Parte Ⅱ Ruoli del danno al DNA mitocondriale nelle malattie renali: un nuovo biomarcatore

Distribuzione del mtDNA nelle malattie renali

Generalmente, il mtDNA intatto è presente nella matrice mitocondriale ma non nella matrice cellulare, nel sangue periferico o nelle urine. Tuttavia, il danno mitocondriale contribuisce al danno cellulare in più malattie ed è spesso seguito da perdite di mtDNA dai mitocondri quando il mtDNA fuoriuscito non è sufficiente per essere pulito dalla riparazione cellulare e dal sistema di fagocitosi, potrebbero essere rilasciati nella circolazione periferica. Il mtDNA nella circolazione periferica filtra attraverso la barriera di filtrazione glomerulare e partecipa alla formazione dell'urina. Il distacco cellulare nel sistema urinario, come la vescica e l'uretere, può anche portare alla presenza di mtDNA nelle urine. Pertanto, il mtDNA può essere rilevato sia nel plasma periferico che nelle urine. I livelli di mtDNA nel sangue periferico e nelle urine possono essere utilizzati per valutare la funzione mitocondriale e lo stato di alcuni organi. C'è anche un numero crescente di studi sulle correlazioni tra la distribuzione del mtDNA e la funzione renale (Figura 3).

Figura 3. Distribuzione del mtDNA nelle malattie renali. mtDNA può essere rilevato sia nel plasma periferico che nelle urine di molteplici malattie renali tra cui AKI e CKD. (AKI, danno renale acuto; CKD, malattia renale cronica; IgA, immunoglobulina A).

1. mtDNA nel siero periferico

I livelli di mtDNA nel siero periferico sono relativamente bassi in condizioni fisiologiche normali e la sua concentrazione aumenta con danni a diversi organi o tessuti, come reni, cuore, fegato, cervello e muscoli [55-58]. È stata segnalata una correlazione tra mtDNA plasmatico e malattie renali, tra cui AKI e CKD. Inoltre, il mtDNA plasmatico è stato considerato un indicatore per la valutazione del danno renale

Numerosi fattori possono scatenare l'insorgenza di AKI, tra cui ostruzione ureterale bilaterale, AKI associato a sepsi, AKI indotto da glicerolo, danno da ischemia-riperfusione (IRI) e nefrectomia bilaterale [59]. È stato preso in considerazione il ruolo predittivo del mtDNA plasmatico nell'AKI. Ad esempio, il livello plasmatico di mtDNA era aumentato nei pazienti con AKI con sepsi [60]. Nei ratti AKI indotti dal glicerolo, la concentrazione di mtDNA plasmatico è aumentata dopo 3 ore, indicando che il mtDNA plasmatico potrebbe essere un biomarcatore precoce e sensibile di AKI [61].

Uno studio successivo nella coorte con insufficienza renale cronica ha riportato che il numero inferiore di copie del mtDNA era correlato a un rischio più elevato di progressione della malattia renale cronica, indipendentemente dai fattori di rischio stabiliti nei pazienti con malattia renale cronica [62]. Il rilascio di mtDNA nelle piastrine guidato da un recettore per l'immunocomplesso Fc RIIA è la fonte chiave di antigeni mitocondriali nel lupus eritematoso sistemico [7]. Pompando l'eccesso di mtDNA nella circolazione dei topi, un alto livello di mtDNA sierico può innescare l'infiammazione e indurre danni ai reni [63]. Il mtDNA plasmatico è un forte predittore di eventi cardiovascolari e della necessità di ricovero in pazienti con dialisi peritoneale [64]. Nei pazienti sottoposti a emodialisi di mantenimento (MHD), il contenuto di mtDNA circolante era significativamente più alto nei pazienti con sarcopenia, insieme a una maggiore espressione di TLR9 e IL-6, che ha dimostrato che il mtDNA potrebbe essere coinvolto nella patogenesi della sarcopenia correlata a MHD [65] . Essendo una delle proteine ​​indispensabili codificate dal mtDNA, l'ND6 sierico era aumentato nella vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici antineutrofili attivi e la concentrazione di ND6 era correlata negativamente con la percentuale di glomeruli normali nelle biopsie renali [66]. Questi studi hanno rivelato che il mtDNA sierico rifletteva lo stato infiammatorio immunitario e il danno renale.

