PARTE Ⅰ: Principi attivi antietà da erbe e nutraceutici utilizzati nella medicina tradizionale cinese: meccanismi farmacologici e implicazioni per la scoperta di farmaci

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 e Wei Zhu2

1College of Food and Bioengineering, South China University of Technology, Guangzhou, Cina, e 2The second Affiliated Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, Cina

Invecchiamento, una domanda senza risposta in campo medico, è un processo multifattoriale che si traduce in un progressivo declino funzionale di cellule, tessuti e organismi. Sebbene sia impossibile prevenire l'invecchiamento, è del tutto possibile rallentare il tasso di invecchiamento. La medicina tradizionale cinese (MTC) è caratterizzata dal nutrimento della vita e il suo ruolo nell'anti-età sta ottenendo sempre più attenzione. Questo articolo riassume il lavoro svolto negli ultimi due decenni sui prodotti naturali della MTC che si dice abbiano effetti antietà. Gli efficaci ingredienti antietà identificati possono essere generalmente suddivisi in flavonoidi, saponine, polisaccaridi, alcaloidi e altri. Astragaloside, Cistanche tubulosa acteoside, icariina, tetraidrocurcumina, quercetina, buteina, berberina, catechina, curcumina, epigallocatechina gallato, gastrodina, 6-gingerolo, glaucarubinone, ginsenoside Rg1, luteolina, icariside II, naringenina, resveratrolo, teavina, acido carnosico, catalpol, crisofanolo, cicloastragenolo, emodin, galangina, echinacoside, acido ferulico, uperzina, honokiol, isoliensinina, ficocianina, proantocianidine, acido rosmarinico, oxymatrine, piceid, puerarin e acido salvianolico B sono specificati in questa recensione. Contemporaneamente vengono elencate le strutture chimiche dei monomeri con attività anti-invecchiamento e vengono descritti anche la loro fonte, modello, efficacia e meccanismo. Le MTC con funzione antietà sono classificate in base alle loro vie d'azione, tra cui il telomero e la telomerasi, le sirtuine, il bersaglio della rapamicina nei mammiferi, la chinasi attivata da AMP e la via di segnalazione del fattore di crescita insulina/simile all'insulina{10}}, scavenging dei radicali liberi e la resistenza al danno del DNA. Infine, vengono introdotte prescrizioni di composti cinesi ed estratti relativi all'anti-età, che forniscono la base e la direzione per l'ulteriore sviluppo di nuovi e potenziali farmaci.

Erba della medicina tradizionale cinese (MTC):Cistanche

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Abbreviazioni

AMPK, chinasi attivata da AMP; AST, astragaloside; CAG, cicloastragenolo; CCP, prescrizione di composti cinesi; CR, restrizione calorica; GSH-Px, GSH perossidasi; INS/IGF-1, fattore di crescita insulino-simile-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, aldeide metanobicarbossilica; mTOR, bersaglio della rapamicina nei mammiferi; NRF2, fattore nucleare eritroide 2- correlato al fattore 2; P. ginseng, Panax ginseng; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, salvia acido B; SIRT, sirtuine; SIRT1, sirtuina1; SIRT6, sirtuin6; sMaf, fibrosarcoma aponeurotico di piccolo muscolo; S6 K, proteina ribosomiale S6 chinasi; MTC, medicina tradizionale cinese; TFE, flavoni totali da Epimedium brevican; TOR, il bersaglio della rapamicina; VSMC, cellule muscolari lisce vascolari.

introduzione

L'invecchiamento è il principale fattore di rischio per diverse malattie potenzialmente letali. L'invecchiamento, un complesso processo molecolare guidato da diversi percorsi molecolari ed eventi biochimici che sono influenzati dall'interazione di molteplici fattori genetici e ambientali, potrebbero portare a cambiamenti progressivi e deleteri nell'intero organismo (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Wong et al. 2003). Una miriade di teorie tra cui la mutazione mitocondriale, il danno ossidativo, la tossicità da carbonile e la teoria dei radicali liberi, che è attualmente la più ampiamente accettata, sono state utilizzate per spiegare i meccanismi alla base del fenomeno della senescenza (Yin e Chen 2005).

