PARTE SECONDA I glicosidi feniletanolo proteggono l'ipertrofia miocardica indotta dalla costrizione dell'aorta addominale tramite inibizione della demetilazione ECE 1 e miglioramento della via ENOS PKB PI3K PKB
Mar 06, 2022
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In uno studio precedente, abbiamo scoperto che la demetilazione ECE-1 ha funzionato sull'ipertensione e potrebbe avere effetti sulla produzione di ET-1 [13]. Di conseguenza, ci siamo chiesti se i CPhG(FENILETANOLDILDISIDE DA CISTANCHE)influenzerebbe il livello di demetilazione di ECE-1. Come mostrato nella Figura 7, rispetto al gruppo sham, il livello di metilazione dell'ECE-1 nel tessuto miocardico è aumentato significativamente nel gruppo AAC. Allo stesso tempo, è stato ridotto significativamente nei gruppi AC 125, 250 e 500 mg / kg rispetto al gruppo AAC. -e il livello di demetilazione del gene ECE-1 nel gruppo AC 125 mg/kg era significativamente superiore a quello del gruppo AV; non vi è stata alcuna differenza significativa nel gruppo AC 125 mg/kg, ma un calo significativo è stato riscontrato nel gruppo AC 500 mg/kg rispetto al gruppo AV.
3.7. CPhGs(GLICOSIDE FENILETANOLDO DA CISTANCHE)Diminuzione dell'espressione di ECE-1 nel tessuto miocardico dei ratti dopo AAC.
Per comprendere ulteriormente l'effetto della metilazione ECE-1, abbiamo rilevato l'espressione di mRNA, proteine e immunoistochimica di ECE-1 nel tessuto miocardico. Come mostrato nella Figura 8, rispetto al gruppo sham, i livelli di espressione relativa dell'mRNA ECE-1, i livelli di espressione relativa delle proteine e l'area media dell'immunoistochimica miocardica sono stati ridotti significativamente nel gruppo AAC. La figura 8(c) rivela che rispetto al gruppo AAC, i livelli di espressione relativa dell'mRNA ECE-1 sono stati ridotti significativamente nei gruppi AC 250 e 500 mg/kg; rispetto al gruppo AV, erano significativamente più alti nei gruppi AC 125 e 250 mg/kg, ma non erano significativamente diversi nel gruppo AC 500 mg/kg. Nel frattempo, come si può vedere nelle figure 8 (a) e 8 (b), rispetto al gruppo AAC, i livelli di espressione relativa della proteina ECE-1 sono diminuiti significativamente nel gruppo AC 250 e 500 mg / kg; tuttavia, non erano significativamente diversi nel gruppo AC 250 e 500 mg/kg rispetto a quelli nel gruppo AV. Le figure 8 (d) e 8 (e) indicano che, rispetto al gruppo AAC, l'area di espressione di ECE-1 nel tessuto miocardico dei ratti è stata ridotta significativamente nei gruppi AC 125, 250 e 500 mg/ kg; tuttavia, rispetto al gruppo AV, era significativamente più alto nei gruppi AC 125 e 250 mg/kg e non ha mostrato differenze significative nei gruppi AC500 mg/kg.
