altri farmaci. ROR, rapporto di probabilità di segnalazione; ROR025, il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% del ROR; IC, componente informativo; IC025, il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% di IC.

Fig. 1. Tutti i segnali che mostrano gli odds ratio (ROR) di segnalazione dei farmaci inibitori del checkpoint immunitario (ICI) in eventi avversi nefrotossici (EA) dettagliati. PT, termine preferito; ROR025, il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% del ROR. ROR025 maggiore di 1 è stato considerato un segnale.

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nel favorire il rilevamento del segnale nei sistemi di segnalazione spontanea. In uno studio precedente, il ROR è stato selezionato come algoritmo improprio di analisi della nazionalità per caratterizzare lo spettro, la frequenza e le caratteristiche cliniche degli eventi avversi correlati all’ICI (Raschi et al. 2019). Tuttavia, nessun approccio individuale per rilevare i segnali è adeguato ed è essenziale l’uso simultaneo di altri metodi (van Puijenbroek et al. 2002). Pertanto, in questo studio vengono utilizzati due metodi, ROR e BCPNN. È necessario prestare attenzione alla selezione degli intervalli di tempo. In uno studio precedente, la sproporzionalità e l'analisi bayesiana sono state utilizzate nel data mining per selezionare i sospettieffetti avversi renalidopo la somministrazione di diverse ICI, sulla base della FAERS, dal gennaio 2004 al settembre 2019 (Chen et al. 2020). Tuttavia, il mercato relativamente più grande dell'ICI, ipilimumab, è stato quotato nel 2011. I dati ridondanti aumentano la probabilità di errori nei risultati dell'analisi. Il nostro studio è uno studio di farmacovigilanza sulle tossicità nef associate all'ICI basato su oltre 50 milioni di registrazioni nel periodo appropriato. Ciò rende la nostra conclusione più stabile rispetto a quelle di altri studi.

Fig. 2. Tutti i segnali che mostrano i componenti informativi (IC) dei farmaci inibitori del checkpoint immunitario (ICI) in eventi avversi nefrotossici (AE) dettagliati. PT, termine preferito; IC025, il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% dell'IC. IC025 maggiore di 0 è stato considerato un segnale.

Nefrotossicità in base al sesso

In particolare, rispetto ai pazienti di sesso maschile, gli eventi avversi nefrotossici sono stati segnalati più di quelli segnalati tra le pazienti di sesso femminile (63,66% contro 29,96%). Il risultato riflette che i maschi rappresentano una popolazione ad alto rischio di eventi avversi nefrotossici dopo il trattamento con farmaci ICI. Ciò è stato confermato anche da ricerche precedenti (Chen et al. 2020). La ragione della differenza nella frequenza della nefrotossicità tra maschi e femmine può essere correlata al livello degli ormoni sessuali. Gli ormoni maschili esercitano un effetto deleterio in termini di aumento dello stress ossidativo, attivazione del sistema renina-angiotensina e peggioramento della fibrosi all’interno del rene danneggiato, ma gli ormoni femminili esercitano un effetto renoprotettivo (Valdivielso et al. 2019). Pertanto, l’applicazione clinica dei farmaci ICI dovrebbe concentrarsi sulla comparsa di nefrotossicità nei pazienti di sesso maschile.

Associazione tra nefrotossicità totale e utilizzo totale di ICI Il rene è un organo vitale per la produzione di urina, la regolazione degli elettroliti e dell'acqua e l'omeostasi dei nutrienti e dei metaboliti nel corpo (Liu et al. 2019). I farmaci sono una causa relativamente comune di danno renale (Markowitz e Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett e Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). La nefrotossicità indotta da farmaci è più comune nei pazienti ospedalizzati, in particolare nei pazienti in terapia intensiva (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett e Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), ed è influenzata dal potenziale nefrotossico intrinseco dei farmaci. il farmaco, le caratteristiche sottostanti del paziente che aumentano il rischio di danno renale e il metabolismo e l’escrezione dell’agente potenzialmente dannoso da parte del rene (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz e Perazella 2005). Il gruppo di controllo può esprimere una percentuale maggiore ditossicità renale.Inoltre, le registrazioni ICI potrebbero esprimere troppe altre tossicità per sistemi d'organo, il che potrebbe comportare l'assenza di associazioni significative tra loroeventi avversi renalie ICI.