Quantità eccessive di radicali liberi possono attaccare la membrana cellulare, gli acidi nucleici, le proteine, gli enzimi e altre macromolecole biologiche attraverso la perossidazione, causando la perossidazione lipidica degli acidi grassi insaturi sulla membrana cellulare, la reticolazione dell'acido nucleico e le molecole proteiche, l'anomalia della mutazione del DNA o replicazione, insieme al declino dell'attività enzimatica, che di conseguenza porta a seri danni alla funzione cellulare e alla fine provoca senilità e persino la morte (Huang 2007). Esistono numerosi articoli e recensioni che supportano o mettono in dubbio questa teoria (Alexeev 2009; Lapointe e Hekimi 2010; Ristow e Schmeisser 2011). Inoltre, una varietà di vie molecolari è stata identificata come le principali cause molecolari dell'invecchiamento, come la senescenza cellulare, la disfunzione mitocondriale e l'attrito dei telomeri, che è considerato uno dei meccanismi molecolari più noti dell'invecchiamento sia nell'uomo che nel topo (Harley et al. 1990; Flores et al. 2008; Lopez-Otin et al. 2013). L'attrito dei telomeri potrebbe portare a patologie legate all'età determinando l'esaurimento della capacità di rinnovamento tissutale e di auto-rinnovamento dei compartimenti delle cellule staminali (Flores et al. 2005; Sharpless e Depinho 2007).

La teoria del danno al DNA mitocondriale è anche un punto caldo della ricerca negli ultimi anni. Il DNA mitocondriale è esposto all'ambiente esterno, quindi privo di protezione dagli istoni e dalle proteine ​​che legano il DNA ed è anche vulnerabile ai danni dei radicali liberi dell'ossigeno. Quel che è peggio, non è facile riparare a causa della mancanza di sistemi di riparazione, dopo l'infortunio (D'Aquila et al. 2012). Inoltre, lo studio ha scoperto che la senescenza degli organismi è strettamente correlata alla regolazione dei geni, inclusi i geni Toronto, i geni della longevità e i geni dell'apoptosi. A sostegno, Tom Johnson è riuscito a posizionare il primo "gene della longevità", l'età-1 (Friedman e Johnson 1988). I micro RNA (miRNA), regolatori post-trascrizionali dell'espressione genica, potrebbero portare all'inibizione della traduzione delle proteine ​​legandosi inesattamente alle regioni 3'-non tradotte degli mRNA target (Pan et al. 2015). Infatti, l'invecchiamento coinvolge non solo una miriade di geni e proteine, ma anche cambiamenti nei metaboliti endogeni (Ryazanov e Nefsky 2002; Warner 2005; Panza et al. 2007; Yan et al. 2009). La metabolomica, l'analisi migliore per adattarsi al concetto olistico della medicina tradizionale cinese (MTC), è stata ampiamente utilizzata di recente per la scoperta di nuovi composti e bersagli biologicamente attivi e una serie di metaboliti legati all'età sono stati proposti in base a lavori esplorativi sull'età ratti, cani ed esseri umani (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Lawton et al. 2008; Cao et al. 2015; ) comprese sindromi metaboliche, malattie cardiovascolari, neurodegenerazione e diabete (Li et al. 2013a). Pertanto, affrontare l'invecchiamento e la sua spirale viziosa sarebbe un approccio efficace per combattere le malattie legate all'età. In effetti, la ricerca sulle malattie legate all'età è diventata di recente un tema caldo nel campo (Martin 2011).

Secondo quanto riferito, l'intervento più efficace per estendere la longevità negli organismi modello è la restrizione calorica (CR), che non solo può aumentare la longevità ma anche ridurre il rischio per la maggior parte (se non tutte) delle malattie legate all'età. Tuttavia, la CR richiede una dieta permanente, il che rende difficile l'accettazione da parte di molte persone, limitando così la sua popolarità. Sebbene la medicina occidentale con effetti anti-età abbia fatto qualche progresso, gli effetti collaterali, i bersagli specifici e la resistenza multipla ai farmaci sono preoccupanti. Ad esempio, i ricercatori in America hanno scoperto che la rapamicina può prolungare la durata della vita dei topi di circa il 14%; tuttavia, il suo effetto immunosoppressivo potrebbe portare all'invasione di malattie infettive. Al contrario, la MTC può esercitare funzioni antietà con sistemi di trattamento dialettici unici, meccanismi multi-target e poche reazioni avverse.