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Il rigetto immunitario mediato dal mtDNA sierico determina l'efficacia del trapianto renale. Più alto è il livello di mtDNA sierico nel donatore di rene, più è probabile che il ricevente del trapianto di rene subisca un rigetto mediato da anticorpi. Pertanto, il mtDNA sierico del donatore può essere utilizzato come marker predittivo per il rigetto mediato da anticorpi e per la valutazione convalidata dell'organo del donatore [67]. Di conseguenza, il mtDNA plasmatico del donatore era un fattore di rischio indipendente per la funzione ritardata del trapianto (DGF) dei riceventi renali, che era prezioso nella valutazione dell'organo [68].

2. mtDNA nelle urine

mtDNA nelle urine può essere utilizzato come indicatore per valutare la funzionalità renale. Un aumento acuto del mtDNA urinario mediante angioplastica renale transluminale percutanea riflette il danno mitocondriale renale e quindi inibisce il recupero renale [69]. Nei pazienti con sepsi, livelli elevati di mtDNA urinario erano associati a disfunzione mitocondriale e danno renale, suggerendo che la sepsi causa danno mitocondriale renale. Pertanto, il mtDNA urinario può essere considerato un prezioso biomarcatore per determinare lo sviluppo di AKI e la terapia mirata ai mitocondri a seguito di AKI indotto da sepsi [70]. Rispetto ai controlli sani, l'espressione di STING nel rene era aumentata e i livelli di mtDNA urinario erano elevati nei pazienti con malattia a cambiamento minimo (MCD), che potrebbero essere utilizzati come un prezioso marker prognostico nella MCD [71]. I livelli urinari di mtDNA erano significativamente elevati sia nei pazienti diabetici che nei topi, il che era correlato negativamente con la velocità di filtrazione glomerulare e positivamente correlato con la fibrosi interstiziale [63,72]. Il mtDNA è stato anche prontamente rilevato nel surnatante urinario di CKD non diabetico e il suo livello era correlato con il tasso di declino della funzione renale e prediceva il rischio di creatinina sierica elevata e la necessità di dialisi nei pazienti con CKD [73]. Il basso mtDNA urinario era significativamente correlato con esiti renali favorevoli a 6 mesi di follow-up, indicando il nuovo ruolo prognostico del mtDNA per l'esito renale nei pazienti con CKD [74]. Nei pazienti ipertesi nefrovascolari, un elevato numero di copie del mtDNA urinario era correlato con la disfunzione mitocondriale e il danno renale, incluso l'aumento della lipocalina associata alla gelatinasi neutrofila urinaria, i livelli molecolari di danno renale -1 (KIM-1) e la diminuzione dei livelli stimati di glomerulo filtrazione [75,76]. Numeri di copie del mtDNA urinario più elevati e tassi medi annuali più elevati di declino del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) sono stati visualizzati in pazienti con anomalie glomerulari minori e nefropatia da IgA (IgAN), e la lesione mitocondriale potrebbe essere prima dei cambiamenti patologici e dell'aumento della proteinuria [77,78]. Il mtDNA urinario era elevato nei pazienti con vasculite associata ad autoanticorpi citoplasmatici antineutrofili (ANCA-AAV) affetti da funzionalità renale anormale e il suo livello era correlato alla gravità della lesione renale e all'infiltrazione patologica dei neutrofili [79]. Il livello di mtDNA urinario era correlato con il tempo di ischemia fredda e la funzione renale nei riceventi di trapianto renale umano, che era associato alla funzione dell'allotrapianto renale e alla diagnosi di DGF dopo trapianto renale [80]. Il livello di mtDNA urinario era significativamente più alto nei pazienti con rigetto acuto e DGF, che potrebbe essere predittivo della funzione renale post-trapianto a breve termine [81]. Presi insieme, gli studi di cui sopra dimostrano che il mtDNA nelle urine è strettamente associato ad alterazioni della funzione renale in una varietà di malattie renali e un alto livello di mtDNA urinario è un fattore sfavorevole.