Nefrotossicità e atezolizumab

ILrenisono composti daglomeruli e tubuli. Nel gruppo atezolizumab non è evidente alcuna tendenza alla tossicità di ciascuna parte (Tabella 7), che potrebbe essere attribuita al meccanismo di questo farmaco. Atezolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 ingegnerizzato che si lega selettivamente a PD-L1 e ne impedisce l'interazione con PD-1 e B7.1, risparmiando l'interazione tra PD-L2 e PD-1. In una certa misura, atezolizumab potrebbe avere una maggiore appetibilità dei recettori PD-L1 sparsi nel rene, il che dovrebbe essere confermato da studi più empirici.

Nefrotossicità e ICI comprovate

I risultati lo mostranodanno renale acuto,IgAla nefropatia e la nefrite mostrano una differenza significativa con gli ICI parziali e alcuni di questi segnali erano più forti di altri (Fig. 2). Ciò potrebbe essere legato al meccanismo dell'ICI. CTLA-4 fa parte della famiglia delle immunoglobuline B7:CD28 che si trova sulla superficie delle cellule T e trasmette un segnale inibitorio alle cellule T. PD-1 è espresso sulle cellule T e si lega ai suoi ligandi PD-L1 e PD-L2 che sono espressi nelle cellule tumorali e in altre cellule immunitarie. Gli anticorpi contro PD-1, come nivolumab, pembrolizumab e palivizumab, o PD-L1, come MEDI4736 e MPDL3280A aumentano la risposta antitumorale delle cellule T bloccando l'interazione di PD1 e PD-L1 per prevenire la T -inattivazione cellulare (Curran et al. 2010). Il danno renale acuto, la nefropatia da IgA e la nefrite sono malattie complesse con molti sottotipi ed esistono molte cause della malattia (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). La ricerca precedente non è stata in grado di elaborare il meccanismo patologico. Ma quello che è certo è che i cambiamenti nel sistema immunitario influenzeranno anche altri tessuti, il che è in linea con le caratteristiche del corpo umano

Nefrite autoimmune e ICI

I risultati mostrano che la nefrite autoimmune e una varietà di farmaci sono correlati, tra cui atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) e pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Non è stato menzionato negli studi precedenti. La nefrite autoimmune è una malattia causata da un sistema autoimmune compromesso. Il suddetto meccanismo medicinale degli ICI è molto rilevante per la nefrite autoimmune. Pertanto, il personale medico deve prestare attenzione alle condizioni fisiche di tali pazienti durante l'uso clinico.

Conclusione

Questo studio ha valutato in modo completo l’associazione tra ICI e potenziali nefrotossicità dalla pratica del mondo reale. Nel complesso, non è stata rilevata alcuna associazione significativa tra ICI ed eventi avversi renali, mentre è stata riscontrata una differenza significativa tra gli eventi avversi correlati alla nefrotossicità e atezolizumab in totale. E nefrotossicità specifiche per classe sono state rilevate in diverse strategie di immunoterapia ICI. I risultati parziali erano coerenti con la letteratura precedente. I risultati mostrano che il danno renale acuto, la nefropatia da IgA e la nefrite mostrano una differenza significativa con gli ICI parziali. Allo stesso tempo sono emerse anche delle scoperte. La nefrite autoimmune e una varietà di farmaci sono correlati, tra cui atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab e pembrolizumab. Nell'applicazione clinica degli ICI, si dovrebbe prestare attenzione ai pazienti, in particolare pazienti di sesso maschile e anziani, con danno renale acuto, nefrite, nefrite autoimmune e altre patologie.nefrotossicoAE. EA correlati dinefrotossicitàè necessario che i medici li ricordino.

Ringraziamenti

Questo studio è stato finanziato dalla National Natural Science Foundation of China (81303315) e dalla Natural Science Foundation della provincia di Liaoning (20180550342).

Riferimenti

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