3.8. CPhGs(GLICOSIDE FENILETANOLDO DA CISTANCHE)Ridotto il livello plasmatico di ET-1 nei ratti dopo AAC.
Abbiamo anche misurato i livelli plasmatici di ET-1 nei ratti mediante ELISA, come mostrato nella Figura 9, rispetto al gruppo sham, i livelli plasmatici di ET-1 nel gruppo AAC sono aumentati in modo significativo. Nel frattempo, i livelli plasmatici di ET-1 hanno mostrato una tendenza ascendente nel gruppo AC 125 mg/kg, ma non hanno indicato differenze significative nei gruppi AC 250 e 500 mg/kg rispetto a quelli del gruppo AV. 3.9. CPhGs(GLICOSIDE FENILETANOLDO DA CISTANCHE)Aumentata l'espressione della via PI3K/PKB/eNOS nei ratti dopo AAC. PI3K / PKB / eNOS è un percorso importante nel processo di ipertrofia miocardica e ha un'importante connessione con ET-1 [14-16]. -pertanto, abbiamo ulteriormente rilevato i livelli di espressione proteica della via PI3K/PKB/eNOS nel tessuto miocardico di ratto. Come mostrato nella Figura 10, rispetto al gruppo sham, il relativoi livelli di espressione delle proteine p-PI3K, p-PKB e p-eNOS nel gruppo AAC sono stati ridotti in modo significativo; tuttavia, rispetto al gruppo AAC, i livelli di espressione relativa di p-PI3K sono aumentati significativamente nei gruppi AC 250 e 500 mg/kg. Allo stesso tempo, i livelli di espressione relativa hanno mostrato una tendenza discendente nel gruppo AC 125 mg/kg e non hanno mostrato differenze significative nei gruppi AC 250 e 500 mg/kg rispetto a quelli del gruppo AV. Come mostrato nella Figura 10 (b), rispetto al gruppo AAC, i livelli di espressione relativa di p-PKB sono aumentati significativamente nel gruppo AC 250 e 500 mg / kg. Nel frattempo, erano significativamente più bassi nel gruppo AC 125 mg / kg e non erano significativamente diversi nei gruppi AC 250 e 500 mg / kg rispetto a quelli nel gruppo AV. Come mostrato nella Figura 10 (c), rispetto al gruppo AAC, i livelli di espressione relativa di p-eNOS sono aumentati significativamente nei gruppi AC 125, 250 e 500 mg / kg; tuttavia, rispetto al gruppo AV, i livelli di espressione relativa hanno presentato una tendenza significativamente al ribasso nei gruppi AC 125 e 250 mg/kg, ma non hanno mostrato differenze significative nel gruppo AC 500 mg/kg.
BENEFICIO CISTANCHE
4. Discussione
Rispetto ai pazienti con ipertensione, quelli con ipertensione e ipertrofia cardiaca hanno una probabilità 6-8 volte maggiore di infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca cronica e persino morte cardiaca improvvisa, che influisce seriamente sul trattamento e sulla prognosi dell'ipertensione [23, 24]. In tali circostanze, il trattamento dell'ipertensione non deve essere limitato al controllo della pressione sanguigna. Di conseguenza, anche l'inversione dell'ipertrofia cardiaca, come fattore chiave, merita grande preoccupazione. Nei pazienti con ipertrofia cardiaca, la sintesi proteica dei cardiomiociti è aumentata di numero, ingrandita di dimensioni, ispessita nelle pareti cellulari, insieme al verificarsi di più sarcomeri, proliferazione interstiziale dei fifibroblasti e proliferazione del collagene cardiaco. Allo stesso tempo, anche l'espressione di marcatori di ipertrofia cardiaca, come ANP, BNP e mRNA β-MHC, è aumentata [25-27]. Come medicina tradizionale cinese per il trattamento dell'infertilità femminile e dell'impotenza maschile, il gambo diCistanche tubulosa |è stato registrato per la prima volta nella Materia Medica di Shen Nong nel 100 a.C. circa ed è attualmente ampiamente utilizzato come una sorta di cibo sano nell'area del sud-est asiatico [28]. Negli ultimi anni,Cistanche tubulosa |ha attirato l'attenzione della comunità medica a causa della sua significativa attività biologica. Come erba antifatiga tradizionale, non soloCistanche tubulosa |ha la funzione di protezione muscolare, ma anche il suo estratto può migliorare la conservazione dell'ATP e ridurre il danno muscolare dopo l'esercizio nei ratti [29]. Secondo i risultati degli esperimenti ex vivo, Cistanche tubulosa ha anche un effetto protettivo contro la tossicità muscolare indotta dalle statine con l'aiuto della via della caspasi [30]. Inoltre, i ricercatori hanno studiato gli effetti farmacologici di Cistanche tubulosa nella protezione degli aspetti cardiovascolari e di altro tipo e hanno scoperto cheCistanche tubulosa |potrebbe inibire l'aumento della glicemia a digiuno e della glicemia postprandiale, migliorare la resistenza all'insulina e migliorare la dislipidemia, nonché inibire la perdita di peso nei topi db / db [31].