Cistanche tubulosa

Danni al mtDNA nelle malattie renali

1. Replicazione compromessa del mtDNA

Il mtDNA si replica nelle cellule in coltura del rene attraverso il meccanismo asincrono [82]. La diminuzione del numero di copie del mtDNA nei campioni di sangue era associata a livelli anormali di creatinina sierica, che indicavano una funzionalità renale compromessa [83]. Durante la replicazione del mtDNA, il ruolo di mtSSB1 è proteggere il DNA a filamento singolo spostato dai danni, prevenire la formazione di strutture secondarie del DNA e il legame della sintesi inappropriata del DNA e degli enzimi catabolici. Gustavson et al. riportato un caso di un giovane paziente con CKD che ospitava una mutazione mtSSB1 (p.E27K) accompagnata da una singola delezione del mtDNA su larga scala [84]. Anche il contenuto di mtDNA del rene era significativamente ridotto nei pazienti con mutazione SSBP1 (p.R107Q) che mostravano OXPHOS alterato e insufficienza della funzione renale che richiedeva il trapianto [85]. Fatta eccezione per il mtDNA dei compartimenti cerebrali, il mtDNA renale era il più vulnerabile all'accumulo di danni legati all'età e il numero di copie del mtDNA nei reni dei ratti anziani era significativamente aumentato [86]. Inoltre, i livelli di mtDNA erano significativamente più alti nei tubuli prossimale e distale rispetto all'epitelio del dotto glomerulare e collettore del rene. Con l'aumentare dell'età, il contenuto di mtDNA era diminuito nei tubuli renali, il che era coerente con il graduale declino della funzione renale e poteva essere annullato dalla restrizione calorica [87]. Nel complesso, la replicazione del mtDNA è un biomarcatore della funzione mitocondriale, che è associata ad un aumento della mortalità e della morbilità nelle malattie legate all'età [88].

Studi recenti hanno rivelato che la replicazione alterata del mtDNA ha contribuito all'AKI. La replicazione e il contenuto del mtDNA sono diminuiti con l'aumento della mitofagia nel rene, che ha contribuito all'insorgenza di AKI e all'aumento della mortalità nei ratti sottoposti a trapianto di fegato [89]. Il numero di copie del mtDNA era diminuito nei modelli di fibrosi renale, inclusa l'ostruzione ureterale unilaterale (UUO) e l'IRI, accompagnata da disfunzione mitocondriale e stress ossidativo [90]. Fattore inducibile dall'ipossia-1 (HIF-1)-BCL2/adenovirus E1B 19 kDa proteina interagente con la proteina 3 (BNIP3)-mediata dalla mitofagia regolava il numero di copie del mtDNA e la produzione di ROS e inibiva l'apoptosi cellulare nelle cellule tubulari renali del modello IRI [91].

Esistono varie cause di CKD con replicazione anomala del mtDNA. Il ridotto numero di copie del mtDNA nelle cellule mononucleate del sangue periferico dei pazienti MHD ha predetto scarsi risultati clinici [92]. Coerentemente, il numero di copie del mtDNA era diminuito nei reni dei topi diabetici, accompagnato da espressione di TFAM sottoregolata e produzione di ATP [93]. Allo stesso modo, il nostro studio precedente ha dimostrato che la replicazione alterata del mtDNA nei podociti ha contribuito al danno renale nella malattia renale diabetica (DKD) [94]. La delezione del mtDNA ha anche aggravato la lesione e la deplezione dei podociti, che è stata coinvolta nella patogenesi della glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) [95]. Una diminuzione del contenuto di mtDNA è stata la causa principale della riduzione di OXPHOS nel carcinoma renale cromofobo (ChRCC) [96]. L'ultimo studio ha dimostrato che i difetti di replicazione del mtDNA hanno portato alla formazione di una delezione lineare del mtDNA, che ha innescato una risposta immunitaria e portato a una malattia renale progressiva negli animali anziani [97].

Estratto di cistanche

2. Mutazioni del mtDNA

Il rene non è solo un organo con un'elevata replicazione del mtDNA. Contiene anche più siti di mutazione del mtDNA che possono essere mutati [98]. L'effetto a valle delle mutazioni del mtDNA è la disfunzione mitocondriale. Le mutazioni del mtDNA di solito causano malattie sistemiche, che possono anche essere associate alla progressione di AKI e CKD [28]. Le malattie renali causate da mutazioni del mtDNA in diversi loci sono riassunte nella Tabella 1.

An adenine to guanine substitution at nucleotide 3243 of the mtDNA (m.3243A>G), which affects the mitochondrial MT-TL1 gene, has been shown to cause mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) syndrome. The most striking characteristics of renal biopsy were FSGS and arteriolar hyaline thickening [116]. Cai et al. recently reported that a patient with m.3243A>La mutazione G è stata diagnosticata con nefropatia membranosa e l'AKI complicato da iperuricemia potrebbe essere attribuito a mutazioni del mtDNA [99].