Ad esempio, è stato dimostrato che gli estratti ottenuti dalla Rhodiola Rosea possono aumentare la longevità di vermi e mosche senza effetti negativi sulla riproduzione o sul tasso metabolico (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Inoltre, l'integrazione della MTC, così come della materia medica cinese, nel sistema nazionale di erogazione dell'assistenza sanitaria è diventata una politica nazionale essenziale in Cina, indicando che è stata data una notevole enfasi alla ricerca e sviluppo della MTC (Dang et al. 2016; Gao et al. 2015). Inoltre, l'uso popolare della metabolomica nell'invecchiamento ha indicato la possibilità di riconciliazione e integrazione della medicina cinese e occidentale.

La medicina cinese che ha gli effetti antietà: la cistanche

Meccanismo di antietà da parte della MTC

Sebbene siano state avanzate numerose teorie sui meccanismi dell'invecchiamento (Linda e David 2002), le persone sanno poco dell'invecchiamento rispetto a quello di altre aree della biologia. Di conseguenza, è importante oltre che urgente esplorare il meccanismo dell'invecchiamento e le strategie di anti-età. La MTC rappresenta uno straordinario inventario di scaffold strutturali ad alta diversità che possono offrire promettenti entità chimiche candidate nella principale sfida sanitaria dell'aumento della salute e/o del ritardo dell'invecchiamento. Facendo riferimento alla letteratura pertinente pubblicata negli ultimi due decenni, di seguito sono riassunti i meccanismi delle malattie antinvecchiamento/correlate all'età dei principi attivi della MTC.

Regolazione dei telomeri e della telomerasi

I telomeri, composti da ripetizioni tandem del TTAGGG legate a un array di proteine, sono sequenze nucleotidiche specializzate alle estremità dei cromosomi (Blackburn 2001; Chan e Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). È stato dimostrato che la lunghezza dei telomeri è correlata alla durata della vita replicativa delle normali cellule somatiche. In effetti, la replicazione delle normali cellule somatiche è limitata dall'accorciamento dei telomeri, che procede in modo incrementale ad ogni round di divisione cellulare, con conseguente perdita di 50-200 coppie di basi terminali del telomero nell'uomo sia in vitro che in vivo; quindi, i telomeri si accorciano (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp e Harley 1995). La lunghezza dei telomeri dipende principalmente dalla telomerasi, un enzima ribonucleoproteico che può allungare le ripetizioni telomeriche nella direzione 5′-a{11}}′, mitigando così il problema della replicazione finale (Blackburn 1991; Chan e Blackburn 2004).

Recentemente, un numero crescente di risultati ha dimostrato che alcuni principi attivi e prescrizioni di MTC potrebbero svolgere ruoli distinti nell'anti-invecchiamento migliorando l'attività della telomerasi o sopprimendo l'accorciamento dei telomeri (Tabella 1). Ad esempio, l'astragaloside (AST) cicloastragenolo (CAG) (Figura 1) potrebbe esercitare effetti anti-invecchiamento nei fibroblasti polmonari embrionali umani influenzando l'attività della telomerasi e l'espressione del gene klotho (Guo et al. 2010), un nuovo gene strettamente legati all'invecchiamento umano. L'AST, una saponina macromolecolare, ha una scarsa biodisponibilità se assunta per via orale. In particolare, Liu et al. ha studiato le proprietà fisico-chimiche di AST e CAG e il loro metabolismo in vivo e in vitro. I dati sperimentali hanno mostrato che l'AST è stato facilmente trasformato dalla flora intestinale in metaboliti con una forte attività farmacologica, in particolare CAG che era il componente potente dell'AST, esercitando la maggior parte della sua efficacia (Liu 2013). Inoltre, l'attività della telomerasi nei tessuti testicolari di topi, a cui è stato somministrato un gavaged con polisaccaride Cynomorium solarium (C. solarium) a 40 o 80 mg·kg—1·d—1, era chiaramente superiore a quella dei topi trattati con D-galattosio, indicando che C. solarium polisaccaride potrebbe esercitare un effetto antietà migliorando l'attività della telomerasi (Ma et al. 2009). Inoltre, i flavonoidi dell'Epimedium brevican (E. brevican) potrebbero estendere significativamente il raddoppio della popolazione di fibroblasti diploidi umani da 53 a 64 generazioni, diminuire l'espressione dell'mRNA di p16, aumentare il contenuto di proteina Rb fosforata e proteggere la lunghezza dei telomeri senza attivare telomerasi (Hu et al. 2004). Nel frattempo, studi metabonomici utilizzando la cromatografia liquida accoppiata con la SM hanno studiato gli effetti anti-invecchiamento dei flavoni totali di E. brevican (TFE) su ratti di 4, 10, 18 e 24- mesi. Chiaramente, il gruppo trattato con TFE aveva una pelliccia più liscia, più attività motorie e un migliore appetito rispetto ai ratti di 24-mesi non trattati. I risultati hanno indicato che gli effetti antietà esercitati dal TFE potrebbero essere correlati all'intervento sul metabolismo lipidico e alla sua attività antiossidante, poiché la maggior parte dei metaboliti legati all'età, come acidi grassi saturi, acidi grassi insaturi, ergotioneina, carnosina e acido desossicolico, sono stati riportati a un livello più giovane (Yan et al. 2009).

