Le sirtuine nella salute e nelle malattie dei reniⅡ

Le sirtuine nella fisiologia dei mammiferi

Gli studi iniziali sulle SIRT si sono concentrati sull'identificazione di substrati specifici per la loro attività enzimatica, per rivelare i loro contributi unici a vari processi cellulari. Mentre la comprensione dei SIRT continua ad evolversi, i paradigmi emergenti suggeriscono che i SIRT regolano cluster funzionali di proteine ​​​​bersaglio, orchestrando risposte fisiologiche finemente sintonizzate attraverso molteplici processi cellulari, tra cui la regolazione metabolica, lo stress ossidativo, la sopravvivenza cellulare e il mantenimento della stabilità del genoma. sesso. Il loro coinvolgimento in molteplici percorsi biologici rende le SIRT come regolatori chiave dell’omeostasi cellulare.

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regolazione metabolica

Inizialmente la SIRT ha attirato l’attenzione per i suoi effetti benefici nella modulazione della restrizione calorica, l’unico intervento fisiologico per prolungare la durata della vita in vari modelli sperimentali. Studi approfonditi hanno chiarito la rete di proteine ​​regolatrici SIRT che controllano l’omeostasi energetica, dimostrando che tutte le SIRT regolano il metabolismo cellulare a vari livelli.

Il potenziale ruolo di SIRT3 nel metabolismo cellulare ha ricevuto ampia attenzione grazie alla sua prominente localizzazione mitocondriale. In particolare, è stato scoperto che SIRT3 regola la deacetilazione e la trascrizione di più bersagli all'interno del complesso della catena di trasporto degli elettroni (ETC) attraverso la deacetilazione della proteina ribosomiale mitocondriale 10 (MRPL10). SIRT3 coordina l'omeostasi metabolica stimolando l'ossidazione degli acidi grassi e la produzione di corpi chetonici. Le SIRT nucleari svolgono anche un ruolo nella regolazione metabolica. SIRT1 regola l'attività dei fattori di trascrizione, tra cui il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR), il coattivatore del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma 1- (coattivatore gamma del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma 1-, PGC{{14} } ) e fattori di trascrizione di tipo O forkhead box (FOXO), che regolano molteplici percorsi, tra cui il metabolismo dei lipidi, l'omeostasi del glucosio e la gluconeogenesi. SIRT6 inibisce l'attività trascrizionale del fattore 1 inducibile dall'ipossia (HIF-1) attraverso la deacetilazione di H3K9 nel promotore HIF-1, inibendo così l'espressione dei geni della glicolisi e fungendo quindi da principale regolatore del glucosio omeostasi. fattori regolatori. Questo meccanismo consente a SIRT6 di mantenere un flusso efficiente di glucosio nel ciclo TCA in normali condizioni nutrizionali. La delezione di SIRT6 nelle cellule mieloidi predispone i topi all'intolleranza al glucosio e alla resistenza all'insulina.

Dinamica mitocondriale e biogenesi

I mitocondri sono organelli onnipresenti, ma la loro morfologia e il loro numero variano ampiamente tra i tessuti e cambiano rapidamente con l’apporto di nutrienti. I mitocondri esistono in reti dinamiche la cui morfologia è determinata dagli eventi opposti di fissione e fusione (Fig. 3b), strettamente controllate per regolare la produzione di energia.

La fissione provoca la divisione dei mitocondri, producendo mitocondri più piccoli, aumentando così la massa complessiva dell'organello e consentendo un rapido aumento dell'approvvigionamento energetico. Tuttavia, i mitocondri più piccoli hanno una maggiore suscettibilità alla depolarizzazione della membrana e al danno ossidativo. Il meccanismo molecolare di divisione include il reclutamento della proteina 1 correlata alla dinamina citoplasmatica (Drp1) nella membrana mitocondriale esterna. Drp1 si lega al fattore di fissione mitocondriale (Mff) e il complesso risultante forma una struttura ad anello attorno ai mitocondri, recidendo l'organello.