A novel heteroplasmic nonsense mtDNA mutation m.6145G>A in the mitochondrial cytochrome c oxidase subunit I (MTCO1) was also identified in a patient who exhibited mitochondrial abnormalities, chronic tubulointerstitial changes and recurrent episodes of rhabdomyolysis [100]. Mitochondrial tubulointerstitial nephropathy (MITKD) is a tubulointerstitial nephropathy caused by mutations in mtDNA. m.616T>C is one of the mutations that lead to MITKD, the main symptoms of which are chronic renal insufficiency and Epilepsia [101]. It has also been reported that two mt-ND5 pathogenic variants m.13513G>A and m.13514A>G caused mitochondrial dysfunction in tubulointerstitial kidney disease [102]. Aristolochic acid elevated the levels of mutagenic 8-oxo-20 -deoxyguanosine and 7-(deoxyadenosine-N6-yl)-aristo lactam adduct on mtDNA isolated from human HEK293 cells, which shed light on a potentially important causative role of mtDNA mutations and mitochondrial dysfunction in the etiology of aristolochic acid nephropathy [117]. Patients with type 2 diabetes diagnosed with the m.4216T>C mtDNA mutation are more likely to have poor glycemic control, which triggers the progression of DKD [103]. However, an mtDNA mutation m.8344A>G nel gene mitocondriale tRNALys che causa l'epilessia mioclonica con la sindrome delle fibre rosse sfilacciate (MERRF) non influenza il numero di copie del mtDNA e la funzione renale [118].

Il risequenziamento completo del mtDNA è stato applicato per rilevare mutazioni in campioni clinici e diversi tipi di tessuti tumorali sono stati esaminati per mutazioni del mtDNA, inclusa quella del carcinoma a cellule renali (RCC) [119]. L'analisi delle mutazioni del mtDNA ha mostrato mutazioni nel gene della subunità I del complesso mitocondriale ND1, ND5 e ND6, che contribuisce al deficit della catena respiratoria e all'insorgenza di oncocitoma renale [104]. ChRCC è un sottotipo di RCC, che è accompagnato da un alto tasso di mutazioni del mtDNA [120]. L'analisi del sequenziamento del mtDNA ha rivelato che le mutazioni del mtDNA hanno portato a un deficit funzionale delle subunità NADH deidrogenasi, che ha ulteriormente promosso la trasformazione del modello metabolico in ChRCC [105].

Cistanche standardizzate

3. Perdita di mtDNA

Il rene è un organo ricco di mtDNA. Quando il rene è stimolato da fattori nocivi, il mtDNA può essere rilasciato dalla matrice mitocondriale al citoplasma. Perdita di mtDNA indotta da cisplatino nel citosol, probabilmente attraverso i pori BAX nella membrana esterna mitocondriale nei tubuli renali con successiva attivazione della via cGAS-STING, innescando così l'infiammazione e la progressione dell'AKI [121]. La protein chinasi 3 che interagisce con il recettore si trasloca nei mitocondri e interagisce con la mitofilina, determinando un aumento del rilascio di mtDNA e l'attivazione della via cGAS-STING-p65 nell'IRI renale [122]. Nei topi con knockout tubulo-specifico di TFAM, l'imballaggio aberrante del mtDNA ha provocato la traslocazione citosolica, che ha ulteriormente attivato la via citosolica cGAS-STING e reclutato citochine e cellule immunitarie per aggravare la fibrosi renale [123]. Nella DKD, la sottoregolazione della superossido dismutasi 2 ha mediato la disfunzione mitocondriale e la perdita di mtDNA, che potrebbe attivare TLR9 nei macrofagi [124]. In sintesi, la fuoriuscita di mtDNA può essere un fenomeno concomitante di danno renale e media lo sviluppo di molteplici risposte infiammatorie.

4. Metilazione del mtDNA

Gli studi attuali sulla metilazione del mtDNA nel rene sono ancora un punto cieco. È stato riportato solo un singolo studio sulla correlazione tra metastasi del tumore renale e metilazione del mtDNA. È stato dimostrato che, rispetto alle cellule RCC primarie, la regione D-loop del mtDNA era marcatamente ipermetilata nelle cellule RCC metastatiche ossee, il che ha fornito un collegamento diretto tra l'ipermetilazione del mtDNA nel RCC e la crescita tumorale nelle metastasi ossee [125]. A causa dei limiti tecnologici e delle sfide in termini di costi nel rilevare la metilazione del mtDNA, i progressi dello studio in quest'area sono relativamente scarsi. Con costante attenzione e dedizione allo studio di questo campo, il ruolo della metilazione del mtDNA nelle malattie renali sarà continuamente esplorato.