Negli ultimi anni la comunità medica ha prestato grande attenzione ai telomeri e alla telomerasi. Con il rapido sviluppo della biologia molecolare, un numero sempre maggiore di farmaci con caratteristiche antietà attraverso il controllo della lunghezza dei telomeri e dell'attività della telomerasi continueranno a essere trovati ed esplorati completamente.

Regolazione delle sirtuine

Le sirtuine (SIRT), un gruppo di deacetilasi NAD più-dipendenti appartenenti a una classe di proteine ​​altamente conservate, sono ampiamente distribuite in tutta la gamma di organismi, dai batteri all'uomo e svolgono ruoli distinti nella regolazione di alcune funzioni cellulari, come la riparazione genica, ciclo, metabolismo e stress ossidativo, attraverso la deacetilazione di istoni e non istoni (Oberdoerffer e Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). In particolare, la sovraespressione di SIRT potrebbe prolungare la durata della vita in lievito, Drosophila e Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina e Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) è stato studiato in modo più approfondito e approfondito tra i SIRT nei mammiferi (Pillarisetti 2008). Il possibile meccanismo coinvolge due aspetti. Da un lato, i SIRT potrebbero aumentare la resistenza allo stress attivando la regolazione negativa di fattori proapoptotici come p53 e forkhead box-O (FOXO) (Luo et al. 2001; Brunet et al. 2004). Infatti, SIRT1 ha indotto la deacetilazione di p53 e successivamente ha ridotto la sua capacità di legame con i componenti cis-DNA, impedendogli così di indurre danni al DNA e apoptosi e sopprimendo la proliferazione cellulare. Nel frattempo, SIRT1 potrebbe deacetilare FOXO1 e migliorare l'attività trascrizionale ectopica nucleare, aumentando così l'espressione di enzimi antiossidanti come SOD (Marfe et al. 2011). D'altra parte, le SIRT potrebbero regolare il metabolismo energetico del corpo per sopprimere l'accumulo di grasso e aumentare la secrezione di insulina dalle cellule beta delle isole attraverso la stimolazione di geni correlati al metabolismo come il coattivatore PPAR-1 (Schilling et al. 2006), portando così a un aumento della resistenza allo stress e l'estensione della durata della vita.