Estratto di Cistanche tubulosa
Studi precedenti hanno dimostrato che i CPhG(FENILETANOLDILDISIDE DA CISTANCHE)può ridurre il danno dei radicali liberi alla membrana mitocondriale miocardica e all'omento plasmatico, ridurre il contenuto di malondialdeide, ridurre il danno ultrastrutturale miocardico, aumentare l'attività dell'enzima antiossidante mitocondriale miocardico, ridurre le dimensioni dell'infarto miocardico, migliorare l'attività della fosfocreatina nel tessuto miocardico e avere un effetto protettivo sul miocardio ischemico [9, 10, 32]. Abbiamo mirato a esplorare gli effetti dei CFG sull'ipertrofia cardiaca indotta da sovraccarico di pressione. In questo studio, è stato riscontrato che i CPhG hanno ridotto i livelli di geni LVPWT, LVED, HWI, AMC e ipertrofia cardiaca (cioè ANP, BNP e β-MHC), aumentato EF e FS, inibito l'ipertrofia cardiaca e migliorato la funzione cardiaca nei ratti. Inoltre, l'infiammazione è uno dei fenotipi chiave nella patogenesi dell'ipertrofia cardiaca [33]. Alcuni studiosi avevano scoperto che la delezione di IL-6 potrebbe attenuare l'ipertrofia e la disfunzione ventricolare sinistra indotta da sovraccarico di pressione [34]. E abbiamo scoperto che i CPhG potrebbero non solo ridurre il livello plasmatico di IL-6 dei ratti dopo AAC, ma anche ridurre altri proinflattori, come COX-1, IL-1β e TNF-α. Inoltre, i CPhG possono anche ridurre la proteina COX-2 e HMGB-1 correlata all'infiammazione. -e gli effetti dei CPhG erano dose-dipendenti con l'aumento delle dosi di farmaco. Inoltre, vale la pena ricordare che l'alta dose del gruppo CPhGs ha avuto un effetto protettivo significativo sui ratti ipertrofici, simile all'effffect del gruppo valsartan positivo. -pertanto, i CPhG potrebbero essere un potenziale agente farmacologico per inibire l'ipertrofia cardiaca indotta da sovraccarico di pressione. La metilazione del DNA si riferisce a un processo di modificazione della metilazione del DNA molecolare in cui S-adenosil-L-metionina agisce come donatore di metile per ottenere un gruppo metilico attraverso il legame covalente sotto la catalisi delle DNA metiltransferasi [35]. È noto che ET-1 è il vasocostrittore più potente e può restringere fortemente le arterie midollari e midollari, con conseguente diminuzione della natriuresi e aumento della pressione sanguigna [36-38]. Essendo l'enzima chiave nella fase finale della produzione di endotelina, ECE-1 non solo coesiste con ET-1 nelle malattie cardiovascolari, ma può anche regolare la produzione di ET-1. -us, ECE-1 può essere piuttosto essenziale per lo sviluppo e la progressione della malattia [39]. In esperimenti in vitro su cellule endoteliali vascolari, la metilazione dell'isola CpG nella regione del promotore ECE-1c diminuisce la sua attività trascrizionale, con conseguente diminuzione dell'espressione di ECE-1c, portando ulteriormente a una diminuzione della produzione di ET-1 e alla diminuzione della pressione sanguigna in vivo, e questa linea di cambiamenti suggerisce che la metilazione ECE-1 può essere coinvolta nella patologia dell'ipertensione [40, 41]. Nel nostro studio precedente, abbiamo anche riscontrato un aumento della demetilazione di ECE-1 nei pazienti ipertesi [35]. -i risultati del presente studio hanno mostrato che i CPhG hanno ridotto significativamente la demetilazione dell'ECE-1, diminuito