Al contrario, la fusione induce una rete mitocondriale interconnessa che diluisce gli effetti tossici delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) generate durante il normale metabolismo e favorisce la produzione di energia sostenuta. La fusione avviene attraverso l'autoassemblaggio delle GTPasi, vale a dire proteine ​​di fusione mitocondriale (Mfn1 e Mfn2) e atrofia ottica 1 (Opa1), sulle membrane mitocondriali interna ed esterna. SIRT1 e SIRT3 promuovono la fusione mitocondriale deacetilando direttamente Mfn2 e Opa1 rispettivamente, mentre SIRT6 promuove la fusione mitocondriale prevenendo la fosforilazione di Drp1 attraverso la proteina chinasi 1 associata a Rho (ROCK1).

Il numero di mitocondri all'interno di una cellula dipende anche dai processi opposti di biogenesi e mitofagia. La biogenesi mitocondriale è la rinascita di nuovi mitocondri ed è controllata principalmente da PGC1. SIRT1 può regolare la biogenesi mitocondriale deacetilando direttamente PGC1, mentre SIRT6 può indurre indirettamente la deacetilazione di PGC1. SIRT3 induce l'espressione di PGC1 in modo dipendente dalla proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), promuovendo così la biogenesi mitocondriale.

La mitofagia è un processo di controllo della qualità che separa i mitocondri danneggiati dalle reti sane per lo smaltimento. SIRT1 e SIRT3 possono indurre direttamente la fagocitosi mitotica dipendente da Parkin-dipendente della serina/treonina chinasi PTEN e indirettamente attraverso meccanismi come la deacetilazione di FOXO1/3. SIRT1 riduce anche l'espressione del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) e induce la fagocitosi mitocondriale. SIRT3 migliora indirettamente la fagocitosi mitocondriale attivando l'AMPK e aumentando il potenziale della membrana mitocondriale. Ad oggi, il ruolo di SIRT6 nella mitofagia non è stato riportato.

lo stress ossidativo

Gli enzimi e i compartimenti subcellulari legati alla regolazione metabolica sono spesso i maggiori produttori di ROS, che alla fine vengono eliminati dal sistema antiossidante endogeno. Il danno ossidativo si verifica quando la produzione di ROS supera la capacità di eliminazione degli enzimi antiossidanti cellulari e svolge un ruolo chiave nell’innescare molteplici condizioni patogene in diversi organi.

I SIRT lavorano in sinergia per rilevare e migliorare rapidamente la difesa antiossidante intracellulare (Figura 3c). SIRT1 e SIRT6 possono attivare la separazione del fattore di trascrizione fattore nucleare-eritroide 2-fattore correlato 2 (Nrf2) dalla proteina inibitoria Keap1, inducendo l'espressione di geni antiossidanti. Inoltre, SIRT1 e SIRT3 attivano diversi membri della famiglia FOXO coinvolti nella regolazione dello stress ossidativo. FOXO1 può eliminare i ROS in eccesso regolando i geni bersaglio a valle come la superossido dismutasi 2 (SOD2) e la catalasi. Inoltre, SIRT1, SIRT3 e SIRT6 vengono deacetilati, inibendo così l'attivazione del fattore di trascrizione NF-κB. Questo meccanismo limita la sovraregolazione dei geni pro-ossidativi che promuovono la produzione di ROS.

I mitocondri, il sito della fosforilazione ossidativa, sono la principale fonte cellulare di ROS e sono particolarmente suscettibili al danno indotto dai ROS. I SIRT mitocondriali promuovono l'attivazione di enzimi specifici coinvolti nella clearance dei ROS. In particolare, la deacetilasi SOD2 SIRT3 facilita l'eliminazione del superossido e dell'isocitrato deidrogenasi 2, che promuove la rigenerazione degli antiossidanti e catalizza i punti regolatori chiave nel ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA).