Vari studi hanno dimostrato che la MTC può esercitare effetti antietà attraverso la regolazione delle SIRT (Tabella 2). Uno di questi esempi è il resveratrolo, che è un polifenolo particolarmente presente nel vino rosso, nell'uva rossa e nel tè ed è il più potente fattore di regolazione di SIRT1 (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). Il resveratrolo può imitare l'effetto antietà della CR, potendo così regolare la durata media della vita dell'organismo (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). L'aumento dei dati pubblicati ha confermato che il resveratrolo può prolungare la durata della vita di lieviti, nematodi, moscerini della frutta e pesci (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). Inoltre, l'icariina (Figura 2), un ingrediente attivo principale dell'Epimedium nelle Berberidaceae, è un altro composto attivo che esercita effetti antietà (Lee et al. 1995). L'icariina potrebbe migliorare l'espressione di SIRT6 e ridurre l'espressione della proteina NF-κB e la risposta infiammatoria dei vecchi topi, indicando che il meccanismo anti-invecchiamento dell'icariina era probabilmente strettamente correlato alla via di segnalazione di NF-κB e all'istone SIRT6 deacetilasi (Chen et al. 2012). È probabile che SIRT6 sia stato sovraregolato dopo il trattamento con icariina, specificamente combinato con la subunità RELA del dimero NF-κB, quindi attaccato al promotore del gene a valle di NF-κB, portando alla deacetilazione dell'istone H3K9. Di conseguenza, la configurazione cromosomica è stata modificata e avvolta strettamente, silenziando così i geni bersaglio a valle di NF-κB. Pertanto, la trascrizione del gene bersaglio è stata ridotta e la senescenza cellulare è stata ridotta (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). Inoltre, Li et al. hanno scoperto che il polisaccaride Cornus officinalis (C. officinalis) potrebbe rallentare la progressione della cataratta legata all'età aumentando significativamente l'attività della SOD, l'espressione dell'mRNA di SIRT1 e dell'mRNA di FOXO1 e riducendo l'espressione dell'mRNA di p53, indicando che C. officinalis i polisaccaridi probabilmente regolavano l'espressione dei geni a valle p53 e FOXO1 attraverso la regolazione di SIRT1, eventualmente inibendo o ritardando l'apoptosi delle cellule epiteliali nel cristallino (Li et al. 2014).

Nel complesso, molti principi attivi della MTC possono rallentare l'invecchiamento tramite l'attivazione di SIRT. Finora è stata prestata molta attenzione a SIRT1, che è di grande importanza per l'anti-età. Con lo studio approfondito su SIRT1 e sui meccanismi molecolari dell'invecchiamento, le terapie geniche mirate a SIRT1 giocheranno sicuramente un ruolo distinto nell'estensione della durata della vita umana (Ling e Hu 2013).

Regolazione dei percorsi di rilevamento dei nutrienti e dell'energia

La durata della vita di molte specie è controllata dalle vie di trasduzione del segnale di rilevamento dei nutrienti e dell'energia, incluso il bersaglio della rapamicina (TOR)/proteina ribosomiale S6 chinasi (S6 K), la chinasi attivata da AMP (AMPK) e l'insulina/insulina- come le vie di segnalazione del fattore di crescita{5}} (INS/IGF-1) (Kenyon 2010; Alic e Partridge 2011).

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Regolamento di mTOR

L'obiettivo della rapamicina nei mammiferi (mTOR) è una serina/treonina-protein chinasi che è evolutivamente altamente conservata e può mediare la risposta allo stress. La segnalazione di mTOR sta emergendo come un regolatore critico dell'invecchiamento (Rajapakse et al. 2011) e l'inibizione parziale dei suoi bersagli a valle, come la sintesi della proteina S6 Kor, estende la durata della vita in lieviti, vermi, mosche e topi (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein et al. 2005; Hansen et al. 2007; Syntichaki et al. 2007).

È chiaramente possibile curare le malattie legate all'età con la rapamicina, ma gli effetti collaterali (ad es. soppressione del sistema immunitario) sono inevitabili (Wu et al. 2015). Fortunatamente, la MTC può funzionare come analoghi della rapamicina, che sono molto più sicuri, più efficaci con meno effetti collaterali. Il ginsenoside Rb1, un protopanaxdiolo estratto dalle radici del Panax ginseng (P. ginseng), che è stato a lungo utilizzato come "tonico prezioso" per sostenere la vitalità e mantenere l'omeostasi in Cina, è risultato avere attività antietà preferibili (Helliwell et al. 2015). Nello specifico, i modelli murini senili naturali di 20 mesi di età sono stati preparati e inizialmente iniettati con ginsenoside Rb1 (Figura 3). Durante il periodo sperimentale, si è verificata una notevole riduzione dell'attività MAO nel gruppo Rb1, un calo dell'espressione della proteina PAI-1 nel gruppo Rb1 ad alte dosi e una diminuzione dei livelli di fosforilazione della proteina mTOR nel gruppo Rb1 a basse dosi così come nel gruppo ad alto dosaggio, il che implica che gli effetti antietà del ginsenoside Rb1 sui topi possono essere parzialmente o completamente correlati al percorso mTOR/p70s6k (Peng et al., 2014) Allo stesso modo, 6-gingerol (Figura 3) estratto dallo zenzero potrebbe ridurre notevolmente la senescenza nelle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) indotte dall'angiotensina II, con arresto del ciclo cellulare nella fase G0/G1 e livelli proteici ridotti di mTOR e p{24}}S6 K fosforilato , suggerendo che 6-lo zenzerolo può attenuare la senescenza dei VSMC attraverso l'inibizione del percorso mTOR/P70-S6 K (Zhou et al. 2014).