l'mRNA e l'espressione proteica di ECE-1 e ridotto i livelli plasmatici di ET-1 nel miocardio dei ratti con ipertrofia cardiaca indotta da sovraccarico di pressione dopo AAC. Non è stato chiarito se i CPhG influenzino i livelli di demetilazione di ECE-1 e se proteggano dall'ipertrofia cardiaca nei ratti. PI3K è la via finale per l'ipertrofia dei cardiomiociti dal tipo contrattile a quello ipertrofico [42]. Entrambe le isoforme di PI3K possono essere coinvolte nell'ipertrofia cardiomiocitaria, in cui Pll0α è coinvolto nell'ipertrofia fisiologica, mentre p110c è coinvolto nell'ipertrofia patologica. P110, quando eliminato nei topi, può proteggere dagli stimoli patologici cardiomiopatici e svolge un ruolo cruciale nello sviluppo e nella progressione dell'ipertrofia dei cardiomiociti [43]. PKB è fondamentale per questo percorso di segnalazione. La sua attivazione può modulare la funzione molecolare attivando o inibendo effetti o molecole a valle attraverso la fosforilazione [44]. PI3K / PKB è anche una via di segnalazione chiave dietro ET-1 e gli studi hanno dimostrato che ET-1 può indurre indipendentemente la resistenza dei fifibroblasti all'apoptosi attraverso l'attivazione della segnalazione PI3K / PKB [45].
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Altri studi hanno dimostrato che ET-1 può regolare l'attività di eNOS e il rilascio di NO attraverso il recettore dell'endotelina B1 [46]. Come importante vasodilatatore, l'NO può antagonizzare gli effetti vasocostrittori di ET-1 da più livelli e mantenere la normale funzione cardiovascolare [47]. In questo studio, i CFG a dose media e alta(FENILETANOLDILDISIDE DA CISTANCHE)gruppi hanno mostrato un aumento significativo di p-PI3K, p-PKB e p-ENOS. Tuttavia, il gruppo CPhGs ad alte dosi ha avuto lo stesso effetto del gruppo AV, che ha ulteriormente dimostrato che i CPhG potrebbero inibire l'ipertrofia cardiaca nei ratti dopo AAC attivando la via di segnalazione PI3K / PKB / eNOS. Altri studi hanno anche trovato un legame tra la via PI3K / PKB e le risposte infiammatorie [48, 49]. Zou e altri ricercatori hanno riferito che nell'asma, i geni correlati al Brahman svolgono un ruolo essenziale nel mantenimento dell'infiammazione delle vie aeree e influenzano la via PI3K / Akt / mTOR [50]. Inoltre, i CPhG hanno anche ridotto l'espressione dei geni correlati all'infiammazione nel tessuto miocardico. -pertanto, abbiamo ipotizzato che i CPhG possano attenuare la risposta infiammatoria nei ratti sovraccarichi di stress aumentando la via di segnalazione PI3K/PKB/eNOS. Nel complesso, il nostro studio è il primo a dimostrare l'effetto protettivo dei CPhG sull'ipertrofia cardiaca indotta da sovraccarico di pressione nei ratti dopo AAC, che può essere correlata al ruolo che i CPhG svolgono nel ridurre efficacemente il livello di demetilazione di ECE-1 e migliorare la via PI3K / PKB. -sta trovando una nuova idea per la ricerca clinica sull'ipertrofia dell'ipertensione e lo sviluppo di nuovi farmaci terapeutici per prevenire, controllare e invertire l'ipertrofia dell'ipertensione. Sebbene ci siano ancora molte domande chiave in attesa di essere affrontate, un'ulteriore comprensione dei meccanismi con cui CPhGs e PI3K / PKB mediano le risposte infiammatorie potrebbe gettare nuova luce sull'esplorazione del trattamento dell'ipertrofia cardiaca in futuro.