Danno al DNA e apoptosi

Quando il sistema di disintossicazione antiossidante non è in grado di mantenere i ROS a un livello tollerabile, un eccessivo ambiente pro-ossidativo intracellulare può innescare danni estesi e irreparabili al DNA, comprese modifiche delle basi, legami incrociati del DNA e rotture a singolo o doppio filamento. infine promuovono la morte cellulare. La SIRT nucleare ha un ruolo protettivo nel proteggere il DNA dai danni. Regolazione spaziotemporale della riparazione del DNA da parte di SIRT1 e SIRT6. La deacetilazione SIRT1 di SIRT6 a K33 precede la polimerizzazione di SIRT6 e il riconoscimento delle rotture del DNA a doppio filamento, con conseguente rimodellamento localizzato della cromatina. Inoltre, SIRT1 antagonizza le rotture del filamento di DNA attraverso la deacetilazione di Ku70.

La SIRT ha anche ruoli molteplici nella protezione dall’apoptosi. Nelle cellule mesangiali, SIRT1 inibisce l'apoptosi attivando p53 e Smad7. SIRT1 riduce anche l'apoptosi dei podociti glomerulari attraverso l'inibizione dipendente da FOXO4- di Bim, un determinante chiave nell'avvio della via apoptotica intrinseca. SIRT3 esercita effetti anti-apoptotici controllando l'accumulo di ROS, mentre SIRT6 protegge le cellule dall'apoptosi regolando la segnalazione di Notch e il citoscheletro di actina.

Autofagia

L’autofagia è un processo strettamente regolato che consente lo smaltimento di proteine, aggregati e organelli danneggiati in modo anomalo attraverso la degradazione lisosomiale, proteggendo così le cellule dall’apoptosi. I SIRT partecipano alla regolazione del processo autofagico deacetilando direttamente le proteine ​​essenziali del meccanismo autofagico e attraverso meccanismi indiretti.

La fame attiva SIRT1, che a sua volta deacetila i componenti dell'autofagia, inclusi Atg5, Atg7 e LC3. SIRT1 attiva anche l'autofagia attraverso la deacetilazione di Mfn2 nei mitocondri. I dati esistenti indicano che SIRT3 e SIRT6 possono regolare l'autofagia attivando più vie di segnalazione a valle. SIRT3 aumenta l'espressione di Beclin-1 e LC3II nelle cellule tubulari renali sottoregolando la via Notch-1–Hes-1, promuovendo così l'autofagia e la via di segnalazione ERK–CREB. Allo stesso modo, la sovraespressione di SIRT6 induce l'autofagia attenuando la via di segnalazione del fattore di crescita simile all'insulina (IGF) -Akt-mTOR; tuttavia, il suo meccanismo molecolare richiede ulteriori studi.

senescenza cellulare

La senescenza cellulare è una forma stabile di arresto del ciclo cellulare indotta dall'accorciamento dei telomeri durante l'invecchiamento temporale e da molteplici stimoli endogeni ed esogeni. La senescenza è un processo dinamico a più fasi in cui le cellule subiscono cambiamenti sostanziali nell'espressione genica, diventano insensibili ai segnali di promozione della crescita e sviluppano un complesso fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Sebbene vi sia ancora controversia, prove crescenti mostrano che la SIRT allevia l’invecchiamento cellulare principalmente attraverso la regolazione epigenetica della trascrizione genetica, la promozione dell’autofagia e il miglioramento della riparazione del danno al DNA.

SIRT1 può mantenere l'acetilazione di H3K9 e H4K16, inibendo così l'espressione dei componenti proinfiammatori SASP IL-6 e IL-8. Inoltre, SIRT1 antagonizza la senescenza cellulare mettendo a punto la via di segnalazione di ERK e regolando la deacetilazione di LKB1 e della sua proteina bersaglio a valle AMPK. SIRT6 si lega ai telomeri e l'inibizione di SIRT6 può indurre danno ai telomeri e senescenza, che è correlata all'iperacetilazione telomerica di H3K9 e al legame della proteina 1 legante p53- (53BP1). Inoltre, SIRT6 limita l'arresto del ciclo cellulare attraverso la degradazione proteasomale di p27Kip1, un membro della famiglia degli inibitori della chinasi ciclo cellulare-dipendente, ritardando così la senescenza. SIRT3 infine stabilizza l'eterocromatina interagendo con le proteine ​​dell'involucro nucleare e le proteine ​​correlate all'eterocromatina, resistendo così all'invecchiamento, alleviando lo stress ossidativo e promuovendo l'autofagia.