Regolamento dell'AMPK

L'AMPK è stato definito il "regolatore dell'energia cellulare", in quanto può percepire il cambiamento nel rapporto AMP/ATP e mantenere l'equilibrio tra l'efficienza nell'uso del carbonio cellulare e le rese di ATP (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). L'attività di AMPK diminuisce nel muscolo scheletrico che invecchia dei mammiferi, mentre la sovraespressione di AMPK attiva direttamente DAF-16/FOXO mediante fosforilazione (Greer et al. 2007) ed estende la durata della vita di C. elegans anche quando la CR inizia negli animali di mezza età (Apfeld et al. 2004).

Negli ultimi anni, gli studi hanno scoperto che la MTC può combattere l'invecchiamento e prevenire le malattie legate all'età modulando l'attività dell'AMPK. Ad esempio, le saponine totali di Panax notoginseng hanno inibito l'apoptosi H9c2 indotta dalla privazione di siero, glucosio e ossigeno e hanno impedito la riduzione del potenziale della membrana mitocondriale, oltre a ridurre il tasso positivo di cellule marcatrici dell'estremità del nick dUTP mediate da TdT nel tessuto miocardico e aumentato livelli di proteina p-AMPK, in modo dose-dipendente, indicando che la sua funzione anti-invecchiamento può essere correlata all'attivazione di AMPK (Yang et al. 2012). Secondo quanto riferito, la curcumina (Figura 3) attiva le vie di segnalazione a valle dei modulatori antietà AMPK e del fattore di trascrizione Nrf2 e sopprime i processi infiammatori mediati dalla segnalazione di NF-kB (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). A causa di questi risultati promettenti, la curcumina è stata testata sull'uomo come possibile trattamento per il morbo di Alzheimer (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

Regolamento INS/IGF-1

L'INS/IGF{0}} può influenzare la durata della vita di una varietà di organismi tra cui lieviti, vermi, mosche, mammiferi e esseri umani, caratterizzati dall'indebolimento della segnalazione dell'insulina, dal miglioramento della sensibilità all'insulina e dalla riduzione dei livelli plasmatici di insulina -fattore di crescita simile-1 (Bonafe et al.. 2003; Longo e Finch 2003; Cheng et al. 2004; Richardson et al. 2004). Roth et al. hanno riferito che le persone con bassi livelli di insulina di solito hanno una sopravvivenza più lunga (Roth et al. 2002).

La via di segnalazione INS/IGF{0}} può essere utilizzata come nuovo obiettivo per lo sviluppo di farmaci per prevenire e curare le malattie legate all'età, ritardando così l'invecchiamento e prolungando la vita. Di conseguenza, è stata prestata molta attenzione alla correlazione tra la via di segnalazione INS/IGF1- e la senescenza (Cheng et al. 2004). Cai et al. ha scoperto che l'acaricida II potrebbe aumentare la tolleranza allo stress termico e ossidativo, diminuire il tasso di declino della locomozione nella tarda età adulta e prolungare la durata della vita del 20% nei vermi, ed è stato ipotizzato che l'estensione della durata della vita causata dall'acaricida II dipendesse dall'INS/IGF vie di segnalazione -1 e DAF-2/FOXO (e probabilmente HSF1) (Cai et al. 2011). C'è molto lavoro sulla MTC che regola i percorsi di rilevamento dei nutrienti e dell'energia per ritardare l'invecchiamento e prevenire le malattie legate all'età e alcuni esempi specifici sono mostrati nella Tabella 3.

Dai dati mostrati sopra, traiamo la conclusione che il percorso di segnalazione dei nutrienti potrebbe controllare la durata della vita in molte specie e questa possibilità ha ricevuto molto supporto da un gran numero di esperimenti. Inoltre, le vie di segnalazione INS/IGF, TOR e AMPK possono coordinarsi sistematicamente per modularsi a vicenda, controllando così l'omeostasi cellulare/organismo e la funzione in risposta a condizioni ambientali avverse.