5. Conclusioni
I nostri risultati hanno mostrato che i CPhG(FENILETANOLDILDISIDE DA CISTANCHE)ratti ipertrofia miocardica migliorata da AAC, che può essere correlata all'inibizione della demetilazione ECE-1 e agli enhancemen PI3K / PKB / eNOS
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Disponibilità dei dati
Tutti i dati inclusi in questo studio sono disponibili su richiesta contattando l'autore corrispondente. Conflitti di interesse -e gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Contributi degli autori
Shu-Ping You, Tao Liu, Jun Zhao e Qiong-Ling Fan hanno ideato e progettato gli esperimenti. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang e Shi-Lei Zhang hanno lavorato per la metodologia. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang e Shu Ping You hanno analizzato i dati. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang e Shi-Lei Zhang scrissero il manoscritto. Shu-Ping You, Tao Liu e Jun Zhao hanno esaminato il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.
Riconoscimenti
-il suo lavoro è stato finanziato da un importante progetto del National Key Laboratory istituito congiuntamente dalla provincia e dal ministero nella regione autonoma uigura dello Xinjiang (SKLHIDCA-2018-3), dalla National Natural Science Foundation of China (n. 8156140127) e da un progetto giovanile di ricerca sulle scienze naturali nello Xinjiang Uyghur Autonomous Region Higher Education Institution (XJEDU2019Y027).
Referenze
[1] R. E. Katholi e D. M. Couri, "Left ventricular hypertrophy: a major risk factor in patients with hypertension: update and practical clinical applications", International Journal of Hypertension, vol. 2011, Article ID 495349, 10 pagine, 2011.
[2] E. D. Frohlich, "Left ventricular hypertrophy: a major factor of risk in Black hypertensive patients", American Journal of Hypertension, vol. 27, n. 1, pp. 1-2, 2014.
[3] T. M. Okwuosa, E. Z. Soliman, F. Lopez, K. A. Williams, A. Alonso e K. C. Ferdinand, "Left ventricular hypertrophy and cardiovascular disease risk prediction and reclassifification in blacks and whites: the atherosclerosis risk in communities study", American Heart Journal, vol. 169, n. 1, pp. 155-161 e5, 2015.
[4] P. M. Okin, R. B. Devereux, K. E. Harris et al., "La risoluzione in trattamento o l'assenza di ipertrofia elettrocardiografica ventricolare sinistra è associata a una diminuzione dell'incidenza di diabete mellito di nuova insorgenza in pazienti ipertesi: l'intervento losartan per la riduzione dell'endpoint nell'ipertensione (LIFE) study", Hypertension, vol. 50, n. 5, pp. 984-990, 2007.
[5] M. Salvetti, A. Paini, F. Bertacchini, et al., "Changes in left ventricular geometry during antihypertensive treatment", Pharmacological Research, vol. 134, pp. 193-199, 2018.
[6] Y. Ye, H. Gong, X. Wang, et al., "Il trattamento combinato con agenti antipertensivi migliora l'effetto di qiliqiangxin sull'ipertrofia cardiaca cronica indotta da sovraccarico di pressione e rimodellamento nei topi maschi", Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 65, n. 6, pp. 628-639, 2015.
[7] C. Fu, J. Li, A. Aspire, et al., "Cistanche tubulosa phenylethanoid glycosides induce apoptosis in Eca-109 cells through the mitochondria-dependent pathway," Oncology Letters, vol. 17, no. 1, pp. 303-313, 2018.
[8] S. P. You, L. Ma, J. Zhao, S. L. Zhang e T. Liu, "Phenylethanol glycosides from Cistanche tubulosa suppress hepatic stellate cell activation and block the conduction of signaling pathways in TGF-β11/smad as potential anti-hepatic fifibrosis agents", Molecules, vol. 21, no. 1, p. 102, 2016.