Infiammazione e risposta immunitaria

Un concetto emergente in bioenergetica è il continuum del metabolismo cellulare con il reclutamento e l’attivazione delle cellule immunitarie e dell’infiammazione. Sebbene la ricerca sul ruolo della SIRT nell’infiammazione sia ancora nelle sue fasi iniziali, prove crescenti suggeriscono che i livelli di NAD+ e il trascritto SIRT e/o i livelli di proteine ​​vengono continuamente ridotti in tessuti specifici durante l’infiammazione cronica. La capacità di inibire l’attivazione di NF-κB conferisce a SIRT1 una forte attività antinfiammatoria in diversi tipi di cellule. SIRT1 regola anche l'infiammazione attraverso la deacetilazione della casella 1 del gruppo ad alta mobilità (HMGB1). È una proteina strutturale non istonica altamente conservata che di solito si trova nel nucleo e mantiene la struttura e la funzione dei cromosomi. La perdita di SIRT1 aumenta l'acetilazione e il rilascio di HMGB1 nello spazio extracellulare, inducendo cascate di segnalazione che portano all'infiammazione sistemica. L'attivazione di SIRT1 e SIRT3 ha anche effetti antinfiammatori, come la riduzione della produzione del fattore di necrosi tumorale (TNF) da parte dei macrofagi e dei monociti durante l'infiammazione acuta. La delezione specifica delle cellule mieloidi di SIRT1 aggrava la disfunzione d'organo e la mortalità in modelli sperimentali di infiammazione sistemica. SIRT3 riduce l'infiammazione regolando l'inflammasoma NLRP3, inibendo così lo stress ossidativo e le citochine proinfiammatorie. In un modello murino di calcoli renali, l’eliminazione del gene SIRT3 ha comportato una diminuzione delle cellule B residenti nel rene e un aumento dell’infiltrazione di macrofagi e granulociti, suggerendo che l’espressione di SIRT3 influenza il paesaggio delle cellule immunitarie nel tessuto.

Uno studio del 2023 ha identificato i meccanismi attraverso i quali i disturbi mitocondriali sono collegati all’infiammazione durante la lesione renale. I ricercatori hanno scoperto che la perdita citoplasmatica dell'RNA mitocondriale (mtRNA) e l'attivazione della proteina del gene 1 retinoico-inducibile del recettore del riconoscimento del pattern citoplasmatico (RIG1, nota anche come DDX58) portano al reclutamento dell'organizzazione delle cellule infiammatorie. I recettori simili a RIG1- sono sensori chiave dell'infezione virale o batterica e l'attivazione delle vie di rilevamento dell'RNA citoplasmatico dipendenti da RIG1- può indurre uno stato proinfiammatorio. La capacità del mtRNA di indurre l’attivazione di questa via di segnalazione proinfiammatoria può essere il risultato dell’origine endosimbiotica dei mitocondri, che si sono evoluti da batteri e condividono motivi strutturali conservati con i procarioti. L’integrazione dei precursori NAD+ può ripristinare i livelli di NAD+, migliorare la funzione mitocondriale e prevenire danni ai reni. Questa scoperta suggerisce che i SIRT, in particolare il SIRT3, possono svolgere un ruolo protettivo mantenendo l’integrità mitocondriale e prevenendo la perdita di RNA mitocondriale.

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

Cistancheè una medicina erboristica tradizionale cinese usata da secoli per trattare varie condizioni di salute, tra cuirenemalattia. Si ricava dai gambi essiccati diCistanchedeserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi delle cisanche sonofeniletanoideglicosidi, echinacoside, Eacteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici sulla salute dei reni.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, si riferisce a una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Cistanche può aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune delle malattie renali.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nella cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie mandatarie dell'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cisanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che il che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.