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Eliminazione dei radicali liberi

Generati dalla catena di trasporto degli elettroni dei mitocondri, i ROS sono strettamente correlati all'invecchiamento (Lee e Wei 2001). Sebbene i ROS siano molto necessari (a bassa concentrazione) affinché l'organismo svolga le normali funzioni fisiologiche, incluso il trasferimento di energia per mantenere la vitalità, l'uccisione delle cellule, l'eliminazione dell'infiammazione e la decomposizione dei veleni; livelli anormalmente elevati di ROS porteranno all'invecchiamento e persino alla morte, poiché possono innescare reazioni a catena dei radicali liberi a causa dei suoi elettroni spaiati e delle elevate attività reattive (Chen 2004; Jia et al. 2007).

La MTC esercita lo scavenging dei radicali liberi principalmente in tre modi. In primo luogo, la MTC può raggiungere lo scopo migliorando la funzione del sistema antiossidante nel corpo aumentando l'attività e il contenuto di vari enzimi antiossidanti come la SOD e la perossidasi GSH (GSH-Px). La sintesi indotta dallo stress di alcuni di questi enzimi è principalmente innescata da Nrf2, che svolge un ruolo centrale nella protezione delle cellule dal danno ossidativo e xenobiotico (Kensler e Wakabayashi 2010; Sykiotis e Bohmann 2010). In breve, Nrf2 potrebbe attivare la trascrizione in risposta allo stress ossidativo principalmente traslocando nel nucleo e reclutando la proteina del fibrosarcoma aponeurotico del piccolo muscolo (sMaf) quando stimolata (Espinosa et al. 2014). Quindi, l'eterodimero Nrf2-sMaf si lega all'elemento di risposta antiossidante, che è un elemento di regolazione del DNA ad azione cis che attiva la regione del promotore di molti geni che codificano per enzimi di disintossicazione di fase II e antiossidanti, contribuendo così al mantenimento dell'omeostasi redox cellulare (Lee et al. 2015). Secondo quanto riferito, l'honokiol (Figura 4) potrebbe ottenere effetti anti-invecchiamento desiderabili diminuendo il contenuto di aldeide metano dicarbossilica (MDA) e aumentando l'attività di enzimi antiossidanti, come SOD e GSH-Px nei sieri e nei tessuti di topi iniettati con D- galattosio per sei settimane consecutive per simulare topi di età naturale (Hao et al. 2009).

In secondo luogo, la MTC può eliminare direttamente i radicali liberi. Ad esempio, gli estratti di C. solarium (20 mg·mL—1) hanno migliorato il comportamento cognitivo, una maggiore resistenza allo stress e una maggiore durata della vita media femminile delle mosche, indicando che i flavonoidi di C. solarium hanno agito come scavenger di radicali liberi (Yu et al. 2010; Liu et al. 2012).

In terzo luogo, la MTC può inibire la perossidazione lipidica. La perossidazione lipidica è un modo comune di danneggiare i tessuti da parte dei radicali liberi dell'ossigeno attraverso i seguenti modi: radicali liberi dell'ossigeno più lipidi della membrana cellulare → reazione di perossidazione→ perossidazione lipidica → MDA più componenti cellulari → lipofuscina (Xu et al. 2006). A sostegno, l'ossimatrina estratta dalla Sophora flavescens potrebbe migliorare l'apprendimento e la capacità di memoria dei topi anziani indotta dall'iniezione intraperitoneale di D (più)-galattosio, e l'effetto antietà era probabilmente correlato alla sua resistenza ai radicali liberi dell'ossigeno, nonché perossidazione lipidica. Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che l'ossimatrina potrebbe essere convertita in vivo in matrina, che potrebbe essere un nuovo farmaco utilizzato per curare il diabete di tipo 2 e la steatosi epatica (Wang et al. 2005; Zeng et al. 2015). La maggior parte degli studi pubblicati è elencata nella Tabella 4.

Per riassumere, una serie di esperimenti ha dimostrato che l'invecchiamento è strettamente correlato ai radicali liberi, la cui teoria è stata ampiamente accettata e sta diventando un'area attiva. Come affermato in precedenza, la MTC può esercitare attività antietà mediante scavenging dei radicali liberi, perossidazione anti-lipidica e up-regulation del sistema di difesa antiossidante.

PROSSIMA PARTE Ⅱ DA CONTINUARE