Supplemento cistanche

Intervento farmacologico del danno al mtDNA nelle malattie renali

Come discusso nella sezione precedente, il contenuto e l'integrità del mtDNA nel rene sono compromessi nell'eziologia di una varietà di malattie renali. Il danno al mtDNA può influenzare direttamente la funzione mitocondriale. Pertanto, interventi mirati contro i danni al mtDNA possono avere un effetto terapeutico sulle malattie renali.

Un'ampia varietà di agenti è attualmente applicata per intervenire nel danno del mtDNA renale, come mostrato nella Tabella 2. Abbiamo riassunto i meccanismi farmacologici di questi agenti e abbiamo scoperto che la maggior parte di essi allevia il danno renale e l'apoptosi cellulare migliorando le funzioni mitocondriali, come l'aumento del mtDNA contenuto, coattivatore gamma del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma-1 (PGC-1) e espressione del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR), che promuovono l'OXPHOS mitocondriale per facilitare l'approvvigionamento energetico e ridurre lo stress ossidativo, la produzione di ROS, e infiammazione. Esistono anche alcuni agenti terapeutici, come l-carnitina e sacubitril/valsartan, che attenuano la risposta infiammatoria attivata dalla fuoriuscita di mtDNA sopprimendo le vie correlate all'infiammazione, come le vie di segnalazione TLR9 e cGAS-STING [124,126].

Sono state segnalate anche diverse altre terapie alternative. Ad esempio, le vescicole extracellulari (EV) derivate da cellule staminali mesenchimali (MSC) contengono componenti mitocondriali funzionali, come mtDNA, proteine ​​mitocondriali e proteine ​​​​correlate all'energia dal ciclo dell'acido tricarbossilico [135]. Il trasferimento dell'mRNA di TFAM mediato da MSC-EV ha ripristinato l'espressione di TFAM, la delezione del mtDNA e i difetti di OXPHOS nelle cellule tubulari renali di AKI [136]. L'ultima ricerca mostra che il trapianto mitocondriale potrebbe essere un nuovo trattamento per le malattie mitocondriali. L'integrazione esogena diretta dei mitocondri può sostituire il mtDNA danneggiato, ripristinare la funzione mitocondriale e inibire lo stress ossidativo, riducendo così l'apoptosi [137,138]. Inoltre, la terapia sostitutiva mitocondriale può essere utilizzata per malattie ereditarie materne causate da mutazioni nel mtDNA [139].

Conclusioni e prospettive future

Il mtDNA intatto è strettamente correlato alla funzione mitocondriale. Il mtDNA manca di un sofisticato sistema di autoriparazione ed è suscettibile a una varietà di fattori esterni e interni, inclusi farmaci, infezioni, disturbi del sistema immunitario, ipertensione, diabete e invecchiamento. Tutte queste eziologie possono portare a danni al mtDNA, che aumentano ulteriormente la disfunzione mitocondriale, manifestata come ETC difettoso, ridotto OXPHOS, stress ossidativo e risposta infiammatoria, partecipando così al processo di danno renale. Pertanto, è imperativo esplorare il ruolo del danno al mtDNA nelle malattie renali.

In questa recensione, abbiamo esaminato i tipi comuni di danno al mtDNA, tra cui alterata replicazione del mtDNA, mutazioni del mtDNA, perdita del mtDNA e metilazione del mtDNA. I meccanismi di questi tipi di danno sono stati ampiamente descritti e gli studi relativi al danno del mtDNA nelle malattie renali sono stati anche riassunti in dettaglio. È stato rivelato che il danno al mtDNA svolge un ruolo importante nelle malattie renali e i livelli di mtDNA nel plasma periferico e nelle urine hanno indicato un ruolo di marcatore nelle malattie renali. Il trattamento farmacologico o il trapianto esogeno di mtDNA può migliorare il mtDNA danneggiato, ripristinare la funzione mitocondriale o inibire direttamente la risposta infiammatoria indotta dal mtDNA, fornendo così una base teorica e nuove strade per il trattamento delle malattie renali. In conclusione, il danno al mtDNA funge da biomarcatore chiave delle malattie renali.

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Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 e Guohua Ding 1,2,

1 Divisione di Nefrologia, Renmin Hospital dell'Università di Wuhan, Wuhan 430060, Cina

2 Istituto di ricerca in nefrologia e urologia dell'Università di Wuhan, Wuhan 430060, Cina